Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза 14. 03. 03 патологическая физиология 03. 01. 04 биохимия
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
На правах рукописиАкбашева Ольга ЕвгеньевнаИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНАЗ В РЕГУЛЯЦИИ ПЛАЗМЕННОГО И ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ПРОТЕОЛИЗА 14.03.03 - патологическая физиология 03.01.04 - биохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^
^ доктор медицинских наук, профессор Агафонов Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Кондакова Ирина Викторовна доктор медицинских наук, профессор Высокогорский Валерий Евгеньевич ^ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита диссертации состоится «__»__________ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, г. Томск, Московский тракт, 2) С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета Автореферат разослан «____»_____________2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета И.В. Петрова ^ Актуальность проблемы. Изучение общих патогенетических механизмов развития заболеваний, типовых патологических процессов и реакций организма на воздействие патогенного фактора является одной из актуальных медико-биологических проблем. Протеолиз представляет особую форму биологического контроля, включает протеолитические ферменты, их неактивные предшественники, активаторы и ингибиторы, обеспечивает гомеостаз в норме и при развитии адаптационно-защитных реакций организма [Локшина Л.А., 2001; Carretero O.A., 2005; Purkayastha P. et al., 2005]. При неуправляемом протеолизе происходит деструкция клеток, активация систем свертывания, фибринолиза, комплемента и кининогенеза [Веремеенко К.Н., 1994; Яровая Г.А., 2001; Abboud R.T., 2008; Steinhoff M.L. et al., 2005. Протеолитические ферменты плазмы крови и тканей организма, как правило, способны усиливать действие на организм патогенных факторов: бактерий, вирусов [Alcorn J.F. et al., 2004], токсических веществ окружающей среды [Букреева Е.Б., 2003; Fehrenbach H., 2003], что сопровождается патологией бронхо-легочной системы [Shapiro S.D. et al., 2003; Onclinx C. et al., 2006; Davies P.L. et al., 2010], желудочно-кишечного тракта [Harada N. et al., 2001; Исламова Е.А., 2004], развитием онкологических заболеваний [Yang P. еt al., 2004; Michael I. P. et al., 2005; Lindner I. et al. 2010]. В регуляции протеолитических процессов принимают участие ингибиторы внутриклеточных и внеклеточных протеиназ, действие которых достаточно хорошо изучено [Веремеенко К.Н., 1994; Локшина Л.А., 2001; de Roos B., 2008]. Ингибиторы протеиназ обладают противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным и противоопухолевым действием [Na G.Y., 2004; He S.H., 2004]. Выявлено большое количество вариантов реагирования ингибиторов протеолиза: от повышения их активности [Gangadharan B. et al., 2007; White I.R. et al., 2007; Aiglová K. et al., 2007; de Roos B. et al., 2008; He Q.Y. et al., 2008], до снижения [Crowther D.C. et al., 2004; Gooptu B. et al., 2008] и разнонаправленной реакции [Осипов В.Д., 2006; Петросян А.М. с соавт., 2007; Zelvyte I. et al., 2003]. Длительное повышение экспрессии ингибиторов протеиназ способствует старению организма [Pletcher S.D. et al., 2002]. Неоднозначность оценки роли ингибиторов протеолиза в реакциях адаптации и развития патологических процессов приводит к значительным трудностям при использовании их в качестве диагностических и прогностических критериев. Установлено, что ингибиторная активность плазмы крови на 95% представлена α1-протеиназным ингибитором (1-ПИ) и 2-макроглобулином (2-МГ). 1-ПИ относится к серпинам, известны полиморфные варианты гена [Пузырев В. П., Савюк В. Я., 2002; Silverman G.A. et al., 2001]. Генетический дефект 1-ПИ способствует развитию эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких, фиброза печени с прогрессией к циррозу [Fumagalli M., 2008; Abboud R.T., 2008; Camelier A.A., 2008; Fregonese L., 2008]. Тем не менее, в ряде случаев обнаружены бессимптомные варианты дефицита 1-ПИ с поздней манифестацией заболеваний легких и печени [Головюк Е.Л., 2002; Sotcan M., 2006; Hogarth D.K., 2008 Ferrarotti I., 2008]. Известны также многочисленные функции 2-МГ: ингибирование протеиназ, активация внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, регуляция иммунной системы [Зорин Н.А., 2004; Misra U.K. et al., 2005; Suriyaprom K., 2007]. Однако функция 2–МГ четко не определена: его иногда относят к белкам острой фазы воспаления, про-, антиапоптотическим факторам, белкам теплового шока, внеклеточным шаперонам, радиопротекторам [Зорин Н.А. и др., 2004; Robert J. et al., 2005; Uskoković A. , 2007; Mihailovic M. et al., 2009]. Тканевые кислотостабильные ингибиторы (КСИ) представляют альтернативный путь регуляции внутриклеточного протеолиза по отношению к высокомолекулярным, плазменным ингибиторам Оглоблина О.Г., 2000; Doumas S. et al., 2005; Zhuo L., 2004. КСИ обнаружены во многих тканях, обладают антибактериальными, противовирусными и противоопухолевыми свойствами Doumas S. et al., 2005; Bellemare A. et al., 2008; Reviglio V.E. et al., 2009. Приводятся противоречивые данные о функциях КСИ при патологических процессах: их рассматривают как положительно, так и отрицательно реагирующими белками острой фазы [de la Motte et al., 2003; Opal S.M. et al., 2007; Wang Z. et al., 2008]. В последние годы большое внимание уделяется изучению роли ингибиторов протеолиза в биологических жидкостях [Nie J. et al., 2004; Zelvyte I. et al., 2004; Bizeto L. et al., 2008]. Плазменные ингибиторы обнаруживаются в секрете бронхов, желчи, спинномозговой и околоплодной жидкостях, дуоденальной слизистой [Hettinger A.M. et al., 2001; Vila N. et al., 2003; Doumas S. et al., 2005; Lea R.G. et al., 2007]. Значимость ингибиторов в регуляции внутриклеточного протеолиза при развитии патологических процессов остается не изученной. В связи с этим актуальным является комплексное исследование активности 1–ПИ, 2–МГ и КСИ, их взаимосвязи с клеточным метаболизмом, процессами адаптации к действию повреждающих факторов. ^ : изучить активность 1–ПИ, 2–МГ, КСИ биологических жидкостей, взаимосвязь с показателями метаболизма клетки, охарактеризовать варианты реагирования ингибиторов протеиназ при адаптивных и патологических процессах, сопровождающихся активацией плазменного и внутриклеточного протеолиза. ^
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям