Учебное пособие для студентов I курса (дополненное)
|
|
Скачать 1.26 Mb.
|
|
XIII. Антимутагенез Человечество отягощено огромным грузом патологических мутаций, который проявляется в двух вариантах – в снижении приспособленности носителей этих мутаций, а значит в уменьшении числа потомков, и в возникновении болезней и сокращении продолжительности жизни. Наш груз мутаций состоит из двух компонентов: — накопленные патологические мутации в процессе эволюции и истории человечества – это 70-80% от общего количества мутаций; — и новые постоянно возникающие мутации в половых клетках – это в среднем 20% наследственной патологии (для некоторых болезней – даже 90-100%). ^ приводят к расширению генетического полиморфизма и одновременно к повышению частоты наследственной патологии. Мутации в клетках эмбриона и плода – к снижению нормы реакции, а следовательно, и адаптивных (приспособительных) возможностей; повышается частота врожденных пороков развития. Последствиями мутаций в соматических клетках в постнатальном (после рождения) периоде может быть повышение частоты злокачественных новообразований, нарушение иммунитета, преждевременное старение. К повышению уровня мутационного процесса ведет радиационное и химическое загрязнение среды, поэтому первичная профилактика наследственной патологии не может быть полной без охраны окружающей среды. Но помимо этого необходимы поиски средств воздействия на сам организм для предотвращения действия проникающих в него химических мутагенов. В 20-х годах нашего столетия, когда появились первые экспериментальные исследования по мутагенезу, перед учеными встал вопрос о возможности искусственного регулирования мутационного процесса. В 50-х годах появились научные данные о возможности снижения темпов мутирования путем воздействия на организм некоторыми химическими факторами. Это явление получило название антимутагенеза. Антимутагены - это модификаторы мутационного процесса, снижающие частоту не только индуцированных, но и спонтанных мутаций. На основании механизмов действие антимутагены можно классифицировать на несколько групп.
4. Агенты, снижающие уровень индуцированных и спонтанных мутаций с помощью неизвестного пока механизма. Сейчас известно, что антимутагены обладают рядом общих свойств. Во-первых, антимутагены могут оказывать антимутагенный эффект на различные организмы, то есть могут носить универсальный характер. Во-вторых, антимутагены могут проявлять свою активность при воздействии на организм только определенных мутагенов и не действуют при других. Далее, антимутагены не приводят к полному подавлению мутаций, что могло бы иметь негативные последствия для эволюционного процесса. Для ряда антимутагенов существует зависимость их эффекта от дозы. В некоторых случаях одно и то же вещество в малой дозе является антимутагеном, в больших дозах - мутагеном (например, кофеин, стрептомицин). Механизм действия одних антимутагенов связан с репликацией и репарацией ДНК, поскольку антимутагены могут влиять на ферментные системы репликации ДНК и репарации. В других случаях профилактика мутагенеза начинается до повреждения молекул ДНК путем инактивации мутагенов дисмутагенами. Некоторые антимутагены ингибируют свободнорадикальные реакции. Впервые антимутагенный эффект был показан в начале 50-х годов на пуриновых нуклеозидах - аденозине, и несколько позже - на тимидине. Механизм их действия пока не совсем ясен. В 60-х годах был показан антимутагенный эффект акридина и его метиловых производных, некоторых полиаминов, спермина и других химических веществ, например ряда аминокислот: метионина, гистидина, цистеина, глютаминовой кислоты. Наиболее перспективными с точки зрения профилактики мутагенеза являются растительные фенольные соединения. Они нетоксичны, входят в состав овощей и фруктов, выступая, прежде всего, как дисмутагены. Кроме того, они обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами, ограничивая процессы свободнорадикального окисления, образования перекисей и других мутагенных продуктов. Дисмутагенным действием обладают: экстракты капусты, баклажанов, зеленого перца, яблок, лопуха, хрена, лука, ананасов, листьев мяты, редиса, винограда и др. Поиски эффективных растении продолжаются. ^ антимутагенным действием обладает ряд фенольных и полифенольных соединений, галловая кислота и др. Из витаминов к антимутагенам относятся: А, Е, С, В4, К. Впервые антимутагенные свойства витамина Е (токоферол) были описаны в 70-х годах XX века. Было установлено, что антимутагенное действие токоферола практически универсально для различных факторов физико-химической и биологической природы. Токоферол содержится в растительных маслах, семенах (облепиха, паслён, семена шиповника) и проростках злаковых. Витамин С – активный антиканцероген. Его много в зеленом и красном перце, черной смородине, петрушке, апельсинах, лимонах, грейпфрутах, помидорах, огурцах, клюкве, крыжовнике и др. Витамин В4 – (фолиевая кислота) служит барьером для вирусов, провоцирующих раковые заболевания. Витамин К с высокой эффективностью снижает частоту аберраций хромосом, возникающих под действием как физических, так и химических факторов. Способность снижать уровень спонтанных мутаций характерна и для ряда ферментов, например, таких, как каталазы, пероксидазы и др.. С ними связана реализация эффекта действия генов-мутаторов и антимутаторов. Существует, видимо, и ряд эндогенных метаболитов-антимутаторов. В пользу этого говорит тот факт, что на одной и той же территории, испытывающей мутагенное давление среды, одни виды оказываются более уязвимыми, другие - менее. Первые больше подвержены риску исчезновения. ^ и профилактика наследственных болезней Разносторонняя количественная оценка влияния различных факторов на здоровье человека в разных странах показывает, что здоровье населения на 8-14% определяется состоянием здравоохранения и медицинской помощи, на 48-50% – условиями и образом жизни, на 20-22% – окружающей средой и на 18-20% – генетическими факторами. Исходя из этого, абсолютно адекватными и научно обоснованными являются принципы евфенической профилактики (а кстати и лечения) наследственных болезней в отличии от евгенической. Евгеника – (от греч. – хорошего рода) – сформулированное Ф.Гальтоном направление (1869г.) в генетике человека об улучшении природы человека. Позитивная евгеника – предлагает для улучшения человечества поддерживать (вплоть до материальной поддержки) воспроизводство людей, обладающих желаемыми качествами (нормальными умственными и физическими особенностями или выдающимися). Негативная евгеника – для тех же целей предлагала препятствовать воспроизводству умственно отсталых людей, калек, психически больных, людей с наследственной патологией путем насильственной стерилизации. Идеи негативной евгеники очень быстро распространились более чем в 30 странах (США, Германия, Швеция, Дания и др.) в США с 1907 по 1960г. Было стерилизовано более 100 000 человек, среди которых были нормальные люди, но у которых родились дети с эпилепсией, шизофренией, олигофренией и др. Подобные взгляды в Германии проповедовали национал-социалисты в борьбе за чистоту нордической расы. За первый год введения нацистской евгенической программы (1933г.) было стерилизовано 80 000 человек. Евгеника сыграла отрицательную роль в развитии генетики. В Росси в 20-х годах XX века позиции евгенического общества принципиально отличались от таковых западных евгенистов. Никаких евгенических законов в нашей стране не было, это даже не обсуждалось. Евфеника – формирование хороших качеств и выявление положительных свойств или исправление болезненных проявлений наследственности у человека путем создания соответствующих условий (питание, воспитание, лечение). Положение о существенной роли среды в формировании личности и сохранении здоровья было впервые сформулировано Ю.А.Филипченко (председатель евгенического общества в Петрограде) и Н.К.Кольцовым (председатель такого же общества в Москве). Это были очень прогрессивные взгляды в период господства жесткой детерминации (ограничения, определения) признаков генами и евгенического движения. Концепцию евфеники предложил Н.К.Кольцов (20-е годы ХХ века), через 50 лет эта концепция легла в основу разработки принципов патогенетического лечения наследственных болезней до начала появления клинических симптомов заболевания (принцип предупредительного лечения). Эти методы коррекции (исправления – нормализации) фенотипа при патологическом генотипе называются нормокопированием. Они реализуются при лечении врожденного гипотиреоза введением недостающего гормона; фенилкетонурии и галактоземии – диетическими методами. ^ Закладываются основы преконцепционной (до зачатия) и пренатальной (дородовой) профилактики наследственных болезней. В частности, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии у ребенка. Лечение женщины гипервитаминной диетой (vit C,E, фолиевая кислота) в течении 3-6 месяцев до зачатия и первых месяцев беременности существенно уменьшает вероятность развития у ребенка аномалий нервной трубки. Это важно для семей, в которых уже были больные дети. Внутриутробная коррекция важна и для тех семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности. ^ должна предшествовать пренатальная диагностика – ультразвуковая (УЗИ); с использованием оперативной техники (амнио- и кордоцентез – взятие амниотической жидкости и крови из пупочной вены плода; хорионбиопсия, биопсия мышц и кожи плода); лабораторных методов (цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические). К методам первичной профилактики наследственных заболеваний относится и предимплантационная диагностика (до 5-7 дней после оплодотворения), для чего от зародыша отделяют 1-2 клетки. Уже появились сообщения о подобной диагностике синдрома Морфана, болезни Тея-Сакса, талассемии. При установлении подобных диагнозов зародыш в матку не возвращается. Процедура изъятия зародыша безболезненная, на последующие беременности не влияет. После подсадки зародыша вновь в матку нормальная беременность наступает в 50% случаев. В генетике человека прослеживается зависимость научных исследований от этического смысла их конечных результатов. Использование всех потенциальных возможностей медицинской генетики реально только при строгом соблюдении этических норм. Особенно остро эти проблемы возникают при использовании генетической инженерии в лечебных и диагностических целях, методов пренатальной и доимплантационной диагностики наследственных болезней. Большинство этических вопросов современной генетики человека можно решить в рамках 4-х принципов и трех правил. Принципы: – делай благо, – не навреди, – автономия личности, т.е. признание достоинства и свободы пациента, – справедливость – равная доступность медико-генетической помощи в государственном здравоохранении и моральная оправданность неравенства уровня таковой помощи в частном секторе здравоохранения; реализация этих двух подходов в чистом виде оказалась невозможной. Правила: – правдивости – говорить правду пациентам, иначе они не примут правильного решения, но и если пациент скрывает нужные сведения, это отразится на заключении врача; – конфиденциальности – на передачу полученной при генетическом исследовании информации требуется полное согласие пациента; – информационного согласия – любое генетическое обследование должно проводиться с согласия пациента или его родственников на основе достаточной информации, выраженной в понятной для пациента форме. Соблюдение этих принципов и правил в современных условиях нередко затруднено из-за сложности возникающих ситуаций. Даже такой принцип как «делай благо» изменялся в медицинской генетике за 100 прошедших лет в зависимости от моральных устоев общества и прогресса генетических знаний, ибо возникает противоречие между благом конкретного человека и благом общества в целом. Вспомните ситуацию с евгеникой, когда во имя избавления общества от индивидуумов с отклонениями в психическом и физическом развитии подвергали насильственной стерилизации их и их родителей. Только в Германии было стерилизовано 305 000 человек. В ряде современных международных документов утверждается норма, по которой интересы пациентов ставятся выше интересов общества. ^ Альтернативный сплайсинг – различные варианты сплайсинга когда из одной и той же преинфор.-РНК вырезаются разные интроны и образуется несколько разных и-РНК. Антиципация – более раннее появление и более тяжелое течение заболевания в каждом последующем поколении. Аспект – точка зрения, с которой рассматривается какое-либо явление или понятие. Асфиксия – удушье. Адаптация – приспособление к условиям существования. Биотин – водорастворимый витамин (витамин – dH). Векторы – модифицированные плазмидные, фаговые, вирусные, дрожжевые или бактериальные ДНК или РНК, обеспечивающие проникновение экзогенной ДНК в клетки хозяина. Гаплотип – совокупность конкретных аллелей сцепленных локусов на одной хромосоме. Геном – полная генетическая система клетки или полная последовательность ядерной ДНК организма. Генотип – совокупность всех генов организма, определяющих его фенотип. Гидроцефалия – увеличение количества спинномозговой жидкости в полости черепа, сопровождающееся увеличением его объема. Гипертелоризм – широко расставленные глаза. Гипоплазия – недоразвитие органа (дефицит массы или размера). Денатурация ДНК – переход ДНК из двухнитевой формы в однонитевую при разрыве водородных связей между комплементарными парами оснований под воздействием высоких температур или при изменении солей в буфере. Детерминация – определение, ограничение. Детерминированный – обусловленный чем-либо, в частности, генетической программой. ДНК диагностика – это молекулярные методы диагностики мутаций с использованием ДНК-зондов. ДНК – зонд – относительно небольшой фрагмент однонитевой ДНК (16-30 пар) используемый для поиска комплементарных последовательностей в молекулах большого размера; для этого его метят радиоактивным или флюоресцентным соединением. Ингибитор – ген, угнетающий действие другого гена; природное или синтетическое вещество, угнетающее действие фермента или кодирующего его гена. Избыточная (эгоистическая, паразитическая) ДНК – это ДНК, не несущая кодирующих функций. Индуцированный мутагенез – это получение или возникновение мутаций под действием известных внешних факторов; или в эксперименте (направленно), или при стечение обстоятельств известных, но не запланированных, в частности аварий радиоактивных реакторов. Инициирующий (стартовый) кодон – УАГ триплет матричной РНК, кодирующий метионин, с которого начинается образование полипептидной цепи в процессе трансляции. Кариотип – полный набор хромосом диплоидной клетки. Кластер – пучок генов, расположенных в хромосоме рядом. Клонирование – получение необходимого числа копий (миллионов) определённого участка ДНК с использованием для этого микроорганизмов. Комплементарная ДНК (к ДНК) – однонитевая ДНК, полученная в результате обратной транскрипции с молекулы m-РНК, осуществленной ферментом ревертазой. Лабильный – подвижные элементы генома, то же, что и мобильные. Лигаза – фермент, катализирующий соединение молекул или фрагментов крупных молекул. Маркёр – аллель (или признак), наследование которого прослеживается в потомстве. Метилирование оснований – присоединение метильной группы СН3 к азотистому основанию ДНК. Мобильные генетические элементы – гены, способные перемещаться по геному, прыгающие гены, транспозоны. Мульти – много, первая часть сложных слоев, указывающая на множественность. Муреин – глюкопептид – гетерополимер, состоящий из цепочек чередующихся N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты, эти цепочки связаны пептидными мостиками. Олигофрения – врожденная или приобретенная в младенческом возрасте умственная отсталость. Онкоген – это ген, повышение экспрессии которого может явиться причиной возникновения новообразований. Последовательности, гомологичные онкогенам человека, часто обнаруживают в составе онкогенных вирусов. Патогенез – механизмы развития болезни. Праймер – олигонуклеотид, выполняющий роль “затравки“, инициирующий синтез полинуклеотидной цепи на ДНК - или РНК - матрице. Протоонкоген – неактивная форма онкогена, немутантная. Ревертаза (обратная транскриптаза) – фермент, участвующий в процессе обратной транскрипции, т.е. синтез ДНК на матрице РНК. Резистентный – устойчивый к заболеванию, сопротивляющийся ему; устойчивый к действию какого-либо фактора. Рекомбинантная ДНК – ДНК, составленная из фрагментов разного происхождения (химерные молекулы). Рестриктаза – фермент, узнающий специфическую последовательность и разрезающий двунитевую молекулу ДНК в этом месте. Сайт – определённое место в молекуле ДНК. Сантиморган (сМ) – единица генетического расстояния между локусами хромосомы. Соответствует 1% кроссинговера. Эквивалентна в среднем 1 млн. пар нуклеотидов. Секвенирование – определение последовательностей нуклеотидов в молекуле ДНК. Синдактилия – сращение пальцев рук или ног. Синусит – воспаление слизистой оболочки придаточных пазух носа. Сплайсинг – процесс вырезания последовательностей нуклеотидов, комплементарных интронам, из молекулы первичного транскрипта – преинформационной ДНК. Спонтанный мутагенез – случайное возникновение мутации в природе, когда фактор, вызывающий их, неизвестен. Стоп-кодон (нонсенс) – сигнал терминации трансляции полипептидной цепи (УГА, УАА, УАГ), не кодирующий аминокислоту. Тандемные повторы – множественные и расположенные друг за другом копии определенной последовательности нуклеотидов ДНК. Трансдукция – введение в ДНК клетки экзогенных ДНК с помощью фаговых векторов. Трансфекция – процесс введения экзогенной ДНК в эукариотические клетки. Трансформация – введение плазмидной ДНК в бактериальные клетки. Тремор – дрожание. Факультативные элементы – элементы генома, присутствие которых у каждого человека не является строго обязательным. Хитин – полимерное соединение, состоящее из остатков N-ацетилглюкозаминов, соединенных как глюкоза в целлюлозе. Целлюлоза – полимер глюкозы. Шизофрения – хроническое психическое заболевание, проявляющееся изменением личности, бредом, галлюцинациями; начинается еще в молодом возрасте. Экспансия тринуклеотидных повторов – патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из трех нуклеотидов; этот тип мутаций называется также динамическими мутациями. Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, протекающее в виде судорожных припадков с потерей сознания и изменением личности. Эписома – внехромосомная суперскрученная кольцевая эукариотическая молекула ДНК. ^ Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: В 3 томах: Пер. с англ. – М.: Мир, 1988г. Альбертис Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: в 5 томах: Пер. с англ. – М.: Мир, 1986г. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И., Медицинская генетика. – М: Медицина, 1984г. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., Наследственность человека и мутагены внешней среды. – М.: Медицина, 1989г. Бочков Н.П., Клиническая генетика. – М.: ГЭОТАР МЕД, 2001г. Бочков Н.П., Клиническая генетика. – М.: ГЭОТАР МЕД, 2004г. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетике. – СПб.: Интермедика, 1999г. Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г. 2000 болезней от А до Я. – М.: Клиническая генетика. – М.: ГЭОТАР МЕД, 1998г. Ленц В. Медицинская генетика: Пер. с нем. – М: Медицина, 1984г. Пузырев В.П., Степанова В.А. Патологическая анатомия генома человека. – Новосибирск: Наука, 1997г. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: В 2 томах: Пер. с англ. – М.: Мир 1998г. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3 томах: Пер с англ. – М., Мир 1990г. Содержание
К НЕКОТОРЫМ ВОПРОСАМ МЕДИЦИНСКОЙ БИОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИ Учебное пособие для студентов 1 кура СтГМА (дополненное) Составители: А.Б. Ходжаян, Л.А. Краснова, Н.Н. Федоренко, Болдырева Г.И. ЛР № 020326 от 20 января 1997 г. Сдано в набор 05.04.08. Подписано в печать 05.04.08.Формат 60х90'/. Бумага типог. № 1. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ, л. 4,8. Уч.-изд. л. 5,0. Заказ 2214.Тираж 100. Ставропольская государственная медицинская академия. 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям