Учебное пособие для студентов I курса (дополненное)
|
|
Скачать 1.26 Mb.
|
^ Болезни, связанные с ферментным блоком (энзимопатии) Эта группа болезней обусловлена мутацией генов, контролирующих синтез ферментов. При этом какой-нибудь фермент может отсутствовать, либо его количество может быть резко сниженным, либо будет снижена активность фермента. ^ Примером ферментопатий могут служить тирозинозы - нарушения в обмене аминокислоты тирозина, который необходим организму для синтеза меланина, тиреоидина (гормона щитовидной железы), адреналина и др. веществ. Тирозин может поступать с пищей, но может образовываться в организме из фенилаланина. Наиболее распространенными формами тирозинозов являются фенилкетонурия, алкаптонурия и альбинизм. Фенилкетонурия Это наследственное заболевание было описано в 1934 г. И.А. Феллингом и поэтому оно называется также болезнью Феллинга. Частота встречаемости 1 -4 больных на 10 тыс. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локус этого гена расположен в длинном плече 12-ой хромосомы (12q 22-24). Известно более 30 патологических мутаций этого гена. Причина: в основе заболевания лежит генная мутация, сопровождающаяся дефектом фермента фенилаланин-4-гидролазы. В связи с этим нарушается превращение фенилаланина в тирозин и в крови накапливается избыточное количество фенилаланина, в то же время снижается уровень тирозина. Кроме того, происходит повышение перевода фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Все это сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон спинного и головного мозга и недостаточной продукцией адреналина, норадреналина, меланина. Клиника: новорожденный внешне нормальный, но в первые же недели жизни отмечается повышенная возбудимость, гипертонус мышц и дрожание, судорожные припадки. Позже, к 4-5 месяцам, отмечается умственная отсталость, просветление волос, кожи. От ребенка исходит специфический "мышиный" запах. Диагностика. Скрининг-тесты. Тест Феллинга – на обмоченную ребенком пеленку капают раствор трехвалентного железа. Появляется темно-зеленое пятно. В России введена федеральная программа скрининга, основанная на флюорометрическом методе определения фенилаланина в крови. Используются высушенные на бумаге капли капиллярной крови новорожденного, взятой на 3-5 день после рождения. Используется бумага хроматографическая или фильтровальная. В дальнейшем диагноз подтверждается определением количества фенилаланина в крови с установленной периодичностью. Так как ген фенилкетонурии секвенирован, для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Лечение: в случае подтверждения диагноза ребенку немедленно назначают диету, исключающую фенилаланин. Диета искусственная – препараты безфенилаланиновые, например, афенилак, тетрафен – 40 и др. Если диетотерапию назначить вовремя, то не отмечается никаких клинических признаков задержки развития ребенка. С 9-11 лет диета может быть существенно расширена, но они остаются под наблюдением специалиста-генетика. Это особенно актуально для женщин, т.к. повышенный уровень фенилаланина в их крови токсичен для внутриутробного развития плода. Алкаптонурия Заболевание описано в 1902 г. А. Гэрродом (Англия) Частота встречаемости: 2-5 больных на 10 млн. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В итоге блокируется звено в расщеплении тирозина, когда гомогентизиновая кислота должна превращаться в малеилацетоуксусную кислоту. В итоге в крови накапливается гомогентизиновая кислота, которая пропитывает соединительнотканные структуры и интенсивно выводится с мочой. Клиника: развиваются упорные, не поддающиеся лечению полиартриты, приводящие к тугоподвижности суставов. Это является следствием пропитывания суставных хрящей гомогентизиновой кислотой. Хрящи при атом становятся ярко оранжевого цвета. Симптомы заболевания начинают проявляться к 40 годам. Развивается патология позвоночника. Кроме того гомогентизиновая кислота откладывается в клапанах сердца, что с возрастом приводит к развитию пороков сердца. Диагностика: скрининг-тест: моча на воздухе темнеет, особенно, если в нее добавить щелочь (тест А. Гэррода). Альбинизм Частота встречаемости составляет один больной на 25 тыс. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: недостаточная активность или полная инактивация фермента тирозиназы, расщепляющего тирозин. В итоге блокируется его превращение в меланин. Клиника: белая кожа и волосы, глаза имеют красно-розового цвета радужку, вследствие отсутствия пигментных клеток и просвечивания кровеносных сосудов. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечным лучам, у них развиваются фото дерматиты чаще, чем у других людей, рак кожи. Примеры молекулярных болезней, связанных с нарушениями углеводного обмена Галактоземия Впервые описана в 1908 г. Ройсом. Частота встречаемости -1 больной на 70 тыс. новорожденных, а частота гетерозиготного носительства 1:268. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: неусвоение молочного сахара галактозы вследствие отсутствия фермента уридилтрансферазы. В итоге в крови накапливается галактоза, которая оказывает на организм токсическое действие. Клиника: как только ребенок начинает получать молоко, появляется рвота, падает вес, увеличивается селезенка и печень, развивается слабоумие. Клиника может быть от тяжелой до стертых форм. Заболевание можно лечить диетой – исключить из пищи молоко и другие продукты, содержащие галактозу. Диагностика: повышено как содержание в крови, так и выделение с мочой галактозы. Скрининговый тест дорогой - проводится органичено. Фруктозурия Частота встречаемости в популяциях неизвестна. Тит наследования аутосомно-рецессивный. Причина: в основе лежит недостаточность или снижение активности фермента, расщепляющего фруктозу (фруктозо-1-фосфатальдолаза). В итоге, фруктоза, накапливаясь в организме, оказывает токсическое действие. Клиника: клинические симптомы появляются, когда детям начинают давать фруктовые соки. Развивается отсутствие аппетита, рвота, прекращение роста, частые обмороки, умственная отсталость. Без лечения дети погибают на 2-6 месяце жизни. Диагностика: в моче обнаруживается фруктоза, в крови фруктоза повышена, глюкоза - понижена. Нагрузка фруктозой вызывает резкое ухудшение состояния. Лечение: исключить из пищи фруктозу. Примеры наследственно обусловленных дефектов липидного обмена Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) Заболевание впервые описано Теем (1881) и Саксом (1887). Частота встречаемости-1:250 тыс. новорожденных, однако в еврейских семьях встречается значительно чаще. ^ аутосомно-рецессивный. Причина: болезнь развивается вследствие блокады лизосомных ферментов, обеспечивающих расщепление высокомолекулярных гликолипидов (ганглиозидов) в различных тканях и особенно в головном мозге. По времени проявления клинических симптомов различают: раннюю детскую, позднюю детскую, юношескую и позднюю формы. Клиника: ранняя детская форма проявляется с 4-6 месяцев. Дети становятся апатичными, развивается обездвиженность, судороги, не поддающиеся противосудорожной терапии, падает зрение и к концу 1 -го года развивается слепота. Интеллект снижается до идиотии. Смерть обычно наступает к 3-4 годам. На глазном дне - атрофия соска зрительного нерва. Поздняя детская начинается в 3-4 года, смерть наступает через несколько лет; юношеская начинается в 6-10 лет, смерть до 18-20 лет; поздняя начинается в молодом возрасте, длится 10-15 лет и тоже заканчивается смертью. Рациональное лечение амавротической идиотии отсутствует Атеросклероз Это полигенно наследуемое заболевание, проявление которого во многом зависит от средовых факторов. Есть указания на неполный доминантный тип наследования или аутосомно-рецессивный. Клиника: характерно раннее (в возрасте 15-20 лет) развитие атеросклеротического процесса с клинической картиной стенокардии, инфаркта миокарда. В крови отмечается повышенный уровень холестерина. Однако клинически симптомы могут значительно варьировать в зависимости от диеты, стрессогенных и других факторов. Примеры наследственных форм нарушения минерального обмена Наследственная форма рахита Тип наследования доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Однако, встречается и аутосомно-рецессивный тип наследования. Причина: при Х-сцепленной форме рахита причиной заболевания является снижение обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах из первичной мочи фосфатов. Клиника: клинически заболевание проявляется в конце первого года жизни или на втором году, когда дети начинают ходить. Заболевание напоминает обычный рахит, но размягчение костей охватывает в основном нижние конечности, которые искривляются и принимают варусное положение в коленях (развернуты кнаружи колесом). Походка неуверенная, утиная, в тяжелых случаях дети не могут ходить, но, в отличие от обычного рахита, общее состояние детей страдает незначительно. При биохимическом исследовании плазмы крови обнаруживается пониженный уровень фосфатов (гипофосфатемия) при нормальном количестве кальция. Диагностика: обнаружение в моче повышенного содержания фосфатов (гиперфосфатурия). Примеры патологии транспортных белков Болезнь Вильсона-Коновалова Впервые описана Вильсоном в 1911г..Н.В. Коновалов, учитывая клинику этого заболевания, называет его гепатоцеребральной дистрофией. Частота встречаемости в популяциях человека неизвестна. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина заболевания - дефицит транспортного белка церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме, что приводит к повышению концентрации меди в крови. Клиника: клинически заболевание может проявляться в возрасте от 6 до 50лет. Отмечается повышенное накопление меди в головном мозге, печени, почках, радужке глаза и дегенеративные изменения в этих органах. Первым симптомом может быть увеличение печени и селезенки, а также зелено-бурого цвета кольца вокруг радужной оболочки. Позже проявляются неврологические симптомы: нарушения речи и глотания, повышение мышечного тонуса, дрожание конечностей. Отмечается снижение интеллекта, изменение поведения. Постепенно развивается цирроз печени и асцит (выход в брюшную полость жидкости). Диагноз ставится на основании клинических симптомов и пониженного содержания в крови церулоплазмина. Лечение связано с уменьшением поступления меди в организм и усилением ее выведения с мочой и желчью. Гемоглобинопатии Это наследственно обусловленные заболевания крови, сопровождающиеся появлением в эритроцитах патологических форм гемоглобина. В настоящее время описано более 50 форм разновидностей патологических гемоглобинов, в основе которых лежат генные мутации, сопровождающиеся заменой одной аминокислоты другой или нарушением последовательности аминокислот, входящих в состав гемоглобина. Изучение гемоглобинопатий началось с 1949г., когда впервые была описана серповидноклеточная анемия, в основе которой лежит замена аминокислоты валина глутаминовой кислотой в 6-м положении β цепи, что приводит к образованию аномального гемоглобина HbS. Наследование аутосомно-доминантное, однако, если гомозиготы по гену серповидноклеточной анемии оказываются нежизнеспособными, гетерозиготные носители этого гена в обычных условиях клинически здоровы, аномалия при этом начинает проявлять себя в условиях пониженного парциального давления кислород, (например, в горах). И гомо- и гетерозиготы устойчивы к малярии. Отдельную группу гемоглобинопатий составляют талассемии, при которых мутации не затрагивают структуру молекулы гемоглобина, но приводят к уменьшению содержания глобина или полному его отсутствию. При полном отсутствии глобина в молекуле гемоглобина наступает гибель плода а при недостатке глобина развивается гемолитическая анемия в первые недели жизни, а также гипохромная анемия (в эритроцитах мало нормального гемоглобина). Клиника при этом варьирует от тяжелых форм, рано приводящих к смерти, до стертых форм. Как правило, при талассемиях отмечается значительное увеличение печени и селезенки, отставание в физическом развитии. Примеры наследственных дефектов структурных белков Синдром Элерса-Данлоса Впервые описан Элерсом (1901) и Данлосом (1908). Частота встречаемости 1 больной на 100 тыс. новорожденных. Тип наследования: встречается и аутосомно-доминантный, и аутосомно-рецессивный – гетерогенная наследственная болезнь; описано 10 типов синдрома, из которых 1-4-й, 7-й, 8-й – аутосомно-доминантные; 6-й – аутосомно-рецессивный; 5-й и 9-й – рецессивные Х-сцепленные. Причина: причиной заболевания является дефект коллагена (белка, обусловливающего прочность соединительнотканных структур). Клиника: отмечается повышенная растяжимость кожи особенно на лице и в области больших суставов, гиперподвижность суставов, разрывы связок и кровеносных сосудов. Возможна недоношенность беременности, вследствие разрывов в плодных оболочках. Имеется наклонность к кровоизлияниям и внутренним кровотечениям. Заболевание сопровождается аневризмой аорты, дивертикулами пищевода, вывихом хрусталика, аномалиями зубов. Первые проявления заболевания начинаются в детском возрасте. ^ Экспансия тринуклеотидных повторов – это патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов; этот тип мутаций называется также динамическими мутациями. В 1991 году у человека был обнаружен этот новый тип мутаций - "динамические мутации" и связанные с ними наследственные заболевания-болезни экспансии. Суть этих мутаций заключается в нарастании числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей (транскрибируемой) части генов. Впервые такой тип мутации был обнаружен при молекулярном анализе фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, наследственная передача которой не подчиняется обычным менделевским законам. Позже аналогичные «динамические» мутации были описаны и при семи других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными в разных хромосомах. Все синдромы с данной мутацией имеют ряд общих признаков, позволяющих объединить их в одну группу. Прежде всего, для триплетных повторов, экспансия которых блокирует функцию гена, характерен выраженный популяционный полиморфизм, когда число повторов может варьировать от единиц до нескольких десятков. Другая особенность этих мутаций - доминантный тип наследования, характерный как для Х-сцепленных, так и для аутосомных генов. Предполагают, что динамические мутации происходят во время мейоза и затрагивают чаще всего гены с изначально большим числом повторяющихся триплетов. При этом нередко сигналом к экспансии является утрата негомологичного, в норме разделяющего цепочку монотонных повторов, триплета. ^ . Болезни экспансии характеризуются феноменом антиципации, смысл которого заключается в нарастании тяжести симптомов заболевания в последующих поколениях, что является результатом дальнейшего увеличения (экспансии) числа триплетов после того, как их количество превысило нормальное. Например, в случае синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белла) мутантный ген фрагильности, расположенный в плече q, содержит свыше 200 повторов триплетов CGG/CCG (Хq 27.3) при норме5-50 повторов или свыше 900 повторов триплетов GCC/GGC(Хq 28) при норме 12-26 повторов. При этом для некоторых заболеваний характерна передача болезни по материнской линии (например, миотоническая дистрофия), а для других -преимущественно по отцовской линии (хорея Гентингтона). Практически для всех динамических мутаций характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур, что сопровождается, как минимум, той или иной степенью слабоумия. Тяжесть заболевания и его начало четко коррелирует с числом повторов. ^ Впервые описание синдрома появилось еще в позапрошлом столетии (Siebold, 1835), подробная характеристика дана Robin в 1923г. Синдром не относиться к категории редких: к 60-м годам прошлого столетия было описано свыше 400 больных. Наблюдение семейных случаев позволило отнести синдром Робена к категории наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. Допускается возможность аутосомно-доминантного типа наследования с неполной пенетрантностью мутантного гена. Клиника. Характерными признаками синдрома Робена служат микрогнатия -недоразвитие нижней челюсти, а также ретрогнатия - расщепление мягкого и твердого неба, глоссоптоз (западение языка), пороки развития ушных раковин или глаз. Реже встречаются пороки сердца, почек, конечностей. Аномалии челюсти и полости рта служат причиной дыхательных расстройств и нарушений глотания. В положении на спине язык ребенка западает, в связи с чем появляются признаки асфиксии. В легких случаях дыхательные и глотательные расстройства проявляются только во время заболевания респираторными инфекциями. Лечение. Показано оперативное лечение - глоссопексия, вытяжение нижней челюсти с помощью специальных аппаратов, закрытие дефекта в твердом и мягком небе. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. ^ (Синдром Папиллона-Псома). Описан впервые Papillon и Psaume в 1954г. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. ^ характеризуется искривлением лба, гипертелоризмом, узким орлиным носом, укорочением средней части верхней губы вследствие фиксации ее утолщенной уздечкой. Имеются множественные аномалии ротовой полости, гипоплазия нижней челюсти, дистрофия зубов, расщепление языка и верхнего неба, аномалия кистей рук (укорочение фаланг, изменение их формы, синдактилия). Отмечается также гидроцефалия, тремор, задержка психического развития. Лечение симптоматическое. Незаращение верхней губы Заячья губа и волчья пасть являются составной частью многих синдромов, определяемых единичными генами. Они нередко встречаются при синдроме Дауна, Патау, Эдвардса. Известно много комбинированных летальных врожденных аномалий, связанных с этими дефектами. Даже если заячья губа является единственной аномалией, смертность таких детей высока. Незаращение губы, или расщелина губы - «заячья губа», встречается у 1 ребенка из 1000 новорожденных, чаще у мальчиков. Расщелина губы часто комбинируется с незаращением неба (волчья пасть). По локализации и степени расщепления различают одно- и двустороннее незаращение верхней губы. Кроме того, оно может быть частичным (краевое) и полным. К неполным расщелинам относят незаращение только мягких тканей верхней губы. При полном незаращении страдает скелет верхней челюсти. Наиболее часто (у 48% больных) наблюдается полное одностороннее незаращение верхней губы. Помимо косметического дефекта, особенно в тяжелых случаях, возникают большие трудности во вскармливании ребенка. Дети плохо сосут, зачастую грудное вскармливание бывает невозможным. Лечение хирургическое. Операция показана в первые 3 суток жизни. Если операция не произведена в первые 3 суток, ее нужно отложить до конца первого -начала второго месяца жизни. Целью операции при незаращении верхней губы является возможно более правильное восстановление взаимоотношений верхней губы. Прогноз при своевременно проведенном оперативном вмешательстве благоприятный. Вероятность рождения второго ребенка с «заячьей губой» в семье – 4 : 100. Если «заячья губа» имеется у одного из родителей и их ребенка, вероятность рождения второго больного намного повышается. ^ Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования, которые относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), потому что наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне. По данным ВОЗ рак во всем мире занимает второе место как причина смерти (после сердечно-сосудистых заболеваний). Одной из важнейших задач в связи с этим является знание причин возникновения злокачественных опухолей. Начиная с 60-х годов прошлого столетия было предложено несколько гипотез и теорий о первопричинах развития злокачественных опухолей. Так, в 1968 году отечественный ученый Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую гипотезу рака. Согласно ей, рак вызывается вирусами, которые, воздействуя на наследственные структуры, приводят к канцерогенезу. Однако, Л.А. Зильберу не удалось раскрыть механизмы вирусно-генетических взаимодействий. Если предположить, что вирусы каким-то образом изменяют геном, то непонятно было, как согласуется этот факт с тем, что многие вирусы имеют не ДНК, которая может встраиваться в хромосомную ДНК хозяина, а РНК (ретровирусы). Позже эта трудность была преодолена, когда в 1976 году – Темин и Балтимор обнаружили фермент обратную транскриптазу (ревертазу). Этот фермент обеспечивает у вирусов синтез ДНК на матричной цепи РНК. Оставалось только идентифицировать онковирусы человека, но таковые не были обнаружены. Кроме того, накопились экспериментальные данные о том, что многие химические вещества, а не только вирусы, способны вызывать мутации и индуцировать при этом канцерогенез. На основании последнего американский генетик Бернет выдвигает в 1974 году мутационную теорию рака. Однако и она не раскрывала механизмы канцерогенеза. В 1978г. ^ формулируют генную теорию рака, которая преодолела недостатки вирусно-генетической и мутационной гипотез. За это открытие Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии. Согласно генной теории, в геноме человека и других животных в норме существуют, так называемые, протоонкогены. Причем, одни и те же протоонкогены есть и у человека, и у далеких в эволюционном отношении организмов, что указывает на их важную биологическую роль. Есть сведения, что протоонкогены регулируют процессы деления и дифференцировки клеток на ранних этапах эмбриогенеза животных. Однако, при определенных условиях протоонкогены могут превращаться в онкогены, вследствие чего начинается интенсивный синтез онкобелков, приводящих к неконтролируемой пролиферации и дифференцировке злокачественно измененных клеток. Сейчас выявлено свыше 40 онкогенов, предполагается, что всего их не менее 80. Основной причиной трансформации протоонкогенов в онкогены являются генные мутации с последующей амплификацией (увеличение числа копий) этого гена. Мутации могут быть генеративными, т.е. существовать уже в гамете и, следовательно, присутствовать во всех клетках организма. Или могут быть соматическими, т.е. возникать в любой соматической клетке. Кроме того, хромосомные мутации, а именно транслокации, могут изменить активность протоонкогенов из-за другого окружения протоонкогена (эффект положения генов). И тогда протоонкогены приобретают активность онкогенов. Другой причиной канцерогенеза являются ДНК- и РНК- содержащие вирусы, геномом которых может интегрироваться (объединяться) с геном пораженных ими клеток. В геноме вируса также присутствуют протоонкогены, которые, попав в хромосомную ДНК клеток хозяина, в случае мутации могут трансформироваться в онкогены. Это сопровождается накоплением большого количества соответствующих онкобелков и озлокачествлением клеток. Таким образом, согласно генной теории, рак - это индуцированное заболевание, при котором протоонкогены являются мишенью для канцерогенных факторов (физических, химических или биологических), которые трансформируют их в онкогены. В конце 60-х годов XX века при, гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки, что позволило сформулировать понятие о наличии в геноме антионкогенов, или генов-супрессоров опухолевого роста. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов. Их функция – подавление пролиферации клеток, если она возникает в несоответствующем месте и в несоответствующее время. Мутировавшие гены-супрессоры опухолевого роста утрачивают вышеуказанную способность, однако, находясь в гетерозиготном состоянии, сохраняют свойство подавления опухолевого роста. У гомозиготы по мутантному аллелю онкосупрессора разовьется злокачественная опухоль. Таким образом, очевидна многокомпонентность генетических событий при озлокачествлении. По меньшей мере, для развития рака необходима мутация в протоонкогене и потеря гетерозиготности по гену-супрессору опухоли. В настоящее время описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности по мутировавшему гену-супрессору опухоли ведет к злокачественным новообразованиям. Это, например, ретинобластома, остеосаркома, рак почки, мочевого пузыря, легких, печени, желудка, молочной железы и др. К концерогенезу имеют отношение по меньшей мере еще три наследственных характеристики организма. Во-первых – это процессы репарации ДНК, которые поддерживают стабильность генетических структур. Наследственные аномалии в системах репарации ведут к злокачественным новообразованиям, например, пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак и др. Во-вторых – это метаболизм канцерогенов в организме полиморфными системами ферментов, которые определяют индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям. И в-третьих – это генетические аномалии в системе иммунного надзора. ^ Экогенетика человека - это наука, которая изучает различные генетически обусловленные реакции людей на определённые агенты среды. В её задачи входит объяснение различной чувствительности отдельных людей к действию потенциально опасных внешних агентов и изучение индивидуальных особенностей адаптации к окружающей среде. ^ человека постоянно менялась на протяжении сотен тысяч лет. К её изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции. При этом постепенно менялся генотип, т.к. при разных условиях среды в популяциях людей сохранялись нужные и отсеивались ненужные комбинации аллелей. Для современного периода существования человечества характерно, во-первых, появление в среде его обитания многих новых факторов, с которыми человек ранее не сталкивался (например, 60 тыс. новых химических веществ), и, во-вторых, очень быстрый темп изменения среды. Генотипы отдельных особей популяции и её генофонд в целом не успевают адекватно реагировать на изменения среды. Это приводит к тому, что в изменённых экологических условиях появляются наследственные болезни нового класса – экогенетические болезни. Они возникают у части населения популяции, имеющей «молчащий» до этого аллель, который проявляет патологическое действие при воздействии конкретного фактора среды, для данного организма нового. Этими факторами могут быть климатические факторы, производственные, бытовые, пищевые, лекарственные препараты. Примером экогенетической болезни является обструктивная болезнь лёгких (когда развивается закупорка дыхательных путей), возникающая у людей, имеющих в гомозиготном состоянии рецессивный мутантный ген, контролирующий синтез α1-ингибитора протеаз, при воздействии производственного фактора (запылённость воздуха производственной пылью) или бытового (курение). 30 % больных раком лёгких имеют высокий уровень фермента, который гидроксилирует полициклические углеводороды в активные эпоксиды, а они, в свою очередь, являются активными канцерогенами. Факторы среды, которые опасны для людей, гомозиготных по доминантному гену, контролирующему синтез большого количества этого фермента, являются производственные факторы (химическая промышленность, где возможны контакты с углеводородами) и бытовые (курение – сигаретный дым содержит полициклические углеводороды). Таким образом, патологические проявления аллелей под влиянием факторов среды называются экогенетическими болезнями. Экогенетические патологические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями. Причиной разнообразия ответных реакций на воздействие одного и того же фактора среды может быть и полиморфизм – присутствие в генофонде популяции 2-х и более аллелей одного гена. Таких генов в человеческих популяциях около 10000, следовательно, число вариантов генотипов по этим генам может быть 210000, а отсюда и разнообразие вариантов антигенных, ферментных, рецепторных и других молекулярно-биохимических систем человека. По всей вероятности, чаще всего экогенетические реакции определяются несколькими генами. Концепция экогенетики, впервые предложенная в 1971 г. Брюэром, возникла в результате развития фармакогенетики - этот термин предложил немецкий генетик Ф. Фогель (1959) для описания генетически детерминированных патологических реакций на лекарства, обусловленные недостаточностью соответствующих ферментов. Фармакогенетика - часть экологической генетики человека, которая изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Вариации ответных реакций на введение лекарственных средств могут проявляться в виде повышенной чувствительности к лекарственному препарату, толерантности (отсутствие ответной реакции) к нему или парадоксальной реакции на него. Примером подобных аномальных реакций на вводимый препарат может быть реакция на дитилин у лиц с атипичной холинэстеразой - сывороточным ферментом. В хирургии дитилин применяется для мышечной релаксации (расслабление). Этот препарат действует по типу яда кураре (остановка дыхания), но в норме быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. В случае ее атипичности (при мутации в соответствующем гене) введение дитилина приводит к остановке дыхания на 1 час. Больного можно спасти искусственной вентиляцией лёгких в течение этого времени. Типичной парадоксальной реакцией на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приёме сульфаниламидов и некоторых других препаратов (их известно уже до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови. ^ достаточно трудная задача, так как надо найти и генетическую основу биохимического отклонения от нормы, и установить конкретный фактор среды, вызывающий патологическое действие «молчащего» гена. В этой ситуации очень важна роль врача, заметившего «непонятный случай», особенно в области профессиональной патологии и лекарственной терапии. ^ болезней направлена на создание оптимальной среды для каждого человека (пища, лекарства, работа), чтобы исключить появление фактора, способного привести в действие механизм развития экогенетической болезни. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям