Резюме предложения на включение, исключение, изменение
|
|
Скачать 274.31 Kb.
|
Председателю ФТК МЗ РТ Яркаевой Ф.Ф.
Препарат Кубицин (МНН-даптомицин) является оригинальным препаратом, разработанным компанией ООО «Новартис Фарма», Швейцария. Кубицин (даптомицин) является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий. Препарат эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в том числе метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты). Необходимость включения препарата в Формулярный Список Республики Республики Татарстан обусловлена его доказанной эффективностью и безопасностью применения у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей у взрослых и бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
4. Международное (непатентованное) наименование лекарственного средства Даптомицин. 5. Указание лекарственной формы и дозировки лекарственного средства, предложенного для включения Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 350 мг или 500 мг. 6. Доступность Производитель Новартис Фарма , Швейцария Дистрибьюторы –R-фарм, Акмед. 7. ^ Staphylococcus aureus является одним из приоритетных возбудителей инфекций различной степени тяжести как у госпитальных, так и амбулаторных больных. По данным локального микробиологического мониторинга, проводимого в ОРИТ хирургического и травматологического профиля Городской клинической больницы №1 и №7 г.Москвы (2001-2004 годы) микробная структура ангиогенных инфекций была представлена в основном граммположительными возбудителями. На долю Staphylococcus aureus приходится 73,7% случаев ангиогенного инфицирования. От 90% до 100% штаммов Staphylococcus aureus являются метициллин-резистентными [1]. До недавнего времени для лечения инфекций, вызванных ^ , использовались главным образом гликопептиды в случае резистентности к метициллину и пенициллины в случае чувствительности к нему. У пациентов, инфицированных метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, ванкомицин был менее эффективен по сравнению с пенициллинами. Несмотря на то, что ванкомицин остается одним из ключевых препаратов для лечения этой группы пациентов, исследования UCLA Medical Center показали повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина в среднем от ≤0,5 до 1,0 мг/л за последние 5 лет. Возрастание МПК ванкомицина имеет значение для реальной клинической практики: показано, что оно сопровождается снижением клинической эффективности лечения бактериемии и возрастанием смертности. Возможными путями преодоления этой проблемы является увеличение дозы ванкомицина, либо добавление других антибактериальных препаратов, однако это может привести к нарастанию риска нефротоксичности [1]. Даптомицин – первый представитель нового класса бактерицидных антибактериальных препаратов – липопептидов, обладающий уникальным механизмом действия, который заключается в связывании с мембраной бактериальной клетки с ее деполяризацией и последующей гибелью клетки без явлений лизиса [2]. В нескольких крупных международных исследованиях было подтверждено, что даптомицин по своей эффективности в отношении как метициллин-чувствительных, так и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus не уступает стандарту лечения (пенициллинам и ванкомицину). Это обуславливает возможность эмпирического применение даптомицина еще до получения результатов исследования чувствительности микроорганизма к антибиотикам [3,4]. Даптомицин обладает бактерицидным действием, что выгодно отличает его от линезолида, обладающего бактериостатическим эффектом, в тех ситуациях, когда требуется быстрое уменьшение клинических проявлений (например при тяжелых, быстропрогрессирующих инфекциях кожи, мягких тканей, а также при инфекционном эндокардите) [4]. Более быстрый эффект по сравнению со стандартом терапии у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре, что подтверждено данными клинического исследования [2]. Однократное введение в сутки даптомицина не только удобно для пациента, но и позволяет сократить занятость среднего медперсонала. Резистентность к даптомицину у метицилин-чувствительных Грам-положительных микроорганизмов наблюдается крайне редко. Отсутствуют известные элементы передачи резистентности [2]. Отмечен синергизм при одновременном назначении даптомицина и гентамицина (37% исследованных штаммов) и амикацином (23%). Даптомицин не оказывает влияния на ферменты системы цитохрома P450, поэтому низка вероятность взаимодействия с другими препаратами. Даптомицин включен в рекомендации Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям по лечению MRSA-инфекций, рекомендации Великобритании по лечению инфекций, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, рекомендации общества инфекционистов и клинических микробиологов Испании [5]. Даптомицин входит в рекомендации Европейского общества кардиологов. Место его определяется следующим образом: у пациентов с MRSA-эндокардитом, в т.ч.левосторонним, для преодоления резистентности к метициллину и ванкомицину. Также возможно применение даптомицина у пациентов с энтерококк-ассоциированным эндокардитом. Препарат даптомицин (Кубицин) включен в Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, утвержденные Минздравсоцразвития РФ в 2009 году в качестве средства системной антибиотикотерапии при язвенных дефектах с признаками инфекции и ранах [6]. Учитывая уникальный бактерицидный механизм действия препарата даптомицин без явлений лизиса бактериальной клетки, высокую клиническую эффективность в отношении Грам-положительных микроорганизмов, в том числе метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, инфекционном эндокардите, более быстрый клинический эффект, чем у стандартных антибиотиков, присутствие в международных клинических рекомендациях, данный препарат целесообразно рекомендовать для включения и в программы государственного лекарственного обеспечения. 8. ^ Кубицин вводится путем внутривенной инфузии в течение, как минимум, 30 минут. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Рекомендуемая доза для взрослых – 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг препарата 1 раз в сутки. ^ Рекомендуемая доза для взрослых – 6 мг/кг 1 раз в стуки в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача . ^ У пациентов с клиренсом креатинина 30 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или больных, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введением Кубицина должен быть увеличен до 48 часов (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Кубицин следует вводить в этот же день после проведения гемодиализа. ^ У пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Child-Pough) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных. ^ Больным старше 65 лет при отсутсвии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз в сутки. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных. ^ Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных. Правила приготовления и введения раствора Кубицина
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях. Необходимо удалить полипропиленовый «flip off» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего оставить его на 10 минут. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное ра створение лиофилизата обычно происходит в течение 15 минут. До введения Кубицина следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствора Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя. Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется в течение 4 часов при температуре до 30°C; 12 часов при температуре до 25°C; до 48 часов при 2-8°C.
^ Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 °С. Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионном мешке сохраняется течение 12 часов при температуре до 25°C или 24 часа при 2-8°C.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 часов при температуре 25°C или 24 часа при 2-8°C. Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами. Необходимость использования специального диагностического оборудования отсутствует. Даптомицин входит в рекомендации Европейского общества кардиологов. Место его определяется следующим образом: у пациентов с MRSA-эндокардитом, в т.ч.левосторонним, для преодоления резистентности к метициллину и ванкомицину. Также возможно применение даптомицина у пациентов с энтерококк-ассоциированным эндокардитом. 9.^ � Даптомицин – новый антимикробный препарат, обладающий бактерицидным действием в отношении грам-положительных микроорганизмов, включая S.aureus (MRSA и MSSA), Enterococcus faecalis и β-гемолитических стрептококков. Даптомицин относится к новому классу антибиотиков – циклическим липопептидам, обладающим уникальным механизмом действия. Механизм действия даптомицина состоит в связывании с мембраной бактериальной клетки, последующей ее деполяризацией и гибелью без явлений лизиса риска выхода бактериальных токсинов в кровь [4,5]. Для подтверждения эффективности и безопасности даптомицина было проведено два исследования II фазы, включавших 526 пациентов, два крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых исследования III фазы у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (9801 и 9901) и одно международное рандомизированное контролируемое исследование III фазы у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом [7,8]. В исследованиях 9801 и 9901 приняло участие 1092 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными грам-положительными бактериями. Исследование 9801 было проведено в США и Южной Африке. Исследование 9901 было проведено в Европе, Южной Америке, в Австралии и Израиле. Даптомицин использовался в дозе 4 мг/кг 1 раз в день. В качестве контроля использовался ванкомицин 1 г в/в каждые 12 часов, или пенициллиназо-резистентные полусинтетические пенициллины в соответствующих терапевтических дозах. В группу даптомицина вошло 534 пациента, в группу сравнения – 558 пациентов. Критериями успеха служили разрешение симптомов в период проведения антибиотикотерапии и устойчивость эффекта через 20-28 дней после завершения лечения. Даптомицин по своей клинической (83,4% vs 84,2%) и микробиологической (84,7% vs 85,9%) эффективности не уступал препаратам сравнения. При использовании даптомицина частота рецидивов инфекции была не выше, чем при применении препаратов сравнения (4,2% vs 5,5%). Среди пациентов, получавших только внутривенную антибиотикотерапию, продолжительность терапии была меньше в группе даптомицина: 63% пациентов достигали клинического успеха после всего 4-7 дней терапии, в то время как в группе сравнения их число составило 33% (P<0,0001). В рамках этого исследования был проведен субанализ данных по 133 пациентам с синдромом диабетической стопы, который подтвердил, что даптомицин по клинической и микробиологической эффективности не уступает стандарту лечения и у этих пациентов [8]. Проведено международное многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование по применению даптомицина у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом. В исследовании участвовало 236 пациентов. Даптомицин применялся в дозе 6 мг/кг 1 раз в день, в качестве контроля использовался ванкомицин 2 г в/в каждые 12 часов или полусинтетический пенициллин 2 г в/в 6 раз в день, в обоих случаях в комбинации с гентамицином 1 мг/кг в/в 3 раза в день. Клиническая эффективность подтверждалась достижением клинического улучшения и отрицательного посева крови на момент завершения терапии и к последнему визиту через 6 недель после завершения терапии. Клинического эффекта удалось достичь у 61,7% пациентов в группе даптомицина и у 60,9% пациентов в группе контроля. Выживаемость пациентов также была сопоставимой в группе даптомицина и группе контроля (85% vs 83,6%) [7]. Таким образом, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность даптомицина у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, бактериемией и бактериальным эндокардитом. 10. ^ В целом в клинических исследованиях даптомицин применялся у 1845 человек. Кроме того, в период с 12 сентября 2003 года по 11 марта 2006 г. свыше 165 000 пациентов получали терапию препаратом в клинической практике. Характер нежелательных явлений (НЯ), наблюдаемых в постмаркетинговых сообщениях, рассматривался как сходный с данными клинических исследований. В настоящем обзоре по безопасности представлены данные двух контролируемых рандомизированных клинических исследований III фазы (9801 и 9901). В общей сложности в исследования было включено 1092 пациента, из которых 530 – в испытание 9801 (264 в группе даптомицина и 266 в группе препарата сравнения) и 562 – в исследование 9901 (270 даптомицин и 292 препарат сравнения). Оценивали безопасность даптомицина в дозе 4 мг/кг 1 раз в день в сравнении либо с ванкомицином (1 г), либо полусинтетическими антибиотиками (от 4 до 12 г нафциллина, клоксациллина или оксациллина в разделенных дозах) при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей в течение 7-14 дней. Далее мы будем применять термин «препарат сравнения» [9]. НЯ на фоне терапии даптомицином были сходными с таковыми при применении препаратов сравнения. Большинство НЯ были незначительно или умеренно выражены. Тяжелые НЯ отмечалась у 13% больных в группе даптомицина (8% для препарата сравнения) [4]. Наиболее часто при применении даптомицина отмечались НЯ со стороны пищеварительной системы, общие нарушения, реакции в месте введения препарата, инфекции и инвазии. Желудочно-кишечные нарушения встречались со сходной частотой в группе даптомицина и препарата сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ была немного выше для даптомицина (19% против 22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, диарея, запор и рвота [4]. Неспецифические НЯ отмечались чаще в группе даптомицина, чем препарата сравнения (15% против 12%), однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ в группе даптомицина была ниже, чем в группе препарата сравнения (12% против 14%). Отек и боль в грудной клетке отмечались с большей частотой в группе даптомицина по сравнению с препаратом сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей различий не наблюдалось. При применении препарата не наблюдалось повышения частоты развития хронической сердечной недостаточности (по сравнению с препаратами сравнения) [4]. Частота развития локальных реакций в месте введения даптомицина и препаратов сравнения была сходной. Частота инфекций и инвазий на фоне терапии даптомицином была несколько выше, чем в группе препарата сравнения (14% против 11%), однако в популяции больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота данных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения [4]. Развитие грибковых поражений наблюдалось реже в группе даптомицина. Однако на фоне терапии даптомицином отмечалась повышенная частота инфекций мочевыводящего тракта. Это связано с тем, что в большинстве случаев источником инфекций мочевыводящих путей являются грамотрицательные микроорганизмы, в отношении которых даптомицин не активен [4]. В общей популяции сепсис, септический шок и септицемия наблюдались с большей частотой в группе даптомицина, чем в группе препарата сравнения (26 случаев против 9) [4]. НЯ, связанные с применением препарата, отмечались у 290 (20%) и 234 (19%) пациентов в группе даптомицина и препарата сравнения, соответственно. На фоне терапии даптомицином (по сравнению с другими антибиотиками) более часто отмечалось повышение КФК (2,2%-2,4% при приеме даптомицина vs. 1,0%- 1,4% в группе препарата сравнения), изменение уровня ферментов печени (повышение АСТ 1,1%.vs. 1,0% -0,9%, повышение АЛТ 1,4%- 1,1% vs. 1,0% -0,9%) [4]. Частота развития серьезных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения (50 (9%) vs. 45 (8%)), за исключением смертности. Частота летальных исходов была выше в группе даптомицина, что возможно было связано с тяжелым состоянием больных [4]. Летальные исходы связанные с сердечной недостаточностью отмечались очень редко: 4 случая (0,27%) для даптомицина и 2 случая (0,16%), для препарата сравнения. Анализ данных по НЯ в рамках III фазы исследований при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей не выявил повышения частоты развития сердечно-сосудистых НЯ на фоне лечения даптомицином [4]. В целом имелась тенденция к повышению НЯ с возрастом и снижением почечного клиренса, однако, только небольшое количество пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин были включены в базу данных (даптомицин - 16 пациентов и препарат сравнения - 22 пациента) [4]. Таблица 1. Частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарат даптомицин, наблюдавшихся у пациентов в >0,5% случаев в общей и целевой популяции.
В таблице 1 представлен краткий обзор частоты нежелательных явлений, связанных с приемом препарата даптомицин. Таким образом, клинические исследования показали равную или большую безопасность даптомицина в сравнении с терапией ванкомицином или полусинтетическими пенициллинами при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей. 11. ^ Госпитальные инфекции, в том числе такие, как госпитальные инфекции кожи и мягких тканей, остаются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в связи с тем, что являются как клиническим, так и экономическим бременем. Основным возбудителем данной патологии во всем мире является метициллин-резистентный золотистый стафилококк [1]. Резистентность данного возбудителя распространяется по миру в геометрической прогрессии. Например, проведенные исследования Общества эпидемиологии и здравоохранения Америки, продемонстрировали увеличение количества госпитальных штаммов данного возбудителя по сравнению с 2003 годом в 2004 году на 250% и в 2005 – на 500% [10]. В Великобритании ежегодные затраты на инфекционные поражения, связанные с данным возбудителем составляют около 1 миллиарда фунтов стерлингов [11]. Американские ученые продемонстрировали, что в случаях, когда источником инфекции является метициллин-резистентный стафилококк, затраты на лечение возрастают в три раза по сравнению с ситуациями, в которых возбудитель – чувтствительный к метициллину стафилококк. Рост затрат обусловлен в основном дополнительными расходами, связанными с работой персонала, диагностическими мероприятиями, дополнительными микробиологическими тестами и использованием дорогостоящих антибактериальных препаратов [3]. Кроме того, отсутствие эффекта на антибактериальные агенты удлиняет сроки пребывания в стационаре и повышает риск развития и обострения сопутствующей патологии. В этой связи появление на рынке новых высокоэффективных антибактериальных агентов представляет особую актуальность. Кубицин (даптомицин) является антибиотиком, к которому отмечается особая чувствительность как метициллин-чувствительных, так и метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка. Данные преимущества открывают новые возможности демонстрации экономической эффективности использования продукта. В настоящее время накоплен достаточный опыт изучения затрат, связанных с ведением больных с госпитальной инфекцией. Результаты подобных исследований демонстрируют, что несмотря на высокую стоимость большинства высокоэффективных антибактериальных агентов, основная часть затрат на заболевание приходится на издержки, связанные с пребыванием больных в стационаре. В этой связи, использование в подобных случаях препарата Кубицин® способствует сокращению затрат, связанных не только с укорочением сроков пребывания пациентов в стационаре. Отечественными авторами была исследована сравнительная экономическая эффективность Кубицина® по сравнению со стандартом лечения - препаратом ванкомицин - при ведении пациентов с катетер-ассоциированной бактериемией, вызванной грам-положительными возбудителями в отделениях реанимации и интенсивной терапии в условиях российской системы здравоохранения. Применявшаяся фармакоэкономическая модель учитывала прямые и непрямые затраты, и показала, что Кубицин® демонстрирует несколько меньшие экономические затраты по сравнению со стандартом лечения [12]. Высокая клиническая эффективность продукта и очень низкий риск развития бактериологоческой резистентности снижают затраты, обусловленные неэффективностью лечения и переходом с одного дорогостоящего агента на другой. 12. Резюме о регистрации лекарственного средства Кубицин одобрен в России, (регистрационное удостоверение № ЛСР-005067/09 от 26.06.2009, срок действия удостоверения не ограничен), в стране-производителе (Швейцария, № NDA/57870 от 03.04.2007), в США (регистрационный № 021572 от 12.09.2003). 13. Наличие фармакопейных стандартов Лекарственная форма Кубицина не описана в ведущих фармакопеях. 14. Предлагаемый текст для стандартов лечения МЗ РТ Препарат для лечения бактериемии и сепсиса, вызвынных Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых, а так же для лечения больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызвыных чувствительными к даптомицину микроорганизмами. Список литературы 1. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б. и др. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных // Хирургия. – 2006. – №1. 2. Gould F.K., Brindle R., Chadwick P.R. et al. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2009. -- Vol. 63. – P. 849-861. 3. Charalambous CP et al. Soft tissue infections of the extremities in an orthopaedic centre in the UK. Journal of Infection 2003; 46: 106-110. 4. Hair Ph.I., Keam S.J. Daptomycin. A Review of its Use in the Management of Complicated Skin and Soft-Tissue Infections and Staphylococcus aureus Bacteraemia. Drugs 2007; 67 (10); 1483-1512. 5. Garau J., Bouza E., Chastre J., Gudiol F.,Harbarth S. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections // Clin Microbiol Infect 2009. – 15: 125–136 6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. – 2009. – 4 выпуск. – 104 с. 7. Fowler VG, Boucher HW, et al. Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 355; 7; 2006. 8. Seaton R. A. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008. – 62 (Supplement 3): iii15-iii23; doi:10.1093/jac/dkn368.9. Arbeit R.D., Maki D., Tally F.P. et al. The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections // Clinical Infectious Diseases. – 2004. – Vol. 38. – P. 1673-1681. 10. Nathwani D. Economic impact and formulary positioning of linezolid: a new anti-Gram-positive antimicrobial. Journal of Hospital Infection 2001; 49(Suppl A): S33-S41. Nathwani D. Impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections on key health economic outcomes: does reducing the length of hospital stay matter? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51: ii37-ii44 11. Johnson A. The problem of MRSA in the ICU. British Journal of Intensive Care 2005; 15(3): 87-93. 12. Д.Н.Проценко, Д.С. Цветков, В.В.Омельяновский, приложение к журналу «Анналы антимикробной терапии», 2010 г. стр 33-40.</30></8> |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям