Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза 14. 03. 03 патологическая физиология 03. 01. 04 биохимия
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
|
Ингибиторы протеиназ при заболеваниях Ингибиторы протеиназ при заболеваниях Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. |
|
р – достоверность отличий по сравнению с плазмой крови 1-ПИ имеет низкую молекулярную массу, в связи с чем он обнаруживается в секрете бронхов, спинномозговой жидкости, слезах, дуоденальной слизистой [Веремеенко К.Н., 1994; He S.H. et al., 2004; Wex T. et al., 2008]. 2–МГ, молекулярная масса которого составляет 780 кДа, проникает в ткани только при повреждении биологических барьеров, как правило, при воспалении [Widegren H. et al., 2008; Chang C.C. et al., 2008]. Очевидно, поэтому у практически здоровых лиц активность 2–МГ в слюне, индуцированной мокроте низкая. Активность КСИ в плазме крови и кожном экссудате одинакова. В слюне и индуцированной мокроте она составила, соответственно, 15% и 10% от активности плазмы крови. КСИ в данных биологических средах, очевидно, представлены, как плазменными производными интер–α–ингибитора трипсина, так и тканевыми местносинтезируемыми ингибиторами [Doumas S. et al., 2005; He S.H. et al., 2003]. Система протеолиза является достаточно чувствительной к локальной гипоксии, курению, воздействию факторов экологического риска. При локальной гипоксии увеличивается время свертывания, в крови повышается активность трипсина в 1,4 раза, калликреина в 1,9 раз и 1-ПИ в 1,4 раз. При курении также увеличивается активность ингибиторов и протеиназ. В индуцированной мокроте, являющейся продуктом деятельности бокаловидных клеток воздухоносных путей, происходит активация трипсина, α1–ПИ, α2–МГ, КСИ, соответственно, в 4,4; 2,4; 1,3 и в 2,5 раза относительно некурящих лиц (табл. 2). Таблица 2 Активность ингибиторов, протеиназ и перекисное окисление липидов в индуцированной мокроте курящих мужчин, (X±m)
р - достоверность различий между группами Активация протеиназ и ингибиторов сопровождается повышением содержания МДА и снижением активности каталазы. Увеличение активности протеиназ и содержания ТБК-активных продуктов характеризуют усиление катаболических процессов слизистой бронхов под действием компонентов табачного дыма. Повышение активности 1-ПИ может защищать от апоптоза клетки бронхов в ответ на воздействие табачного дыма [Чучалин А.Г., 2008; Aldonyte R. et al., 2008]. Ингибиторы протеолиза являются чувствительными индикаторами при воздействии экологически неблагоприятных условий среды. По данным мониторинга окружающей среды одним из факторов загрязнения территории Томской области является совместное воздействие радиоактивных и химических веществ [Рихванов Л.П. с соавт., 2006]. У населения, проживающего в зонах экологического риска, обнаруживаются заболевания желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, кожи, почек, щитовидной железы [Матковская Т.В., 2004]. У лиц из экологически загрязненных населенных пунктов наблюдалось увеличение активности α1–ПИ, α2–МГ в 1,5-1,6 раза по сравнению с жителями районов, не входящих в зону влияния Сибирского химического комбината. Кроме того у жителей этих районов повышалась активность аминотрансфераз, 5´-нуклеотидазы, соответственно, в 1,4 и в 2,6 раз, что отражает повреждение мембран клеток. Особое значение имеет тот факт, что у лиц, проживающих на территории с повышенным радиационным фоном, обнаружено снижение активности α-амилазы до 2,3±0,4 мккат/л (референтные значения 16-33 мккат/л), что является признаком недостаточности поджелудочной железы и нарушения пищеварения. У 25% населения обнаружена низкая активность α1–ПИ, активность α1–МГ была понижена у 14% обследованных лиц. Таким образом, ингибиторы протеиназ обладают защитным действием при активации протеиназ в условиях адаптации здорового человека к локальной гипоксии, курению, экологическим факторам риска развития заболеваний. Низкая активность ингибиторов протеиназ может быть показателем нарушений метаболизма, приводящих к развитию заболеваний. ^ бронхо-легочной системы Содержание ингибиторов протеолиза определяли в мокроте пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Активность 1-ПИ и 2-МГ в мокроте больных снижается в зависимости от степени тяжести заболевания и на IV стадии составляет, соответственно, 7% и 35% от контрольных значений (рис.2).  *- статистическая значимость отличий от контроля, р<0,05 Рис. 2. Активность ингибиторов протеиназ в индуцированной мокроте пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Активность КСИ в мокроте, начиная с II стадии болезни, повышается и на IV стадии была в 3,5 раза выше контроля. Прогрессирование заболевания сопровождается возрастанием в индуцированной мокроте активности эластазо-, трипсиноподобных протеиназ и калликреина в 8,8; 2,5 и в 20 раз, соответственно, по отношению к контролю. В плазме крови больных ХОБЛ активность эластазоподобных протеиназ, α2 МГ и КСИ, повышается в 1,9; 1,2 и 1,4 раза, соответственно. Увеличение активности эластазоподобных протеиназ, способных повреждать эластиновые волокна соединительной ткани легких, является одним из основных факторов развития обструктивного синдрома [DiCamillo S.J.et al., 2006]. В этом плане возрастание активности α2 МГ и КСИ плазмы крови рассматривается как защитная реакция, направленная на ограничение действия протеиназ. Следует отметить, что активность α1 ПИ плазмы крови увеличивалась лишь у 28% обследованных лиц, для 47% больных ХОБЛ характерно снижение активности α1 ПИ. Сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов при ХОБЛ характеризуется также увеличением показателей ПОЛ в мокроте (табл. 3). По мере прогрессирования заболевания в индуцированной мокроте больных повышается содержание МДА, снижается активность каталазы и супероксиддисмутазы. Таблица 3 Содержание малонового диальдегида, активность каталазы и супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте при ХОБЛ (X±m)
р - достоверность различий по сравнению с контролем Корреляционный анализ показал наличие отрицательной зависимости между МДА и α1 ПИ (r=-0,3, р<0,05). Снижение активности α1 ПИ на фоне стимуляции окислительных процессов может быть связано с повреждением метионина в активном центре ингибитора под влиянием активных форм кислорода [Веремеенко К.Н. 1994; Richardson D.E. еt al.,2003]. В инактивации α1 ПИ также участвуют протеиназы [Nie J., Pei D., 2004; Summers F.A. еt al.,2008]. В целом, низкая активность α1 ПИ рассматривается как неблагоприятный фактор течения ХОБЛ, поддерживающий хроническую воспалительную реакцию и необратимую обструкцию воздухоносных путей [Janciauskiene S. еt al., 2004; Abboud R.T. еt al., 2008]. Типовая реакция развития дефицита α1 ПИ при хронических заболеваниях легких проявляется также и при атопической бронхиальной астме, в патогенезе которой существенное значение имеет воспалительная реакция. У больных бронхиальной астмой снижается активность α1 ПИ в плазме крови на фоне повышения активности эластазоподобных протеиназ. Активность α2 МГ существенно не изменяется. Активность КСИ в плазме крови возрастает в 1,4 и 1,6 раз, соответственно, при легкой и средней степени тяжести заболевания. По-видимому, при заболеваниях бронхо-легочной системы увеличение активности КСИ является одним из механизмов саногенеза, направленных на ограничение повреждающего действия протеолитических ферментов секретируемых эффекторными клетками воспаления [Taggart C.C. et al., 2005; Inoue K-I. et al., 2005]. В кожном экссудате, также как и в плазме крови больных бронхиальной астмой, снижается активность α1 ПИ и увеличивается активность КСИ. Активность α2 МГ существенно не изменяется. Воздействие аллергена в зоне «кожного окна», приводит к выраженной местной активации протеолиза, проявляющейся увеличением активности калликреина в 3,9 раз при легкой степени и в 16 раз при средней степени тяжести заболевания. В ответ на аллерген в кожном экссудате возрастает активность α2 МГ. Это может быть связано с синтезом α2 МГ иммунокомпетентными клеткам, мигрирующими в зону воздействия аллергена [Armstrong P.B., 1999; Зорин Н.А. с соавт., 2004]. Вероятно, в условиях активации протеолиза при аллергических реакциях α2 МГ является основным ингибитором, способным осуществлять контроль протеолитической активности. В целом при хроническом воспалении в бронхо-легочной системе проявляются два варианта реагирования ингибиторов протеиназ плазмы крови и тканей: адаптивный и дефицитный. Адаптивный вариант связан с увеличением активности α2 МГ плазмы крови и КСИ биологических жидкостей. Дефицит ингибиторов выражается снижением активности α1 ПИ плазмы крови, мокроты и кожного экссудата, активности α2 МГ индуцированной мокроты больных и сопровождается более выраженной активацией протеолиза биологических жидкостей. При наличии аллергического компонента существенное значение в регуляции протеолиза имеет возрастание активности α2 МГ кожного экссудата. ^ желудочно-кишечного тракта Изучали активность ингибиторов, протеиназ и показатели внутри-клеточного метаболизма при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, синдроме раздраженного кишечника, язвенном колите, болезни Крона и фиброзе печени. ^ При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки увеличивается активность α1 ПИ, КСИ в плазме крови и слюне больных на фоне повышения активности эластазы, трипсина, калликреина и, особенно, пепсиноподобных протеиназ (рис. 3). Активность α2 МГ существенно не изменяется. При индивидуальном анализе результатов установлено, что активность α1 ПИ возрастает не у всех больных. Она была повышена у 51% детей и 42% взрослых больных. Снижение активности α1 ПИ выявлено у 30% детей и 44% взрослых больных. Низкая активность 1-ПИ в плазме крови обнаружена у 45% больных астенического типа конституции, у 15 % больных с нормостеническим и 14,9% больных с гиперстеническим типом телосложения. Из истории болезни лиц с дефицитом 1-ПИ выявлен наследственно отягощенный анамнез по язвенной болезни и частые рецидивы заболевания в осенне-весенний период.   *- статистическая значимость отличий от контроля, р<0,05 Рис. 3. Активность КСИ, α1 ПИ, эластазо-, трисиноподобных протеиназ (ЭЛ,ТР), калликреина (КК) и пепсиноподобных протеиназ при явенной болезни двенадцатиперстной кишки (в % к контролю) Дефицит 1-ПИ может быть связан с нарушением экспрессии гена и/или посттрансляционного процессинга белка. Для 1-ПИ известно более 75 кодоминантных аллелей гена, продукты синтеза которых отличаются по электрофоретической подвижности. Наиболее распространен среди населения аллель М, продукты синтеза которого подразделяются на несколько субтипов, называемые фенотипами: М1, М2 и М3, различающихся по антиэластазной активности [Веремеенко К.Н., 1994; Silverman G.A. et al., 2001; Пузырев В.П., 2005; Barlow I., 2008]. В группе пациентов с язвенной болезнью субтип М1М1 был обнаружен у 24% больных, М1М3 - у 33%, а М2М2 – у 43 % больных. Установлено, что для М2М2 фенотипа ингибитора характерна низкая активность 1-ПИ (табл. 4), увеличение активности трипсина, пепсина, выраженная активация кининогенеза по сравнению с М1М3 фенотипом. Вероятно, преобладание фенотипа М2М2 среди больных язвенной болезнью связано с неблагоприятным течением заболевания на фоне неконтролируемой активации протеолиза. Таблица 4 Активность ингибиторов и протеиназ в зависимости от фенотипа 1-ПИ
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям