Ученый без трудов это дерево без плодов вопросы этиопатогенеза
|
|
Скачать 8.46 Mb.
|
|
Противосудорожные препараты При поражении сердечно-сосудистой системы у матери |
| §2. Взаимосвязь сердечно-сосудистой системы матери и плода. Особое место занимает патология беременности, ведущая к нарушению маточно-плацентарного и плацентарно-плодного кровообращения и патологии пуповины (Х.Плат с соавт., 1984; П.С.Гуревич, 1989). Как известно, во время беременности развивается новое сосудистое ложе – маточно-плацентарное кровообращение. Кровоток в матке изменяется, и если небеременную матку снабжают две маточные артерии, отходящие от внутренних подвздошных артерий, то для обеспечения кровообращения беременной матки маточные артерии соединяются с артериями яичников. С каждой стороны матки развивается по анастомозу между главной ветвью маточной артерии и трубной ветвью яичниковой артерии, которая берет начало от грудного отдела аорты ниже почечных артерий. Образовавшаяся на каждой стороне матки артериальная магистраль является источником обильной сети мелких артерий, которые ветвятся в плоскости, параллельной поверхности, проникают в стенку матки и распространяются к эндометрию, заканчиваясь в межворсинчатом пространстве. Эта вновь образованная сосудистая сеть способствует необычному увеличению маточного кровотока. При беременности в маточных артериях происходит гипертрофия гладких мышц, которая и делает возможным характерное увеличение внутреннего радиуса без изменения толщины стенки и увеличение емкости для развития напряжения (K.K.Griendling et al., 1985). Объем циркулирующей крови у матери во время беременности увеличивается приблизительно от 3500 до 5000 мл или на 40%. Увеличение объема крови определяется уже на 10-й неделе беременности и достигает пиковых величин приблизительно к 30-й неделе (L.D.Longo, 1983). Это возрастание происходит, благодаря увеличению объема плазмы на 50%, что более чем на 25% выше объема эритроцитов, и вызывает небольшую анемию во время беременности. Считают, что увеличение объема плазмы происходит вследствие сочетанного действия эстрадиола и прогестерона на возрастающее продуцирование ренина путем стимуляции секреции альдостерона и, в свою очередь, задержкой натрия и воды почками (L.D.Longo, 1983). Эритропоэтическое действие прогестерона, пролактина и хорионического соматомаммотропина приводит к увеличению объема эритроцитов в крови (L.D.Longo, 1983). По-прежнему неизвестно, почему повышение объема эритроцитов не может достичь соответствия с возрастающим объемом плазмы в длительное время течения беременности (Л.Г.Мур, 1995). Увеличение объема крови сопровождает повышающийся минутный объем сердца. Повышение сердечного выброса начинается в ранние сроки беременности и достигает плато (M.M.Lees et al., 1967) или снижается в последние 3 мес. до уровней, характерных для небеременных женщин (K.Ueland et al., 1964). Полагают (M.V.Hart et al., 1985), что эстроген и/или прогестерон участвуют в подготовительном процессе, с помощью которого сердечный выброс возрастает до того, как происходит повышение маточного кровотока. Сами по себе роды вызывают значительное повышение сердечного выброса и сопровождаются большим сдвигом жидкостей организма (Л.Г.Мур, 1995). Несмотря на увеличение минутного объема сердца, системное артериальное давление в ранние сроки беременности снижается, проявляя тенденцию в поздние сроки к возврату до уровня, характерного для небеременных. Падение легочного и системного артериального давления на фоне увеличенного минутного объема сердца происходит за счет снижения сосудистого сопротивления, которое при беременности, в свою очередь, обусловлено тремя факторами (Л.Г.Мур, 1995): а созданием нового маточно-плацентарного кровообращения, б увеличением диаметра существующих сосудов и в снижением сократимости в ответ на сосудосуживающие стимулы, в т.ч. на норадреналин (G.L.Moore, J.T.Reeves, 1980; M.Cutaia et al., 1987), адреналин, серотонин, гистамин (M.Cutaia et al., 1987), ангиотензин II (R.Abdul-Karim, N.S.Assali, 1961; L.C.Chesley et. al., 1965; M.Cutaia et al., 1987), аргинин-вазопрессин (M.S.Paller, 1984), гипоксию (K.I.Fuchs et al., 1982), стимуляцию симпатической нервной системы (J.Dogterom, W.DeJong, 1974; M.K.McLaughlin et al., 1985) и др. прессорные агенты. Полагают (Л.Г.Мур, 1995 и др.), что пониженная сократимость обусловлена повышением продуцирования впервые описанного в 1980 г. R.F.Furchgott, J.W.Zawadzki и интенсивно изучаемого в последние годы так называемого ВЭРФ (вырабатываемого эндотелием расслабляющего фактора/факторов), образующегося в ответ на воздействие на эндотелий различных сосудосуживающих нейрогуморальных субстанций, таких как ацетилхолин, гистамин, брадикинин, субстанцию Р, ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты), тромбин и др. (R.E.Furchgott, 1983; P.M.Vanhoutte et al., 1986). Под воздействием этих субстанций ВЭРФ, в свою очередь, гиперполяризует клеточные мембраны, стимулирует гуанилатциклазу и увеличивает образование циклического ГМФ для угнетения процесса сократимости (P.M.Vanhoutte, 1987). Дилататорная реакция, отсутствующая в маточных артериях у небеременных, развивается одновременно с беременностью параллельно повышению уровня эстрогена (C.Bell, 1974). Сходство действия беременности на сосуды малого и большого круга предполагает участие основных факторов, лежащих в основе регуляции сосудов. По-прежнему нет достаточного понимания функциональных последствий изменений вазореактивности для здоровья матери и плода. Телеологически возможно рассматривать сниженную вазореактивность как средство обеспечения низкого сосудистого сопротивления и максимального кровотока к маточно-плацентарному кровообращению. В то же время остается загадкой, почему сниженная реактивность распространяется на весь организм, вовлекая и системное и легочное кровообращение (Л.Г.Мур, 1995). §3. Плацентарная недостаточность и токсикоз беременных. Нарушения маточно-плацентарного и плацентарно-плодного кровообращения. Во время беременности мать и плод образуют функциональную систему, полезным приспособительным результатом деятельности которой является репродукция организма. Взаимодействие между матерью и плодом генетически детерминировано кодом обоих организмов. Строго постоянны время пребывания зародыша в маточной трубе, время имплантации, плацентации, сроки созревания тканей органов, функциональных систем, общая продолжительность беременности. Согласно концепции системогенеза П.К.Анохина (1968), все необходимые условия для нормального роста и развития плода создаются в материнском организме заблаговременно, навстречу специфическим факторам внешнего мира. Известно, что плацента лишена иннервации и плод не имеет нервной связи с материнским организмом до конца беременности, но влияние их нервных систем на взаимные приспособления проявляется на всех этапах внутриутробного развития. Основным посредником в этих влияниях выступают гуморальные факторы, обеспечивающие определенный качественный и количественный уровень плацентарного кровообращения. Эти жизненно важные системы начинают функционировать уже в начале 4-й недели беременности. Вместе с тем, в соответствии с учением о системогенезе П.К.Анохина (1968), у плода развиваются те функциональные системы, которые ему в данный момент не нужны, но станут необходимыми в первые же минуты, часы и дни после его рождения. К ним относятся функциональная система поддержания газового состава организма, функциональная система сосания, хватания и др. – в понятие “функциональная система” входят и регулирующие ее механизмы. Н.Л.Гармашевой (1977) выявлено изменение регуляции плацентарного кровообращения по мере роста и развития плода. Связь между кровоснабжением и лимфооттоком у беременных животных обнаружили Ю.М.Левин и П.А.Клименко (1982). При экспериментальном моделировании недостаточности маточно-плацентарного кровообращения уменьшался отток лимфы от корней лимфатической системы органов малого таза в магистральные сосуды. При этом происходила гипергидратация тканей матки и плаценты, что приводило к еще более выраженному нарушению кровотока. По мнению Г.М.Савельевой с соавт. (1991), подобные нарушения в системе гемостаза и лимфообращения могут возникать и при недостаточности маточно-плацентарного кровообращения. Реакции организма матери на изменение плодо-плацентарного кровообращения обеспечиваются как центральными, так и периферическими механизмами. У плода же имеются мощные рецептивные поля в нисходящей аорте и других сосудах. Таким образом, образуется замкнутая система взаимосвязанных гемодинамических реакций матери и плода. Развитие плацентарной недостаточности при гестозах обусловлено несколькими факторами (Г.М.Савельева с соавт., 1991): 1 нарушением оттока крови из плаценты вследствие отека тканей и замедления кровотока; 2 недостаточным поступлением крови в межворсинчатое пространство в результате периферического спазма, атероматоза и тромбоза сосудов; 3 изменениями плодово-плацентарного кровотока аналогичного характера; 4 расстройствами реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода; 5 нарушениями метаболизма (белкового и других видов обмена веществ). Имеет место повторение фетоплацентарной недостаточности у дочери, вступившей в репродуктивный период, в более ранние сроки гестации и в большей степени выраженности, чем это было у матери, т.к. возникающее при этой патологии нарушение гемостатических реакций плода закрепляется путем импринтинга и остается в постнатальном периоде онтогенеза (Ю.А.Гуркин, 1998). Частота плацентарной недостаточности при экстрагенитальных заболеваниях достигает 37-60%. Плацентарная недостаточность развивается почти у половины (47,6%) женщин, имевших в анамнезе самопроизвольные выкидыши. Несмотря на проводимую терапию этой патологии, угроза прерывания беременности заканчивается самопроизвольными выкидышами в 6,8% случаев, преждевременными родами – в 13,6% и родами в срок – в 79,6%. Длительно протекающая (в I и II триместрах) угроза прерывания беременности может быть единственным клиническим проявлением плацентарной недостаточности (Г.М.Савельева с соавт., 1991). По российской статистике (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997), патология плаценты и пуповины является ведущей “материнской” причиной, влияющей на перинатальные потери (27,8% в 1996 г.). По данным Департамента здравоохранения г. Москвы, патология плаценты и пуповины выявляется у 60,0% беременных с антеинтранатальной гибелью плода (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). Плацентарная недостаточность является наиболее частой причиной нарушений состояния плода: внутриутробной гипоксии, задержки роста и развития. Среди женщин, у которых в разные сроки беременности возникали самопроизвольные выкидыши, лишь у 5,3% плацента оказалась неизмененной, у 12% патологические изменения обнаруживались лишь в децидуальной оболочке, а у 82,7% выявлены изменения в плаценте, в основном, обусловленные замедлением дифференцировки ворсин хориона (М.В.Федорова, Е.П.Калашникова, 1986). Недостаточность плаценты следует понимать как снижение ее способности поддерживать адекватный обмен между организмами матери и плода. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая и другие важнейшие функции плаценты. Хотя в последние годы и принято говорить о “плацентарной недостаточности” или “фетоплацентарной недостаточности”, эти понятия еще не имеют определенного клинического содержания. Нарушения кровообращения в матке и плаценте могут быть обусловлены разнообразными причинами: повреждениями центральной нервной системы и рецептивных полей матки, патологическими изменениями гуморальных взаимоотношений и т. д. Вместе с тем следует отметить, что разграничить уровни повреждений практически невозможно, так как они тесно связаны между собой (Г.М.Савельева с соавт., 1991). В процессе нормальной беременности плацента заменяет плоду недостающие функции ГЭБ (точнее, ГГБ – гисто-гематического барьера. – И.С.), защищая нервные центры и весь организм плода от воздействия токсических факторов (Г.М.Савельева с соавт., 1991), поэтому при изучении последствий плацентарной недостаточности высока частота поражения центральной нервной системы (до 30%) у этих детей (Е.М.Вихляева, З.С.Ходжаева, 1986). Г.М.Савельева с соавт. (1991) различают три формы плацентарной недостаточности: 1 гемодинамическую, проявляющуюся в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном бассейнах; 2 плацентарно-мембранную, характеризующуюся снижением способности плацентарной мембраны к транспорту метаболитов; 3 клеточно-паренхиматозную, связанную с нарушением клеточной активности трофобласта и плаценты. Эти же авторы считают, что клиника, методы диагностики, профилактики и терапии в большей степени зависят от срока гестации, чем от специфики повреждающего фактора. По классификации нарушений функций плаценты выделяют первичную плацентарную недостаточность, возникшую до 16 нед. беременности, и вторичную, развивающуюся в более поздние сроки (М.В.Федорова, Е.П.Калашникова, 1986). Первичная недостаточность плаценты практически не изучена (Г.М.Савельева с соавт., 1991). Она возникает в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и др. факторов, действующих на гаметы родителей, зиготу, бластоцисту, формирующуюся плаценту и половой аппарат женщины в целом. Большое значение в развитии первичной плацентарной недостаточности имеет ферментативная недостаточность децидуальной ткани (например, при гипофункции яичников), которая осуществляет трофику плодного яйца. Эта патология проявляется анатомическими нарушениями строения, расположения и прикрепления плаценты, а также дефектами васкуляризации и нарушениями созревания хориона. Следует отметить высокую частоту аномалий развития плода (1,5%). Вторичная плацентарная недостаточность развивается на фоне уже сформировавшейся плаценты под влиянием экзогенных факторов и наблюдается, как правило, при второй половине беременности (Г.М.Савельева с соавт., 1991). Плацентарная недостаточность (первичная и вторичная) может иметь острое и хроническое течение. Несмотря на многофакторную природу плацентарной недостаточности, имеются определенные закономерности в развитии этого синдрома. Как правило, можно четко выделить две основные формы хронической недостаточности плаценты (L.Lampe, 1978 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991): 1 нарушение питательной функции (трофическая недостаточность), при которой нарушается всасывание и усвоение питательных продуктов, а также синтез собственных продуктов обмена веществ плода; 2 дыхательная недостаточность, заключающаяся в нарушении транспорта кислорода и углекислоты. Первая форма плацентарной недостаточности возникает в наиболее ранние сроки. Эти формы нарушения функции плаценты могут существовать самостоятельно или сочетаться друг с другом. Острая плацентарная недостаточность может возникнуть как во время беременности, так и в процессе родов. Она проявляется в нарушении дыхательной функции плаценты, которое, в зависимости от площади поражения, приводит либо к острой внутриутробной гипоксии плода, либо к его гибели и прерыванию беременности. Острое нарушение маточно-плацентарного кровообращения возникает вследствие отслойки плаценты, сдавления пуповины, разрыва матки и др., в результате чего резко ухудшается оксигенация организма плода. Общим симптомом для всех форм острой плацентарной недостаточности является нарушение состояния плода, проявляющееся изменениями его сердечной деятельности и двигательной активности. Очень вредно действуют на кровообращение выраженная, особенно хроническая тревога и психоэмоциональные стрессы, при которых в ряде случаев резко увеличивается концентрация катехоламинов, сравнимая с уровнем, наблюдающимся при кризах, свойственных феохромоцитоме (Б.М.Липовецкий, 1997), что сопровождается такими, к сожалению, недостаточно изученными и, следовательно, некорригируемыми, особенно на ранних стадиях, неспецифическими признаками плацентарной недостаточности, как изменения реологических и коагуляционных свойств крови. Хроническая плацентарная недостаточность – более частая патология: наблюдается приблизительно у каждой третьей беременной группы высокого риска перинатальной патологии. Перинатальная смертность в этой группе достигает 60‰ (Г.М.Савельева с соавт., 1991). Определить частоту хронической плацентарной недостаточности очень трудно, поскольку отсутствуют точные критерии ее диагностики. К хронической гипоксии плода приводят функциональная недостаточность плаценты, уменьшение ее кровоснабжения вследствие воспалительных или дегенеративных изменений, наличие у будущей матери различных ангиодистонических синдромов с патологической вазоконстрикцией или с резкой вазодилатацией, сдвиг равновесия между прокоагулянтной и противосвертывающей системами в организме беременной, что чревато угрозой тромбоза плацентарных сосудов или образованием инфаркта плаценты. Образованию тромбозов способствует увеличение содержания плазменного фибриногена, торможение фибринолитической активности, высокое гематокритное число – увеличение количества эритроцитов, уменьшение деформируемости эритроцитов, ухудшение гемореологических параметров: повышенная вязкость крови, нарушение текучести крови, быстрая агрегация эритроцитов и др. (L.Dintenfass, 1976, W.Koenig, 1988). В этих случаях создаются все условия для замедленного кровотока на уровне капилляров, эритроциты собираются в “монетные столбики”. В более тяжелых случаях развивается необратимая агрегация эритроцитов – “сладж-синдром”, возникает стаз крови на уровне мелких артериол и венул, спазм сосудов, раскрытие артериовенозных анастомозов. Это чревато образованием множественных мелких очагов ишемической дегенерации (Б.М.Липовецкий, 1997). Недостаточность функции плаценты возникает также при беременности, осложненной инфекционными заболеваниями. Существенно, что переход инфекции из крови матери в кровь плода возможен лишь при нарушении нормальной плацентации (И.А.Аршавский, 1963). До инфицирования плода, естественно, происходит поражение последа (Т.Е.Ивановская, 1995). Обусловленный инфекцией иммунологический конфликт первично проявляется в нарушении проницаемости клеточных мембран и метаболизма плаценты, и лишь позднее возникают циркуляторные и другие расстройства (Г.М.Савельева с соавт., 1991). В 8,3% случаев прерывание беременности происходит после преждевременного излития околоплодных вод (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997), что, по предположению J.A.McGregor с соавт. (1993), может быть следствием вагинальных инфекций, при которых микроорганизмы, продуцируя протеазы, угрожают целостности плодных оболочек. Плацентарное кровообращение может нарушаться и при наличии патологических процессов в организме плода. Установлено, что в ответ на гипоксию у плодов происходит нарушение гуморальной регуляции (A.Herronen et al., 1972 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991), выражающееся в том, что из хромаффинных тканей плода выделяется повышенное количество норадреналина. T.Kaneoka с соавт. (1979 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991) было показано, что концентрация норадреналина в крови плода свыше 90 нг/мл приводит к дефициту оснований, повышению уровней лактата и пирувата, что свидетельствует о наличии метаболического ацидоза. Доказано, что увеличение в мозговой ткани содержания лактата, а также отношения лактат/пируват служит ранним признаком гипоксии головного мозга (Э.И.Раудам, Э.К.Ривис, 1976 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978). Концентрация лактата в ликворе является прогностически более значимым признаком в оценке тяжести состояния больного. Если в процессе болезни происходит нарастание лактата в ликворе без каких-либо признаков стабилизации и последующей нормализации, то такие больные, как правило, умирают (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978). Плацента, как известно, не обладает способностью к накоплению кислорода и углекислоты, поэтому их транспорт происходит постоянно. Обмен газов в плаценте аналогичен газообмену в легких. При этом площадь обменной поверхности ворсин в пересчете на 1 кг массы тела более чем в 3,5 раза превышает площадь и поверхность легочных альвеол организма взрослого человека и составляет 3,4 кв.м/кг. Беременная матка потребляет 2100-2250 мл кислорода в час. Частично он утилизируется миометрием, но бòльшая часть кислорода поступает в плаценту, где около половины его используется самой плацентой, а остальная часть – плодом. В норме пуповинно-плацентарный кровоток составляет около 80 мл/мин на кг (U.Stembera, 1968 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Кровообращение в плаценте поддерживается сердечными сокращениями и асинхронными сокращениями сосудов и пульсовыми колебаниями давлений в сосудистых руслах матери и плода. Зрелая плацента потребляет в 2-3 раза больше кислорода, чем ткани плода (G.S.Dawez, 1971; G.Meschia, 1978 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Г.М.Савельевой с соавт. (1991) экспериментально показано, что при нарушениях маточно-плацентарного кровообращения в тканях матки и плода наблюдаются явления деструкции, которые приводят к появлению в биологически активных жидкостях токсичных продуктов эндогенной природы, оказывающих повреждающее действие на сосудистую систему, тем самым, ухудшая и без того недостаточное кровообращение. Авторы считают важным, что все проявления недостаточности маточно-плацентарного кровообращения, независимо от видов экстрагенитальной патологии или осложнений беременности, приводят также к нарушениям гуморальной регуляции плода и нарушению биофизических свойств его крови (гипервязкость). Плацентиты и плацентопатии сопровождаются уменьшением дыхательной поверхности плаценты, нарушением ее проницаемости, снижением интенсивности ферментативных реакций и синтеза веществ, необходимых для поддержания жизнедеятельности плода. Считается опасным для жизни плода выключение из кровообращения более 1/3 площади плаценты (Г.М.Савельева с соавт., 1991). По данным Assali (1962 – цит. по: Перинат. патол., 1984), первые признаки гипоксии плода появляются при уменьшении кровотока в сосудах матки на 50%. В родах при максимальном напряжении существующих компенсаторных механизмов кислородная недостаточность увеличивается, вследствие чего и возникает асфиксия. Замедление кровотока в маточно-плацентарном бассейне приводит к гиперкоагуляции в микрососудистом русле ворсин хориона в связи с повышенным поступлением в кровоток тканевого тромбопластина и усилением агрегации форменных элементов крови (Г.М.Савельева с соавт., 1981; Г.М.Савельева с соавт., 1984), а исследование пуповинной крови свидетельствуют о повышении вязкости, тромбоцитопении, гиперфибриногенемии и высокой способности эритроцитов к деформации (Р.И.Шалина с соавт., 1986). А.П.Милованов (1989) установил, что при поражении инфарктами более 10% плацентарной ткани закономерно развиваются внутриутробная гипоксия и проявления асфиксии в родах. R.L.Naeye (1977 – цит. по: Ежегодн. по педиатр., 1981) отводит инфаркту плаценты 5-е место среди причин смерти плода и новорожденного. Смертность от него, по его данным, составляет 2,26 на 1000 родившихся, причем, летальный исход встречается в 5 раз чаще при отслойке плаценты. Перинатальная смертность вследствие инфарктов плаценты увеличивается при наличии в анамнезе у матерей абортов, гибели плода или преждевременных родов, особенно если женщина страдала гипертонией. Интересно, что при инфаркте плаценты чаще умирают мальчики (Г.М.Савельева с соавт., 1991). Уменьшение маточно-плацентарного кровотока настолько постоянно сочетается с преэкламптическим состоянием, что некоторые исследователи считают это осложнение беременности не причиной, а следствием ишемии матки и плаценты. У женщин с преэклампсией (токсикозом беременных) очень высок риск таких осложнений, как отрыв плаценты, острая почечная недостаточность, мозговые кровоизлияния, отек легких, ДВС-синдром, тромбоз и эклампсия (R.M.Wynn, 1983). У таких женщин плод подвержен риску возникновения гипоксии, низкого веса при рождении, преждевременных родов и пренатальной смертности (E.W.Page, R.Christianson, 1976). При преэклампсии перинатальная смертность составляет 7-17%, а при эклампсии – 30% (M.M.Desmond et al., 1961). Наиболее тяжелые формы позднего токсикоза беременных – преэклампсия и эклампсия – остаются одними из ведущих причин материнской и перинатальной смертности, а также большого количества осложнений в родах и в послеродовом периоде и относятся к нерешенным проблемам современного акушерства и перинатологии (С.Н.Копшев, 1985). По данным Департамента здравоохранения г. Москвы, гестоз отмечается у 20,6% женщин с антеинтранатальной гибелью плода, водянка беременных – у 5,3%, ранний токсикоз – у 7,6% (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). От матерей, перенесших токсикоз I-й и II-й половины и угрозу прерывания беременности, рождается значительная часть детей с врожденной гидроцефалией (Г.К.Юдина, Н.Н.Соловых, 1994). Беременность воздействует на все факторы организма, лежащие в основе регуляции сосудов, в результате чего происходит снижение вазореактивности, что имеет значение для поддержания низкого сосудистого сопротивления и, в свою очередь, состояний, способствующих высокому кровотоку к маточно-плацентарному сосудистому руслу. Сосудистые изменения у матери при нормальной беременности происходят таким образом, что обеспечивают защиту против различных гипертензивных стимулов (Л.Г.Мур, 1995). В системном кровообращении во время нормальной беременности наблюдается сниженная прессорная реактивность на ангиотензин II (R.Abdul-Karim, N.S.Assali, 1961; L.C.Chesley et. al., 1965), которая достигает 25% (N.E.Gant et al., 1974), за счет уменьшения реактивности системных сосудов (G.L.Harrison, L.G.Moore, 1988); причем сосуды миометрия, хорионические сосуды плаценты и пуповины особенно чувствительны к нему и реагируют на него сильнее, чем на другие вазоактивные вещества (T.N.Tulenko, 1977 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Но при беременностях, осложненных преэклампсией, сниженная прессорная реактивность к ангиотензину II не развивается (N.E.Gant et al., 1973). На роль ангиотензина II в развитии нарушений маточно-плацентарного кровообращения указывают и другие авторы (A.V.Somlio et al., 1965; B.M.Altura et al., 1972 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). F.B.Broughton-Pipkin (1977 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991) обнаружил в крови беременных с гипертензией, а также их плодов большое количество ангиотензина II. При введении саралазина – антагониста ангиотензина II T.N.Tulenko с соавт. (1977 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991) наблюдал уменьшение спазма сосудов пуповины. По мнению этих исследователей, ангиотензин II, циркулируя в крови плодов, повышает тонус плацентарных сосудов. Имеются данные (Р.Б.Джаффе, 1998 – R.B.Jaffe, 1986), что ангиотензин II высвобождается из плацентарного ложа в маточный кровоток при тяжелых формах артериальной гипертензии у беременных. Концентрация циркулирующего в крови плода ангиотензина II такая же или выше, чем у матери и небеременных женщин (Р.Б.Джаффе, 1998 – R.B.Jaffe, 1986). Предполагают, что ренин-ангиотензиновая система плода участвует в регуляции объема фетоплацентарного кровотока (J.C.Mott, 1975). Полагают, что почки являются основным источником циркулирующего ренина у плода. В юкстагломерулярных клетках плода и новорожденного выявлены соответствующие гранулы (A.Ljungqvist, J.Wagermark, 1966). E.M.Symmods (1981) указывает на возможность более значительной (чем у взрослых) роли ренин-ангиотензиновой системы в регуляции АД у плода в связи с недоразвитием у него вегетативной нервной системы. Показано, что при поздних токсикозах беременности к 40-й неделе беременности не успевает сформироваться VI слой коры, недоразвиты слои V и III коры лобных долей и угнетается гистохимическая активность ядер корковых нейронов (В.В.Флоренский, 1987 – цит. по: В.Ю.Ермолаева, 1994). Одним из основных факторов, определяющих гистогенез головного мозга человека, является эстриол – единственный гормон, вырабатываемый надпочечниками самого плода. Установлено, что низкое содержание эстриола приводит к анэнцефалии, внутриутробной смерти, гипотрофии плода, недоразвитию или полному отсутствию гипоталамуса, отсутствию или гипоплазии надпочечников. В этих условиях, указывает В.Ю.Ермолаева (1994), исключается возможность формирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей антистрессорные, адаптационные механизмы плода в условиях патологической беременности. §4. Некоторые болезни беременных и патология плода. По данным И.И.Усоскина (1974), у женщин с патологией нервной системы осложнения беременности наиболее часто встречаются при инфекционных заболеваниях ЦНС, ЧМТ (черепно-мозговых травмах) и эпилепсии, отклонения от нормального течения родов – при ЧМТ, нейроинфекционных заболеваниях и рассеянном склерозе, осложнения послеродового периода – при опухолях спинного мозга и остаточных явлениях полиомиелита, наконец, патология новорожденных – при эпилепсии. У больных эпилепсией женщин риск гибели плода и развития врожденных уродств выше, чем в популяции здоровых женщин. Одной из причин этого является нарушение баланса эстрогены-прогестерон (В.А.Карлов, 1996*). М.Х.Содикова (1987) обследовала 182 беременных, страдающих эпилепсией. Преждевременные роды наблюдались в 6,61%, поздние токсикозы – в 28,8%, кровотечения в послеродовом периоде – в 13,7%. Со стороны плода автором обнаружена гипоксия в 10,4% случаев, асфиксия в родах – в 23,2%, уродства плода – в 2,4%, перинатальная смертность составила 8,8%. От страдающих эпилепсией матерей рождается 2,2% детей с врожденной гидроцефалией (Г.К.Юдина, Н.Н.Соловых, 1994). ^ оказывают тератогенное действие. Риск рождения ребенка с пороками развития у матери, принимающей даже один из этих препаратов, возрастает в 3 раза (L.A.Rolak et al., 1993). По данным З.Ш.Гилязутдиновой (1988), среди новорожденных, матери которых длительно получали фенобарбитал, асфиксия достигает 24%, мертворожденность – 4%, уродства – 3%, ВПР (врожденные пороки развития) – 3%. К сожалению, несмотря на появление все новых антиэпилептических препаратов, процент некурабельных больных эпилепсией, включая женщин, остается почти прежним (В.А.Карлов, 1996*). На проходившем в 1995 г. в Сиднее XXI Международном конгрессе по эпилепсии был поставлен вопрос о необходимости выделения типа припадков и эпилептических синдромов, при которых назначение определенных лечебных препаратов не показано или даже противопоказано. Было сообщено, что вальпроаты у женщин могут вызывать нарушение или даже отсутствие овуляции и гиперандрогенэмию (В.А.Карлов, 1996*). У новорожденных от матерей с хореей беременных P.Willson, A.A.Preese (1932) выявили врожденные краниовертебральные аномалии и кратковременные хореоидные движения. Антенатальная гипоксия плода может возникнуть при сердечно-сосудистых и бронхо-легочных, почечных и других заболеваниях матери, при анемии беременных, кровопотере. Болезни сердечно-сосудистой системы во время беременности отмечаются у матерей в 12,3% случаев антенатальной и 12,8% – интранатальной гибели плода, болезни почек и мочевыводящих путей – 16,5 и 9,7%, болезни органов дыхания – 3,6 и 6,4%, болезни органов желудочно-кишечного тракта – 5,0 и 3,2% случаев соответственно (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). Важной проблемой в настоящее время является нарушения питания будущей матери. По мнению специалистов по питанию (К.С.Петровский, 1982 – цит. по: Ж.Ж.Рапопорт, Е.И.Прахин, 1989), оптимальным является индивидуальный рацион, соответствующий определенному для данного человека набору ферментов, характерным только для него физиологическим особенностям ассимиляции пищи. Известно (L.A.Rolak et al., 1993), что риск развития инсультов у беременных в 13 раз выше, чем у других женщин этого возраста. Профилактика и лечение этой патологии сложна еще и потому, что в 35-40% случаев ишемических инсультов их патогенез точно установить не удается (Н.В.Верещагин, 1993; Н.В.Верещагин, Ю.Я.Варакин, 1996; H.J.M.Barnet et al., 1992). ^ у 45% женщин развивается метаболический ацидоз, вызывающий кислородную недостаточность плода. Хроническая же гипоксия плода при сердечно-сосудистых нарушениях в 12-40% случаях осложняется асфиксией в родах (И.Н.Иваницкая, 1993). От матерей, перенесших во время беременности ревматизм, в 5,1% случаев рождаются дети с врожденной гидроцефалией (Г.К.Юдина, Н.Н.Соловых, 1994). Приобретенные пороки сердца сопряжены с возможностью появления полиморфных неврологических расстройств, обусловленных рядом взаимосвязанных повреждающих влияний. Частота случаев только инсульта при заболеваниях клапанов сердца составляет 27,2% (S.Yang, 1990). При пороках сердца у матери 32,5% детей рождаются с признаками гипотрофии и гипорефлексии (Л.В.Ванина – цит. по: Н.Л.Гармашева, 1967). При заболеваниях сердца у беременных перинатальная смертность составляет 1,3-3,4% (Н.Л.Гармашева, 1967), при пороках сердца – 6-30% (E.H.Hon, O.W.Hess, 1960). Гипертоническая болезнь определяется сложным синдромом кислородной недостаточности (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978). При гипертонической болезни матери частота мертворождения, по данным разных авторов, составляет 9,2-63,6%, причем она возрастает с увеличением тяжести заболевания, а при гипотонических состояниях – 1,06-11,5% (С.М.Беккер, 1964). Хотя, по данным Г.М.Савельевой с соавт. (1991), частота случаев гипертонической болезни беременных и невысока (у 5,9%), но крайне редко (в 0,2% случаев) к ней не присоединяется поздний токсикоз, плацентарная недостаточность развивается более чем у 1/3 (37,2%) из них. У 30% беременных, страдающих гипертонической болезнью, отмечаются нарушения созревания плаценты по типу гиповаскуляризованных ворсин, у 36% – по эмбриональному типу. При гипотонической болезни, по данным тех же авторов, у 5% беременных развивается задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды регистрируются в 13,7% случаев, а частота плацентарной недостаточности достигает 45%. Частота пиелонефрита, по данным Г.М.Савельевой с соавт. (1991), составляет 10,8%, при этом у 6,6% заболевание диагностировано до беременности. Задержку внутриутробного созревания плода авторы выявили у 8,3% беременных с этой патологией, угроза прерывания беременности отмечена у 22,9%, преждевременные роды – у 3,8%, плацентарная недостаточность – у каждой третьей беременной (34,4%). При хроническом пиелонефрите в зависимости от тяжести заболевания наблюдаются разной степени выраженности нарушения созревания и воспалительные изменения в плаценте, масса и площадь которой уменьшаются на 10-20%. Отмечается удлинение пупочного канатика в среднем на 10 см (А.А.Черкасова, 1983 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Подобные изменения приводят к гипоксии и обусловливают высокую частоту внутриутробной гипотрофии плода и новорожденного. Нарушения маточно-плацентарного кровообращения при нефропатии беременных вторичны и связаны с повреждениями центральной гемодинамики (Г.М.Савельева с соавт., 1991) и сопровождаются тканевой гипоксией, в большей степени выраженной у плода (М.А.Курцер, 1982; Е.М.Лакомова, 1985 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). В наблюдении Г.К.Юдиной и Н.Н.Соловых (1994) из 136 детей с врожденной гидроцефалией 8 (5,9%) родились от матерей, перенесших во время беременности хронические заболевания почек. Частым осложнением беременности является анемия, которая отмечается у 23% беременных (Г.М.Савельева с соавт., 1991). ЖДА (железодефицитная гипохромная анемия) относится к наиболее частым заболеваниям, приводящим к осложненному течению беременности и родов, и встречается, по данным ВОЗ (Н.А.Торубарова и др., 1993), достаточно часто среди беременных как в развивающихся, так и в развитых странах (у 30-79%). Известно, что ЖДА, возникающая вследствие обменных нарушений у женщины, еще более усугубляет их. При сочетанной патологии возникают дефицит витаминов группы A, B, C, D, гипопротеинемия, отмечается нарушение стероидного обмена (снижение экскреции андрогенов, эстрогенов и прегнандиола). Л.Г.Афонина (1986 – цит. по: Н.А.Торубарова с соавт., 1993) показала, что у женщины с ЖДА во время беременности дети чаще рождаются в асфиксии, у них часто выявляются изменения неврологического статуса. Плацентарная недостаточность при анемии обусловлена резким снижением уровня железа не только в материнской крови, но и в плаценте (В.В.Горячев, 1987 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Это приводит к нарушению активности дыхательных ферментов в синцитиотрофобласте и транспорта железа к плоду. Известно, что если уровень гемоглобина в крови матери снижается до 6 г/л, то транспорт кислорода снижается почти на 23%, а Po2 в капиллярах терминальных ворсин – на 21% (L.D.Longo, 1981 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991). Около 250 млн. человек на планете инфицировано вирусом гепатита В. У 25% хронически инфицированных людей, составляющих 1% населения планеты, заболевание заканчивается фатальным циррозом (F.V.Chisari, C.Ferrari, 1995). В случае хронического гепатита С частота цирроза в популяции вирусоносителей достигает 50-60% (C.Feray et al., 1994). Вирус гепатита С (во многих случаях и гепатита В) не дает полного гуморального и клеточного иммунитета. Несмотря на активную выработку антител и специфических Т-клонов практически ко всем белкам-антигенам вируса, не возникает полной защиты клеток хозяина. Вирус продолжает медленно пролиферировать, инфицируя новые клетки. Эта цепная реакция вовлекает новые порции макрофагов и Т-клеток в цикл воспалительного некроза паренхимы печени (A.Cerny, F.V.Chisari, 1994). Отсутствие иммунитета к вирусу позволяет заражаться пациентам новыми нозологическими формами вируса, что вызывает вторичное инфицирование вирусом В гепатита на фоне персистирующего гепатита С (C.M.Chu, Y.Liaw, 1995). По мнению В.С.Репина и Г.Т.Сухих (1998), в настоящее время можно говорить об эпидемии хронических вирусных заболеваний печени, резистентной к средствам иммунопрофилактики и лекарствам. Иммунизация антигенами против вируса В и С вызывает нестабильный иммунитет и остается весьма дорогостоящей процедурой. Неудивительно, что 64% беременности женщин с хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени заканчиваются перинатальной гибелью плода (Л.П.Гринио, 1974). Из других экстрагенитальных заболеваний матери особенно опасными являются болезни аутоиммунной природы: системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. По данным Е.С.Ивановой (1969 – цит. по: Н.А.Торубарова с соавт., 1993), дети от матерей с болезнью Верльгофа в 4-6 раз чаще рождаются в асфиксии, у них почти в 10 раз больше бывает различных аномалий развития. Гистотоксическая гипоксия обычно развивается при заболеваниях матери, связанных с расстройством метаболизма и гормонального статуса (Т.П.Жукова, 1984). Известно, что беременность – это состояние, в котором участвуют некоторые из наиболее значительных изменений в физиологии женщины. Достаточно сказать, что к концу срока беременности у женщины вырабатывается в целом несколько граммов гормонов в день (M.L.Casey et al., 1985). Большинство этих гормонов сохраняется на значительном уровне в течение всей беременности, и многие достигают пика к ее окончанию, т.е. в период времени, который требует их наличия для участия в наблюдающихся при беременности изменениях кровообращения и сосудов (Л.Г.Мур, 1995). При беременности основным источником образования половых стероидов становится плацента, значительно превосходя в этом яичники и надпочечники (P.K.Siiteri, P.C.MacDonald, 1973). Плод также продуцирует большое количество эстрогенов, благодаря большой способности обеспечивать субстрат дегидроизоандростерона (M.L.Casey et al., 1985). Сосудистый эффект половых стероидов лучше всего представлен для эстрадиола, который вызывает вазодилатацию в тканях матки и других репродуктивных тканях (C.R.Rosenfeld, G.M.Jackson, 1984) и снижение сосудистой реактивности в системных и легочных сосудах (B.M.Altura, B.T.Altura, 1977). Полагают (Л.Г.Мур, 1995), что эстроген, воздействуя на свои рецепторы, обнаруженные на эндотелиальных клетках (P.Colburn, V.Buonassisi, 1978), изменяет сосудистую реактивность посредством влияния на продуцирование ВЭРФ (вырабатываемого эндотелием расслабляющего фактора). Установлено, что оральные контрацептивы способствуют увеличению агрегации тромбоцитов, снижению продукции простациклина, гиперплазии интимы сосудов, в частности, мозга (J.R.Peters et al., 1979; O.Ylikorkale et al., 1981). Различные эндокринопатии широко распространены в популяции, ранние их выявление и профилактика затруднены, т.к. универсальных методов массового обследования не существует (Дж.Вульфсдорф, С.Найяр, 1997). Мастопатию, например, обнаруживают у 85% женщин (М.Крейгхилл, 1997). При беременности, осложненной гормональными расстройствами, первичным звеном плацентарной недостаточности является нарушение формирования и васкуляризации хориона (Г.М.Савельева с соавт., 1991). Эндокринные заболевания матери во время беременности являются причиной 3,5% случаев антеинтранатальной гибели плода (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). Установлено (С.Ф.Семенов, К.А.Семенова, 1984), что при заболевании того или иного органа внутренней секреции у матери дефицит соответствующего гормона вызывает недоразвитие одноименных эндокринных систем плода или гормональный дефицит, или же, наконец, плод покрывает гормональный дефицит за счет ускоренного развития эндокринных желез. Существуют данные (Р.Г.Гласс, 1998 – R.H.Glass, 1986), что в результате приема во время беременности синтетических стероидов увеличивается опасность уродств у плода. О.Е.Вязов (1962), О.Е.Вязов с соавт. (1978) показали, что эта зависимость сохраняется и для тех органов, которые не обладают эндокринными свойствами. О.Е.Вязов, М.Ш.Вербицкий (1980 – цит. по: С.Ф.Семенов, К.А.Семенова, 1984) на основании экспериментов сделали вывод, что поскольку принцип передачи органной патологии носит цепной характер, и дефект того или иного органа в период беременности передается потомству, обнаруживается цепная реакция, лежащая в основе роста заболеваемости в популяции последующих поколений. Эти и другие авторы полагают, что в основе этого влияния пораженного органа матери на развитие соответствующего органа у потомства лежит аутоиммунный механизм. По данным ВОЗ, в мире число больных сахарным диабетом превышает 100 млн. человек (И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996). По статистике National Commission on Diabetes of USA (1976) сахарным диабетом болеет не менее 2% популяции США, и еще такая же часть болеет, не зная об этом. В нашей стране распространенность сахарного диабета среди населения составляет 1,5-3,5% (А.Г.Мазовецкий, В.К.Великов, 1987). Число больных сахарным диабетом удваивается каждые 10-15 лет (М.И.Балаболкин, 1994). К моменту появления клинических симптомов заболевания 90% бета-клеток поджелудочной железы уже разрушено (Дж.Вульфсдорф, С.Найяр, 1997). Контингент беременных, больных сахарным диабетом, с каждым годом становится тяжелее, т.к. заболевание оказывает наиболее неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию, и ему часто сопутствует тяжелая хроническая патология в виде заболеваний почек, глаз, сердечно-сосудистой и нервной систем и др. (И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996). Поэтому неудивительно, что комбинация сахарного диабета и беременности представляет большую опасность для плода. Диабетом беременных осложнены 1-2% беременностей, а явным диабетом – 0,1-0,2% (R.W.Beard, N.W.Oakley, 1976). Преэклампсия развивается у 13% беременных, страдающих сахарным диабетом (D.R.Coustan et al., 1980; T.R.Martin et al., 1979; J.Pedersen, 1977), нередки генерализованные отеки (D.R.Coustan, S.B.Lewis, 1978; J.T.Queenan, E.C.Gadov, 1970). Кроме того, увеличивается заболеваемость пиелонефритом (T.R.Martin et al., 1979; J.T.Queenan, E.C.Gadov, 1970; J.Pedersen, 1977). При инсулинозависимом диабете у матери частота осложнений в период новорожденности составляет 50%, а среди детей женщин с диабетом беременных – 10-20% (S.G.Gabbe, 1978). При сахарном диабете у женщин, заболевших в детстве, доношенными рождаются лишь 15-18% детей (Л.О.Бадалян с соавт., 1988). Новорожденный ребенок от матери, страдающей диабетом, является продуктом патологической внутриутробной среды, созданной нарушением гомеостаза у матери. По сводным литературным данным (Е.П.Романова, 1963 – цит. по: С.Ф.Семенов, К.А.Семенова, 1984), при сахарном диабете беременность часто сопровождается поздним токсикозом (11-53%) и ВПР – врожденными пороками развития – (6-8%). В целом частота ВПР у таких детей в 2-4 раза выше, чем у детей здоровых женщин (N.G.Soler et al., 1967). Кроме того, заметно увеличивается частота многоводия – 31% от всех больных диабетом (D.R.Coustan et al., 1980; J.T.Queenan, E.C.Gadov, 1970); у 13% из них наступают преждевременные роды (Р.Б.Джаффе, 1998 – R.B.Jaffe, 1986). Врожденные аномалии в настоящее время – основная (20-25%) причина перинатальной смертности при беременности на фоне сахарного диабета (D.R.Coustan, S.B.Lewis, 1978; T.R.Martin et al., 1979; J.T.Queenan, E.C.Gadov, 1970). Наиболее часто встречаются аномалии развития нервной системы, скелета и сердца. Увеличение частоты аномалий коррелирует со степенью повышения уровня гликозилированного гемоглобина к концу I триместра (G.D.Roversi et al., 1973). Частота респираторного дистресс-синдрома, основной причины смерти новорожденных, матери которых страдают диабетом, составляет 3-10% (T.R.Martin et al., 1979; J.L.Kitzmiller et al., 1978; J.T.Queenan, E.C.Gadov, 1970). Несмотря на широкое внедрение новых высокоочищенных видов инсулинов, методов самоконтроля и мониторного контроля за состоянием углеводного обмена, новой стратегии интенсифицированной инсулинотерапии и организации акушерских отделений, специализированных по сахарному диабету, у 75-85% женщин, страдающих сахарным диабетом, беременность протекает с осложнениями, частота рождения детей в асфиксии в 4-5 раз выше, чем в общей популяции, остается высокой перинатальная смертность (7-40%), которая на 50% обусловлена аномалиями развития (И.Н.Грязнова с соавт., 1985 – цит. по: Н.А.Торубарова и др., 1993; И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996; S.G.Gabbe, 1977) и выше у женщин с инсулинозависимым диабетом, особенно при наличии таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия, нефропатия. Но в целом причины внутриутробной гибели плода у беременных женщин с сахарным диабетом остаются нераскрытыми (Р.Б.Джаффе, 1998 – R.B.Jaffe, 1986). По данным прозектуры г. Ленинграда (1980 – цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996), при сахарном диабете удельный вес антенатальной гибели плодов составляет 31%, интранатальной – 24% и ранней детской смертности – 45%. На протяжении первых месяцев жизни могут выявляться врожденные уродства, последствия внутриутробного инфицирования, родовой травмы, велика склонность этих детей к постнатальным инфекциям. Поэтому смертность детей больных сахарным диабетом матерей на первом году жизни в 10 раз выше данного показателя в общей популяции новорожденных (И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996). В серии наблюдений Ben Miled S. et al. (1988) из 290 родов у женщин с диабетом 26 закончились мертворождением, 55% – оперативным родоразрешением (кесаревым сечением); 44% детей родились недоношенными, 76% – с неадекватно большой массой тела по отношению к гестационному возрасту. По данным А.П.Перфилова с соавт. (1994), из 48 детей, рожденных от больных сахарным диабетом матерей, 85,4% родились недоношенными; 89,6% из них – в состоянии асфиксии и столько же – с признаками диабетической фетопатии. 79,2% детей имели стойкие симптомы поражения нервной системы; более тяжело страдала нервная система детей, матери которых болели тяжелой формой диабета, начавшегося в детском или юношеском возрасте. Сахарный диабет оказывает отрицательное действие на сосуды за счет образования глюколизированных белков, способных откладываться в сосудистую стенку: при этом заболевании часто поражаются и vasae vasorum, что приводит к трофическим нарушениям внутренней и средней оболочек артерий (Б.М.Липовецкий, 1997). Сахарному диабету свойственны такие системные процессы, как микроангиопатии, прокоагулянтный сдвиг, что тоже ведет к увеличению частоты сосудистых осложнений и трофическим нарушениям во всех внутренних органах, включая репродуктивную сферу. Установлено (П.Г.Кравчук с соавт., 1984), что у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией более 90% эритроцитов в капиллярах находится в состоянии обратимой агрегации. Кроме этого, больные сахарным диабетом предрасположены к атеросклерозу (Дж.Вульфсдорф, С.Найяр, 1997). Патоморфологические изменения выявляют некоторое сходство между плацентами при сахарном диабете и иммуноконфликтной беременности (М.В.Федорова, Е.П.Калашникова, 1986). Плацентарная недостаточность при этом заболевании характеризуется нарушением созревания плаценты (замедленное или преждевременное развитие) с увеличением ее массы в сочетании с инволютивно-дистрофическими и дисциркуляторными процессами. Большая частота и разнообразие форм плацентарной недостаточности позволяет отнести беременных с сахарным диабетом (кроме инсулиннезависимых форм заболевания) к особо высокой категории риска (Г.М.Савельева с соавт., 1991). По данным ряда авторов, введение беременной инсулина может вызвать патологию эмбриогенеза с преимущественным нарушением нервной и эндокринной систем. Ю.И.Барышев (цит. по: К.А.Семенова, 1968) обнаружил, что у плодов при диабете матери происходит нарушение развития сосудистой системы мозга и отставание его в развитии. С.М.Беккер (цит. по: С.Ф.Семенов, К.А.Семенова, 1984) отмечает, что большинство детей, рожденных от матерей, страдающих диабетом, рождается в асфиксии с более или менее тяжелыми симптомами родовой травмы, а перинатальная смертность наблюдается в 15-35% случаев. В дальнейшем, продолжает автор, возможно развитие таких заболеваний, как ДЦП, олигофрения, микроцефалия и т.д. У новорожденных наблюдается меньшая масса мозга, снижение количества нейронов и синаптических связей (И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996), а последующая частота умственной отсталости составляет не менее 5% (R.Francois et al., 1974). С.М.Полякова (1985– цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996) при неврологическом обследовании 65 детей в возрасте 3-7 лет от больных диабетом матерей обнаружила у 1 ребенка ДЦП, у 2 – судорожный синдром, у 1 – эпилепсия, у 3 – задержка речевого развития, у 6 – отставание в психомоторном развитии. Катамнестическое обследование 136 детей в возрасте 3-8 лет, проведенное Л.М.Кондратович и А.С.Стройковой (1986 – цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996), выявило у 18,2% неврологические нарушения, в том числе ДЦП у 2,2%, судорожный синдром у 2,2%, эпилепсию у 0,7%, отставание психомоторного развития у 11%, задержку развития речи, косноязычие у 9,6%. Сопоставление полученных данных с особенностями течения заболевания у матери показало, что неврологические расстройства имелись у детей тех матерей, у которых наблюдались сосудистые осложнения диабета и тяжелый поздний токсикоз. Установлена статистически достоверная связь выявленных нарушений психомоторного развития ребенка с низкой оценкой по шкале Апгар (менее 5 баллов) и наличием гипогликемии (1,1 и менее ммоль/л) в первые 2 дня жизни. Нарушение зрения (астигматизм, косоглазие, понижение зрения) отмечены у 8 детей, причем у 4 из них они сочетались с выраженными неврологическими расстройствами. Л.А.Стулий (1979 – цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996) обнаружила органические изменения со стороны ЦНС (церебральные параличи и парезы, задержка умственного развития, гипоталамический синдром) у 15,7% детей, рожденных от матерей, больных сахарным диабетом. A.Schenker (1965 – цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996), приводя сводные данные литературы об аномалиях развития у плодов и новорожденных от больных диабетом матерей, отмечает значительные колебания их частоты, от 0,95 до 31%. Автор обращает внимание на высокую частоту поражения центральной нервной системы (анэнцефалия, микроцефалия, гидроцефалия, мозговые грыжи и др.), которая колеблется от 1 до 12%, причем аномалии чаще встречаются у дистрофичных детей, которые внутриутробно развивались в условиях длительной гипоксии, что бывает особенно выражено при присоединении к диабету позднего токсикоза беременности. При рождении у многих детей, имеющих признаки диабетической фетопатии, вес головного мозга понижен не только по отношению к аномальной массе тела, но и к сроку внутриутробного развития. С.М.Поляковой (1985 – цит. по: И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996) описаны два типа морфологических изменений головного мозга у новорожденных детей с выраженной диабетической фетопатией: а структурные нарушения коры, подкорковых ядерных групп, стволовых отделов и мозжечка, заключающиеся в неправильном расположении и ориентации нервных клеток в результате нарушения их миграции и дифференциации; б разнообразные дистрофические изменения нервных и глиальных клеток, гипоплазия ретикулярной формации с уменьшением числа мелких нейронов. Указанные изменения, полагает автор, могут способствовать развитию у ребенка выраженных неврологических расстройств. По поводу ретикулярной формации можно процитировать А.Крейндлера (1975), хроническое повреждение ретикулярной формации (“хроническое ишемическое заболевание ретикулярной формации”) может вызвать расстройства сосудисто-мозгового кровообращения, которые, в свою очередь, участвуют в возникновении собственно васкулярного поражения. Почти у половины из числа новорожденных от матерей, больных сахарным диабетом, имеется тяжелая гипогликемия, а у 20% из них развивается более или менее выраженная картина симптоматической гипогликемии. Хотя дефицит глюкозы для мозга сравним с гипоксией, но до сих пор не ясно, связаны ли неврологические нарушения в последующие годы жизни ребенка с перенесенными гипогликемическими состояниями или поражением мозга, обусловленным нарушением генетической программы его развития в связи с тяжелым плохо компенсированным сахарным диабетом (И.И.Евсюкова, Н.Г.Кошелева, 1996). Таким образом, заболеваемость новорожденных вследствие гипогликемии и недоношенности представляет серьезную проблему для детей, рожденных женщинами с различными формами диабета. Чаще всего это перинатальное поражение ЦНС, а также присоединение и тяжелое течение инфекционных заболеваний (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Основными причинами ранней неонатальной смертности у новорожденных от матерей с сахарным диабетом являются инфекционно-воспалительные заболевания, что объясняют задержкой созревания иммунной системы плода и развитием вторичного иммунодефицитного состояния (М.М.Сегельман, 1981; О.А.Добрик, 1988 – цит. по: Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Мертворождение при гипотиреозе во время беременности вдвое превышает таковую у эутиреоидных женщин (G.W.Greenman et al., 1962). Частота случаев гипертиреоза при беременности превышает таковую гипотиреоза и составляет приблизительно 2 на 1000 беременных женщин. Тиреотоксикоз у матери сопровождается небольшим увеличением неонатальной смертности и значительным уменьшением массы тела новорожденных (K.R.Niswander et al., 1972). У женщин, страдающих гипертиреозом, плод нередко родится недоношенным и с аномалиями развития нервной и эндокринной систем, причем тяжесть аномалий пропорциональна тяжести тиреотоксикоза. О.Н.Орлова (1967 – цит. по: С.Ф.Семенов, К.А.Семенова, 1984) у 42 из 75 детей, родившихся от таких матерей, обнаружила те или иные нарушения со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной, половой и костно-мышечной систем, а М.Ф.Янкова (1960, 1965) наблюдала у них гиперкинезы, гидроцефалию, микроцефалию, поражение вестибулярного аппарата и др. *** Глава XII. Нейромедиаторные нарушения и двигательная патология при ДЦП и сходных заболеваниях. §1. Общие положения. В настоящее время сформулирована концепция дисбаланса медиаторно-модуляторных систем как одного из основных патогенетических факторов формирования клинического полиморфизма двигательных нарушений. Показано, что при ригидных синдромах снижена активность дофаминергической и повышена активность холинергической системы, что сопровождается соответствующим дисбалансом циклических нуклеотидов и нейропептидов. При гиперкинетических синдромах наблюдается обратный дисбаланс в этих системах. Для эссенциального тремора характерно изменение в другой части спектра системы катехоламинов: резкая активация системы норадреналина и адреналина при отсутствии изменений дофаминергической системы (И.А.Иванова-Смоленская, 1996). Сложные сдвиги в системе нейротрансмиттеров, контролирующих моторику, в частности, катехоламинов и их предшественников являются малоисследованным звеном патогенеза ДЦП (К.А.Семенова, 1997). Дефицит дофамина у больных ДЦП впервые был описан П.В.Мельничуком с соавт. в 1976 году. В 1990-1996 гг. были проведены исследования, позволяющие по-новому взглянуть на проблему нарушения нейромедиаторного метаболизма у больных ДЦП (К.А.Семенова, 1997). Выделена группа больных со спастической диплегией школьного возраста и с тяжелой степенью двигательных и речевых расстройств, у которых отмечалось необычное течение заболевания. Так, в первые месяцы и годы жизни на фоне интенсивного лечения больные постепенно овладевали необходимыми для самообслуживания двигательными навыками: самостоятельно сидеть и садиться из положения лежа, вставать, удерживать вертикальную позу с дополнительной опорой или без нее. У них развивалась моторика рук, многие начинали ходить. Однако в возрасте 3-4 лет (т.е. в критический период возрастного развития. – И.С.) под влиянием какой-либо относительно легкой инфекции, стресса, черепно-мозговой травмы или без видимой причины у этих больных начиналось резкое ухудшение состояния в виде потери ранее приобретенных навыков с постепенным формированием контрактур и деформаций, повышения мышечного тонуса, усиления гиперкинезов, появления торсионных мышечных спазмов. Такие больные составляют около 28% от общего числа больных со спастической диплегией (и в их отношении особенно актуально мнение И.С.Перхуровой и др. (1996), что хирургический экстремизм в вопросах пересадок и удлинения мышц у детей с ДЦП… вряд ли правомерен до тех пор, пока стереотип ходьбы, не сформируется окончательно). При биохимическом обследовании данной группы у всех детей была выявлена выраженная в той или иной степени катехоламинергическая недостаточность. На основании результатов лечения малыми дозами накома (т.е. терапии ex juvantibus. – И.С.) был сделан вывод, что нарушение обмена катехоламинов является одним из звеньев патогенеза, обусловливающее прогредиентность течения ДЦП. Показано, что в основе клинического полиморфизма торсионной дистонии, одной из наиболее частой наследственной патологии нервной системы, лежат противоположно направленные изменения метаболизма центральных нейротрансмиттеров, в первую очередь, системы дофамин – ацетилхолин; это обусловливает и разную реакцию больных на лечение малыми дозами леводопы – “драматический” эффект при ригидной форме болезни и отсутствии эффекта (ухудшение) – при гиперкинетической. Это подтверждено исследованиями на молекулярном уровне. Ген гиперкинетической (ДОФА-независимой) формы был картирован на 9-й хромосоме в локусе 9q32-34. Ген ригидной (ДОФА-зависимой) формы оказался локализованным на 14-й хромосоме, он кодирует фермент ГТФ-циклогидролазу 1, “запускающий” сложную биохимическую цепочку синтеза медиатора дофамина (И.А.Иванова-Смоленская, 1996). Показана связь между синдромом дефицита внимания и геном, контролирующим транспорт дофамина (E.H.Cook с соавт., 1995). Е.С.Бондаренко с соавт. (1994) выявили связь клинической синдромологии двигательных нарушений с возрастом ребенка и онтогенезом симпато-адреналовой системы. Авторы полагают, что нарушения онтогенеза симпатико-адреналовой системы происходят в перинатальный период. На примере изучения дофаминергического обмена у больных деформирующей мышечной дистонией, тикозными гиперкинезами, эпилептическим синдромом обнаружена зависимость полиморфизма двигательных нарушений в клинике заболевания с показателями катехоламинов плазмы крови. Максимальное снижение дофаминергического обмена отмечено у больных деформирующей мышечной дистонией ригидной формы. У них же значительно снижены концентрации предшественников НА. Максимальная активация дофаминергической системы выявлена при серийных судорогах тонико-клонического характера у детей раннего возраста за счет повышения норадреналина (НА), диоксифенилаланина (ДОФА) и дофамина (ДА). Аналогичная картина активации отмечена у больных генерализованным тиком: повышены НА и ДОФА, но в отличие от судорог ДА находился в пределах нормы. Отмечены сходность судорог и тиков по нейрофизиологическим паттернам, по эффективности лечения противосудорожными препаратами и по снижению активности симпатико-адреналовой системы в результате положительной динамики судорожного синдрома на фоне терапии антиконвульсантами. Вместе с тем, указывают А.Ф.Якимовский и Л.А.Рыбина (1994), нет четких сведений о нейромедиаторных основах заболевания и о характере патофизиологических отклонений при различных типах тикозных гиперкинезов. И.Л.Брин (1994) изучено соотношение клинических, патофизиологических и нейрохимических механизмов формирования движений у 75 больных ДЦП 7-20 лет с клиническими признаками центральной катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности (КНН). Все больные получали заместительную терапию малыми дозами накома (до 62,5 мг/сут). Показано уменьшение влияния патологических тонических рефлексов на мышечный тонус: полное устранение асимметричного шейного тонического рефлекса и менее выраженное – симметричного шейного тонического рефлекса. Зафиксировано уменьшение синергической ЭМГ-активности (залповости ЭМГ и продленной активности) при тибиальной синкинезии Штрюмпеля: наибольшее (на 40%) – у больных с ригидным мышечным тонусом, среднее (25-33%) – у больных со спастическим и спастико-дистоническим, наименьшее (17%) – при мышечной гипотонии. Изменение статических и динамических компонентов опорно-двигательной функции у больных ДЦП с КНН под влиянием накома автор объясняет действием на супрасегментарные образования нервной системы, регулирующих постуральные и синкинетические автоматизмы. Эффект зависит от клинико-топического синдрома: нисходящие влияния от подкорковых ядер, стволовых и мозжечковых систем обеспечиваются катехоламинергической нейромедитацией в большей степени в стрио-нигральной системе, менее – в мозжечковой. Важное значение И.Л.Брин придает также возникающей под влиянием накома новой биомеханической структуры движения, которая изменяет афферентный поток от проприоцепторов суставных сумок, сухожилий, мышц, костей стопы и экстероцепторов кожи стопы, влияя, тем самым, на иннервационные механизмы воздействия на мышечный тонус. Усиление афферентного потока в ЦНС включает также механизм индукции ферментов синтеза катехоламиновых трансмиттеров, что проявляется, например, повышением активности дофамин-бета-гидроксилазы плазмы крови у обследованных больных (I.Brin et al., 1992 – цит. по: И.Л.Брин, 1994). И.Л.Брин (1994) делает вывод о том, что физиологические дозы накома влияют на основные патогенетические механизмы формирования двигательных нарушений у больных ДЦП, к которым причисляются патологические тонические рефлексы, постуральные дискинезии и синкинезии, появление которых объясняются состоянием тоногенных структур мозга. Взаимосвязь двигательной и эндокринной патологии, обусловленной нейромедиаторными нарушениями, изучена И.Л.Брин и К.В.Машиловым (1996) у 14 детей 10-16 лет с ДЦП с проявлениями центральной катехоламинергической недостаточности в двигательной сфере до приема и на фоне лечения препаратом наком (62,5 мг/сут однократно утром). Установлено повышение содержания АКТГ, кортизола и пролактина при спастических формах ДЦП и близкое к нормальным значениям содержание этих гормонов при гиперкинетической форме. Наиболее резкие изменения отмечались в группе “дофаминозависимых” детей, у которых наком оказывал нормализующий эффект на клинические и биохимические показатели. Авторы полагают, что дефект дофаминовой нейромедиаторной системы в патогенезе нейропатологического синдрома у “дофаминозависимых” детей с ДЦП выполняет роль “генераторного механизма” (по Г.Н.Крыжановскому, 1990). Сделан вывод, что гипофункция дофаминергических медиаторных систем мозга у больных ДЦП в ряде случаев является существенным патогенетическим звеном развития заболевания. Однако многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о малой эффективности, кратковременности и нестабильности терапевтическим воздействий на дафаминергическую трансмиссию. Особенно важно, что в ходе патогенетического лечения нарушений дофаминергической медитации препаратами L-ДОФА у ряда больных наблюдается гиперсенситивность к этому препарату с развитием грубых осложнений в виде психических, неврологических, сердечно-сосудистых, гастроэнтерологических и других нарушений (A.I.Puech, 1989; U.K.Rinne et al., 1990). Можно полностью согласиться с К.А.Семеновой (1994), с тревогой пишушей о повальном увлечении препаратом наком при самых различных нарушениях движений и даже при заболеваниях с вполне выясненным патогенезом и разработанными принципами терапии, в то время как существуют достаточно конкретные клинические и биохимические критерии назначения заместительной терапии этим препаратом. Более того, даже в случае поломки дофаминергических механизмов регуляции движений вовсе не вытекает тот факт, что реализуется именно дефицит продукции дофамина, так как в сложной цепочке нейромедиаторных превращений возможны самые различные варианты патологии. Например, повышенное содержание мет- и лейэнкефалинов в мозговой ткани больных ДЦП определяет их патогенное влияние на высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических мембран и извращает характер взаимодействия нейромедиатора с рецепторами постсинаптической мембраны (А.А.Соловьева, 1992 – цит. по: К.А.Семенова, 1994). Кроме нарушения дофаминового баланса в механизмы патогенеза ДЦП вовлечены и другие медиаторные системы головного мозга, в том числе холинергическая, серотонинергическая, ГАМК-ергическая и пептидергическая. Поэтому современное консервативное лечение должно быть направлено на рецепторное воздействие на мозговую ткань (средства дофаминового, холинергического, серотонинового, пептидного ряда, ГАМК) и на компенсацию атрофических процессов. Очевидно, что подключение возможностей биохимической (и другой, например, ПЭТ, позитронно-эмиссионной томографии. – И.С.) диагностики позволило бы избежать многих ошибок в лечении неврологических больных (К.А.Семенова, 1994). §2. Расстройства церебрального кровоснабжения и метаболизма, нарушения дофаминергической трансмиссии и патология рецепторов (по данным ПЭТ – позитронно-эмиссионной томографии). Впервые визуальную картину распределения дофаминовых нейрорецепторов мозга у человека с помощью ПЭТ получили H.N.Wagner и соавт. (1983), обследовавшие более 50 здоровых лиц и 150 больных с различными нервными и психическими заболеваниями. Благодаря этому исследованию, стал возможен прижизненный расчет плотности рецепторов по индексу хвостатое ядро/мозжечок или скорлупа/мозжечок. Как показали дальнейшие исследования, этот индекс свидетельствует о том, что плотность D2-рецепторов в хвостатом ядре и скорлупе в мозге у здоровых лиц в 4-5 раз больше, чем в мозжечке (L.Farde et al., 1985; K.Wienhard et al., 1989; D.F.Wong et al., 1984). Получены также данные о корреляционной связи возраста человека и дофаминергической медитации головного мозга. D.F.Wong с соавт. (1984) сообщили о выявленном ими уменьшении в процессе старения плотности дофаминовых рецепторов, оцененных по индексу хвостатое ядро/мозжечок у 30 волонтеров в возрасте от 19 до 73 лет. Зависимость от возраста имела почти линейный характер, составляя 0,8% в год у 9 женщин и 1,1% в год у 21 мужчины. Индекс плотности дофаминовых рецепторов в системе полосатое тело/мозжечок у обследованных лиц с возрастом уменьшался с 2,2 до 1,5. K.Wienhard и соавт. (1989) получили аналогичные результаты у 30 пациентов с неврологическими и психическими расстройствами, предположительно связанными с нарушениями функции дофаминергической системы, и у 6 здоровых лиц. Индекс плотности D2-рецепторов в системе хвостатое ядро/мозжечок как показатель этой тенденции снижался на 0,076 ежегодно между 20 и 70 годами и отражал линейное уменьшение на 33%. Исключение составляли 4 пациента, которые получали лекарства, блокирующие D2-рецепторы. Результаты, полученные K.L.Leenders и соавт. (1986), обследовавшими 20 больных паркинсонизмом и 10 здоровых лиц (соответствующих по возрасту) с использованием антагониста D2- дофаминовых рецепторов 11C-раклоприда, показали снижение в обеих группах поглощения РФП (радиофармпрепарата) с возрастом как в скорлупе (0,6% после 30 лет), так и в хвостатом ядре. Однако у больных среднее специфическое поглощение РФП в скорлупе было значительно выше, чем в контроле. Корреляция возраста с редукцией D2-рецепторов скорлупы и хвостатого ядра, что трактуется авторами как уменьшение числа рецепторов при старении. Однако при сравнении этих данных с результатами постмортального анализа ткани хвостатого ядра человека такие эффекты не обнаруживаются. Плотность D2-рецепторов в хвостатом ядре, по данным P.Seeman (1987), оказалась постоянной в интервале между 20 и 100 годами как для мужчин, так и для женщин. Эту гистологическую находку можно соотнести с более ранними данными P.L.McGbeer и соавт. (1977), которые обнаружили в черной субстанции и полосатом теле избирательное, прогрессирующее (около 1% в год) снижение активности тирозингидроксилазы (фермента, регулирующего синтез дофамина) у пациентов, умерших от заболеваний, не связанных с нервной системой. В то же время прижизненные ПЭТ-исследования у здоровых лиц показали, что при биологическом старении уровень обмена глюкозы, свидетельствующий о жизнеспособности клеток, в головном мозге не изменяется (D.E.Kuhl et al., 1982). M.E.Raichle и соавт. (1984) изучали метаболизм кислорода головного мозга при фармакологической коррекции экстрапирамидных расстройств. У больного с тяжелым правосторонним гемипаркинсонизмом уровень общего церебрального метаболизма кислорода не отличался от такового у здоровых лиц, обследованных ранее. Предполагаемой асимметрии в правом и левом полушариях мозга не выявлено. При повторном исследовании, проведенном через 1 ч после приема 2 таблеток синемета, отмечено увеличение общего церебрального метаболизма кислорода с 3 до 4,06 мл/мин/100 г на фоне общего повышения мозгового кровотока с 46 до 53 мл/мин/100 г. Авторы обращают внимание на увеличение регионарного метаболизма кислорода в левом бледном шаре по сравнению с правым (соответственно 4,15 и 2,80 мл/мин/100 г). Полученные результаты авторы соотносят с аналогичными локальными метаболическими изменениями в базальных ганглиях, обнаруженных в эксперименте на животных при одностороннем разрушении черной субстанции (G.F.Wooten, R.C.Collins, 1981). По их мнению, полученные сведения важны для понимания патофизиологии паркинсонизма. Как известно, хроническая внутричерепная гипертензия и хронический отек мозга являются актуальнейшей и нерешенной проблемой во взрослой и педиатрической неврологии, в целом, и, разумеется, в ДЦПологии, в частности. Поэтому вполне возможно, что такое расхождение вышеприведенных данных в определенной мере обусловлено недоучетом отечных, гемоперфузионных и ликвороциркуляторных нарушений, в какой-то мере препятствующих фиксации радиоактивной метки на рецепторах соответствующих дофаминергических нейронов исследованных этими авторами подкорковых структур и/или наличием в какой-то группе нейронов состояния типа “персистирующего диашиза”, анабиоза, парабиоза за счет вызванной хроническими отеком белого вещества и гипертензионно-гидроцефальных изменений в соответствующих цистернальных образованиях функциональной и анатомической секвестрации и вызываемой ею сенсорной депривации (денервации, дерецепции и т.п.), угнетающей, – точнее и правильнее, не возбуждающей – изучаемые нервные клетки. Радиоактивная метка может также, не доходя до нейронов, претерпевать метаболические трансформации и/или инактивироваться при контакте с накапливающимися при циркуляторных нарушениях продуктами клеточного метаболизма и компонентами плазмы, так как при такой патологии всегда имеется нарушение функции ГЭБ. При анализе этих данный необходимо также учитывать, что депривационные состояния нервных клеток предшествуют апоптозу и являются одним из его индукторов. Эти факты ставят важнейшую проблему – всегда ли даже длительное, многолетнее молчание функции является признаком анатомической гибели выполняющей эту функцию структуры, и как в реальной лечебно-диагностической практике отдифференцировать эти состояния. Представляется, что проблема тканевой депривации и структурно-функциональной секвестрации, вызываемой острыми и особенно персистирующими – хроническими отечными и дисперфузионными состояниями и повышенной проницаемостью гистогематических барьеров, актуальна не только для неврологии, но и для общей патологии в целом и еще ждет своего решения. Приведенные факты и эпидемиологические сведения о том, что в ходе старения лишь определенное число людей заболевает паркинсонизмом, обусловливают необходимость дальнейших углубленных исследований, в том числе с применением ПЭТ и с перспективой использования РФП, тестирующих различные звенья нейрообменных процессов мозга. Актуальны подобные исследования и в ДЦПологии, так как могут помочь в выяснении причин, почему, при многих прочих равных условиях, одни дети заболевают (от чего, каким путем и в какой момент) детским церебральным параличом, а другие – нет. Особенно заманчивые перспективы открывает ПЭТ при обследовании на максимально ранних сроках беременности или даже при изучении гамет будущих родителей и родителей, чьи дети страдают ДЦП. Имеющиеся сведения о важной роли дофаминергического дефицита в экстрапирамидной системе в этиопатогенезе паркинсонизма объясняют особое внимание к ПЭТ-исследованиям плотности дофаминовых нейрорецепторов на пре- и постсинаптическом уровне. Так, W.R.W.Martin и соавт. (1986) обнаружили снижение плотности пресинаптических нейрорецепторов дофаминергических D1-нейронов и ослабление функции полосатого тела к синтезу и накоплению дофамина у больных паркинсонизмом. В дополнение к этому факту K.L.Leenders и соавт. (1992) в ходе динамического наблюдения обнаружили значительное снижение накопления дофамина в полосатом теле перед манифестацией экстрапирамидных паркинсонических нарушений. I.Shoulson и соавт. (1988), изучая состояние пресинаптических нейрорецепторов дофаминовых нейронов полосатого тела, отметили у больных паркинсонизмом отчетливое снижение плотности нейрорецепторов, синтеза и накопления дофамина по сравнению со здоровыми лицами. Обращает на себя внимание тот факт, что в этих же условиях у лиц, не имевших на момент исследования симптомов паркинсонизма, но отличающихся от остальных волонтеров снижением синтеза дофамина на фоне нормальной плотности нейрорецепторов, при повторном исследовании через продолжительное время были обнаружены паркинсонические симптомы. В этой же работе сообщается о значительном снижении числа постсинаптических D2-рецепторов у больных с тяжелым течением паркинсонизма, требующим L-ДОФА-терапии. Аналогичные результаты получены J.Tedroff и соавт. (1990) при исследовании D1- и D2-рецепторов полосатого тела у больных паркинсонизмом при сравнении со здоровыми лицами. Эти данные подтверждают обнаруженную ранее тенденцию к редукции дофаминергической функции этой структуры головного мозга. D.J.Brooks (1992), изучив 17 родственников больных паркинсонизмом, обнаружил у 6 из них снижение в скорлупе уровня 18F-флюородопы, причем 3 из них имели тремор, 1 в дальнейшем заболел паркинсонизмом. В этой же работе автор сообщил о проведенном ранее наблюдении за 2 родственниками больных паркинсонизмом, у которых было выявлено снижение поглощения 18F-флюородопы в скорлупе, в то время как симптомы поражения нервной системы у них отсутствовали. Однако в ходе наблюдения у одного из них впоследствии обнаружены тремор и брадикинезия. В связи с этим представляет интерес динамическое наблюдение E.S.Garnett и соавт. (1988) за пациентом с тяжелым течением левостороннего паркинсонизма. При первичном ПЭТ-исследовании авторы отметили снижение накопления 18F-флюородопы в скорлупе на стороне полушария головного мозга, противоположной клиническим симптомам. Повторное ПЭТ-исследование на фоне углубления экстрапирамидных расстройств выявило дальнейшее снижение накопления флюородопы в полосатом теле также справа. Наряду с этим, обнаружено уменьшение уровня флюородопы в полосатом теле слева, аналогичное тому, которое наблюдали 2,5 года назад справа при левостороннем гемипаркинсонизме. К этому времени у больного уже были двусторонние паркинсонические симптомы. Таким образом, прижизненные ПЭТ-исследования у больных паркинсонизмом выявили дефицит дофамина полосатого тела и снижение плотности нейрорецепторов нейронов нигро-стриаторного комплекса. С одной стороны, это подтверждает существующие представления о важном значении дефицита дофамина в стрио-паллидарной системе в патогенезе паркинсонизма, с другой стороны, в этих исследованиях получены данные, свидетельствующие о снижении дофаминергической активности полосатого тела задолго до начала паркинсонизма. Последнее обстоятельство принципиально для прогнозирования развития заболевания и возможности превентивной патогенетической терапии еще до развития клинических проявлений. Исследование A.A.Antonioni и соавт. (1992) демонстрирует возможности ПЭТ для оценки результатов медиаторной L-ДОФА-терапии у больных паркинсонизмом. Авторы изучали D2-дофаминовые рецепторы у 6 больных в ходе их 5-месячного лечения L-ДОФА и у 6 больных, леченных лизуридом, а также у 2 пациентов до и после внутривенной 8-часовой инфузии L-ДОФА в дозе 80 мг/ч. Обнаружено, что многомесячное лечение малыми дозами L-ДОФА дает 50% улучшение клинического состояния без изменения поглощения 11С-раклоприда в хвостатом ядре и скорлупе головного мозга. У пациентов, леченных лизуридом, отмечено минимальное клиническое улучшение, но поглощение РФП у них снизилось в скорлупе на 14%, а в хвостатом ядре на 13%, что свидетельствует об увеличении плотности D2-рецепторных связей. Наиболее результативным оказался метод внутривенного введения L-ДОФА, при использовании которого клинический эффект составил 50-70%, в поглощение РФП в скорлупе у обоих пациентов снизилось соответственно до 27 и 20%. Таким образом, ПЭТ-исследование D1- и D2-рецепторов свидетельствует о наличии корреляции между локализацией и тяжестью паркинсонических симптомов и редукцией дофаминергической медитации экстрапирамидной системы головного мозга на пре- и постсинаптическом уровне. Однако в наблюдении K. Wienhard и соавт. (1989) корреляция не была столь отчетливой, как в предыдущих наблюдениях. При изучении 7 больных паркинсонизмом с РФП-антагонистом D2-рецепторов выявлено лишь незначительное снижение числа дофаминовых рецепторов в хвостатых ядрах в сравнении с контролем (здоровые лица). У 3 пациентов с односторонним паркинсонизмом не отмечено ожидаемой межполушарной асимметрии концентрации РФП в полосатом теле. Исключение составили 2 пациента, у которых эта асимметрия была явной: женщина 75 лет и мужчина 19 лет с тяжелым посттравматическим паркинсонизмом с повреждением черной субстанции. У этих больных редукция дофаминовых рецепторов в хвостатых ядрах была значительной, что коррелировало со снижением глобального церебрального метаболизма глюкозы на 30% по сравнению со здоровыми волонтерами. У 5 других пациентов был нормальный уровень метаболизма глюкозы. Авторы специально заостряют внимание на интерпретации обнаруженного ими факта уменьшения глобального церебрального метаболизма глюкозы избирательно у 2 больных с посттравматическим тяжелым паркинсонизмом в сравнении с остальными пациентами, имевшими не столь значительные изменения дофаминергической медитации хвостатого ядра. По их мнению, грубый дефицит D2-рецепторов является результатом уменьшения числа нейронов черной субстанции, возникшего вследствие травмы, и типично сопровождается снижением глобального метаболизма глюкозы. Данные K.Wienhard и соавт. (1989), свидетельствующие о значительном снижении числа D2-рецепторов в хвостатых ядрах головного мозга у больных только с тяжелой формой паркинсонизма, можно соотнести с результатами ПЭТ-исследования D1-рецепторов, выполненного J.Hierholzer и соавт. (1989). Проведенный авторами расчет индекса активности полосатое тело/мозжечок показал сохранность D1-рецепторов. Имело место быстрое накопление РФП в полосатом теле с обеих сторон без ожидаемого снижения индекса и межполушарной асимметрии. Интерпретируя эти данные, авторы делают вывод о необходимости дальнейшего исследования D1-рецепторов для выяснения их роли при паркинсонизме. В плане “мягкой”, физиологичной и практически безопасной коррекции дофаминового обмена у больных ДЦП может быть перспективным применение метода фототерапии (ФТ) – воздействия ярким белым светом (bright-light-therapy), уже успешно применяемого как добавочное симптоматическое средство при лечении больных паркинсонизмом (А.Р.Артеменко, Я.И.Левин, 1996). Появились сообщения о терапевтическом эффекте яркого белого света при расстройствах сна и нарушениях поведения у больных с деменцией Альцгеймера, с мультиинфарктной деменцией и другой органической патологией мозга, а также при психовегетативных расстройствах (А.Д.Соловьева, Е.Я.Фишман, 1996). Основой биологического эффекта светового потока является регуляция циркадных ритмов выделения мелатонина следующим путем: свет → сетчатка → супрахиазмальные ядра гипоталамуса → верхние шейные симпатические ганглии → пинеальная (шишковидная) железа (P.Lemoine, 1992; N.E.Rosental et al., 1983). Эффективность светотерапии определяется, в первую очередь, воздействием света через сенсорную систему глаза на нейротрансмиттерные и нейроэндокринные процессы в мозге. Свет блокирует мелатонин и стимулирует дофамин, начиная с уровня сетчатки (C.Gibson, 1992; D.Oren, 1991). Эпифиз принимает участие в регуляции разнопериодных колебаний физиологических функций (N.G.Rosenthal, D.A.Sach, 1985), выполняя функцию синхронизатора ритма физиологических процессов, регулируя их эндокринное обеспечение (Г.Х.Божко и соавт., 1995). В пинеальной железе находят значительное количество биогенных аминов – мелатонина, серотонина, катехоламинов, гистамина, норэпинефринов и энкефалинов. Кроме того, в пинеалоцитах высока плотность бензодиазепиновых и ГАМК-рецепторов. На свету происходит активное накопление серотонина и дофамина, в темноте отмечается выброс норадреналина и норэпинефринов, активация цАМФ и синтез эпифизарных пептидов (адреногломерулотропин Фарелла, гиперкалиемический фактор, диуретический фактор и др.) (В.Н.Анисимов, R.J.Reiter, 1990; Э.Б.Арушенян, 1991; В.Д.Слепушкин и др., 1988). Интенсивность синтеза и секреции мелатонина сопряжена с периодичностью внешнего освещения. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, эпифиз посредством мелатонина контролирует состояние гипоталамо-гипофизарной системы и активность многих эндогенных желез (Я.И.Левин, А.Р.Артеменко, 1996 и др.). Кроме того, по механизму обратной связи мелатонин вмешивается в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые, согласно современным представлениям, являются ведущими водителями ритма (пейсмекерами суточного периодизма) (Э.Б.Арушанян с соавт., 1988; С.Н.Оленев, 1978, 1987 и др.). Супрахиазмальные ядра, получая информацию о состоянии внешней освещенности от фоторецепторов сетчатки, посредством широких афферентных проекций направляют преобразованные сигналы к центрам гипоталамуса, контролирующим деятельность эндокринных желез, а также к лимбическим и экстрапирамидным структурам. Кроме этого, установлено (B.P.Yu, 1995), что мелатонин является физиологически значимым антиоксидантом. Из изложенного выше становится ясным активное участие шишковидной железы в регуляции гомеостаза. По мнению А.Д.Соловьевой, Е.Я.Фишмана (1996), ингибируя светом одни моноамины и стимулируя другие, можно уравновесить разбалансированные звенья гомеостаза. Г.Х.Божко и соавт. (1995) показали, что применение света эффективно при лечении больных депрессией с нарушением сезонных биоритмов и преобладанием в клинической картине болезни тревожных состояний (столь частых и при детском церебральном параличе. – И.С.). Стоит добавить, что проблема преодоления резистентности к стандартным методам терапии остается одной из актуальных в лечении депрессивных расстройств. Резистентность к антидепрессантам наблюдается у 1/3 больных депрессиями (В.В.Бондарь, 1992). А.Р.Артеменко и Я.И.Левин (1996) применили ФТ для лечения 50 больных паркинсонизмом, находящихся в состоянии “лекарственных каникул” с помощью биолампы фирмы “G.V.Packaging SA.” (Франция), воссоздающей солнечный спектр без ультрафиолетовых лучей, и добились снижения выраженности ригидности и брадикинезии (но не тремора), а также уменьшения выраженности свойственной паркинсонизму депрессии (по образному выражению Я.И.Левина (1991) “паркинсонизм – это депрессия движения, а депрессия – это паркинсонизм эмоций”) и улучшения выраженности моторных функций. Установлено, что ФТ облегчает переносимость “лекарственных каникул”; она может сочетаться с лекарствами, снижает выраженность вызванных ДОФА-содержащими препаратами осложнений (on-/off-эффекты и дистонические гиперкинезы), может применяться как монотерапия у больных с начальными проявлениями паркинсонизма. ФТ не вызывает каких-либо осложнений и проста методически. Авторы считают, что фототерапия в ближайшее время станет одним из основных способов нелекарственного лечения больных паркинсонизмом. К сожалению, состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ДЦП остается почти не изученным (И.Л.Брин, К.В.Машилов, 1996). В настоящее время имеются данные, свидетельствующие об участии опиоидных пептидов в биохимической регуляции двигательных функций в мозге. Поскольку треть всех опиатных рецепторов в подкорковых ядрах локализована пресинаптически на терминалях восходящих нигро-стриарных дофаминергических проекций, предполагается возможная роль опиоидных пептидов как нейромодуляторов в контроле активности дофаминергических систем. Согласно экспериментальным данным (О.В.Годухин, 1984, 1987 – цит. по: А.А.Соловьева, 1994), модулирующее действие опиоидных пептидов может заключаться в изменении как захвата, так и высвобождения дофамина в нервных окончаниях. §3. Патология других нейротрансмиттерных систем и биохимических факторов при двигательных нарушениях, биохимические маркеры гипоксически-ишемического повреждения мозга. А.А.Соловьева (1994) провела исследование мет- и лейэнкефалинов у 36 детей с ДЦП в форме спастической диплегии средней и тяжелой степени поражения (соответственно 16 и 20 больных) в возрасте 7-15 лет. Показано, что в крови больных ДЦП, сгруппированных по степени тяжести двигательного дефекта, повышается уровень как мет-, так и лейэнкефалина. При тяжелой степени заболевания содержание метэнкефалина в крови по сравнению с нормой возрастает в 2 раза, а содержание лейэнкефалина повышалось при обеих степенях тяжести. Автором сделан вывод, что выявленное значительное повышение содержания опиоидных пептидов указывает на возможность их участия в патогенезе двигательных нарушений при ДЦП. Поскольку в детском возрасте отмечается низкое содержание энкефалинов в мозге, то отмеченное повышение может носить патологический характер, преимущественно в виде торможения высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических мембран, а также модификации действия медиаторов на постсинаптическом уровне. Обсуждая полученные результаты, А.А.Соловьева делает вывод, что в результате изменения содержания опиоидных пептидов и нарушения их взаимодействия с нейромедиаторами в корково-подкорково-стволовых отделах, в частности, в базальных ганглиях, может возникать изменение активности нисходящих паллидо-ретикуло-спинальных и нигро-ретикуло-спинальных проекций. Это, в свою очередь, влияет на спинальные постуральные механизмы путем изменения баланса между активностью альфа- и гамма-мотонейронов, что клинически проявляется увеличением мышечного тонуса и уменьшением возможностей статики и локомоции у больных ДЦП. Наличие корреляции между уровнем повышения метэнкефалина и тяжестью клинических проявлений предполагает возможность самостоятельной роли метэнкефалина в патогенезе двигательной патологии, а роль в этом процессе лейэнкефалина представляется автору менее вероятной. И.Н.Иваницкая (1993) в своем обзоре перечисляет ряд биохимических факторов, в настоящее время рассматриваемых некоторыми авторами в причинной связи с ДЦП. Это нуклеозид-фосфорилазная недостаточность, которая, как считается, представляет собой основу непрогрессирующего нарушения двигательной функции, низкий РН крови в пупочной артерии, 1-й тип глюкариковой ацидурии, гиперпролинемия типа 1, снижение уровня фумариковой кислоты в моче. По определению J.F.Nunn (1969), гипоксия – это состояние, при котором уменьшается анаэробный метаболизм вследствие снижения рО2 в митохондриях, т.е. в клетке уменьшается количество макроэргических соединений (АТФ) и накапливаются продукты анаэробного обмена. При гипоксии плода независимо от ее природы в околоплодных водах отмечается высокая активность ферментов катаболизма гистицина – гистидазы и уроканиназы (Г.М.Савельева с соавт., 1991). По данным М.В.Федоровой с соавт. (1989), сопоставление параметров активности трех ферментов, наиболее значимых для диагностики нарушений состояния плода, – лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы позволяет точно установить или отвергнуть гипоксию плода в 94% случаев. При этом для прогнозирования рождения ребенка без явлений гипоксии необходимо определить параметры всех трех ферментов, а для диагностики гипоксии достаточно провести исследование активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Для биохимической оценки степени повреждения ткани мозга используют определение активности креатинкиназы (КК) и ее изоферментов в крови и ткани мозга. КК является универсальным ферментом энергетического обмена. Она локализована внутри клетки и представлена тремя тканеспецифическими молекулярными формами – мышечной, сердечной и нейроспецифической. Определение их активности во внеклеточной жидкости может служить показателем целостности тех или иных тканевых структур. Увеличение активности нейроспецифической КК в сыворотке крови свидетельствует о выходе в кровь цитоплазматических белков, в частности, КК, причем утечка КК (и как причина этого – деструкция мембран клеток мозга) тем больше, чем больше ишемическое повреждение ЦНС. В конце 80-х гг. XX-го в. в руководимой И.В.Ганнушкиной (1996) лаборатории экспериментальной патологии нервной системы НИИ неврологии РАМН с помощью МРС (магнитно-резонансной спектроскопии) по фосфорсодержащим метаболитам установлено, что у нормальных животных имеется, по крайней мере, два предиктора тяжести ишемии мозга. Исходя из особенностей энергетического метаболизма мозга – “жесткости” его организации и взаимоотношения системы акцепторов водорода с системами макроэргов (креатинфосфата и АТФ), можно разделить животных на высоко- и низкоустойчивых к ишемии мозга. Установлено также, что многие препараты “метаболической защиты” высокоэффективны для одной группы и совершенно неэффективны для другой, тогда как защитный эффект других противоположен. Исследования перинатальной асфиксии новорожденных, проведенные методом МРС в спектрах ядер 31Р выявили значительные уровни ФМЭ (фосфомоноэфиров) и низкие уровни ФК (фосфокреатина), НФ (неорганического фосфата) и ФДЭ (фосфодиэфиров), внутриклеточная рН составила 7,1 плюс-минус 0,1. Отношение ФК/НФ при асфиксии было сниженным, а ФМЭ/ФДЭ – повышенным (А.Л.Коссовой, 1991; A.R.Laptook, 1989; D.P.Younkin et al., 1984). Среди выживших детей в возрасте до 10 дней наблюдалось менее значительное снижение этого отношения (P.L.Hope et al., 1984), и эта закономерность прослеживалась у детей в возрасте до 56 дней (D.P.Younkin et al., 1984). Если в условиях гипоксии отмечается низкое соотношение ФК/НФ, то его повышение в течение первых недель жизни свидетельствует о нормализации метаболизма в клетках головного мозга (E.B.Cady et al., 1983). Уменьшение отношения ФК/НФ ниже 0,8 у новорожденных с перинатальной асфиксией, а также у детей с врожденной атрофией мозга, менингитом соответствует плохому прогнозу для жизни (P.L.Hope et al., 1984). Изменения в спектре предшествуют структурным изменениям в центральной нервной системе; при применении маннитола спектр изменяется, что позволило E.B.Cady et al. (1983) сделать вывод о высокой чувствительности МР-спектроскопии и о возможности использовать ее для контроля терапевтических мероприятий. Даже при отсутствии выраженных неврологических расстройств снижение отношения АТФ к общему содержанию фосфатов предсказывает раннюю смерть. Предполагается наличие критического отношения ФК/НФ, ниже которого маловероятно сохранение нормального метаболизма головного мозга (D.Azzopardi et al., 1989; P.L.Hope et al., 1984). В диагностике нарушений состояния плода большую ценность представляет определение концентрации в крови беременных альфа-фетопротеина. Проведенный И.П.Ларичевой и др. (1987 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991) детальный анализ течения беременности и ее исходов для плода, сопоставление уровня альфа-фетопротеина со степенью зрелости и состоянием новорожденного позволили выделить характерные патологические состояния плода в зависимости от уровня специфического белка в сыворотке крови матери. При повышении его уровня наблюдаются дефекты развития нервной системы, почек, желудочно-кишечного тракта, антенатальная гибель плода, задержка созревания плода к данному сроку гестации, при снижении – хромосомные аномалии у плода (болезнь Дауна, трисомии и др.), задержка внутриутробного роста плода, переношенный плод. Для дифференцированной оценки состояния плода имеет значение степень изменения уровня альфа-фетопротеина. Значительное увеличение его содержания (более чем на 200%) отмечается при тяжелых аномалиях развития нервной системы, почек и желудочно-кишечного тракта. В связи с высокой информативностью этого показателя во многих странах определение концентрации альфа-фетопротеина включено в программу скрининга беременных для своевременного выявления дефектов развития нервной трубки плода. Reynolds et al. (1977 – цит. по: Ежегодн. по педиатр., 1981) считают фактором риска избыточный артериальный кровоток, особенно в сочетании с увеличенным венозным давлением. Поскольку гиперкапния и связанное с ней увеличение периваскулярной концентрации Н+ в мозге являются очень сильными стимуляторами расширения сосудов и повышения кровотока в центральной нервной системе, апноэ, гиповентиляция и/или введение гидрокарбоната при дыхательной недостаточности, по-видимому, особенно опасны. По мнению этих авторов, неразумное использование средств, увеличивающих объем циркулирующей крови, может также играть патогенетическую роль в этих условиях. Но еще в 1955 г. Фуртадо (цит. по: В.Н.Русских, 1959) утверждал, что всякие попытки нозографии исходить из химической структуры лишены научного фундамента. Известно, что в одной клетке может протекать около 10 000 реакций, значит, по крайней мере, может быть 10 000 видов нарушений функций клетки, приводящих ее к гибели (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Д.С.Саркисов (1993) подчеркивает, что в последние годы в связи с бурным развитием генетики, иммунологии, молекулярной патологии все более отчетливым становится одностороннее углубление (выделено мной. – И.С.) исследовательской мысли в тончайшие механизмы жизнедеятельности клетки при одновременном отвлечении внимания исследователей от дальнейшего изучения общих регуляторных систем организма, делающих его единым целым. Эта тенденция, пишет автор далее, не может рассматриваться как прогрессивная. Ее следует не стимулировать, а, напротив, по возможности сводить на нет, стремясь при изучении жизненных явлений к гармоничному сочетанию глубокого анализа фактических данных молекулярной патологии с их синтетическим осмысливанием с позиций организма как целостной системы. Можно процитировать психиатра Дэвида Кайзера (David Kaiser, 1996): “…современной психиатрии еще придется убедительно доказывать генетико-биологическую причину каждого психического заболевания… Пациенты получают диагноз “химический дисбаланс” – несмотря на тот факт, что анализов, доказывающих такое заявление, не существует, как нет и реальной концепции того, что же такое в действительности правильный химический баланс”. *** |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям