Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза 14. 03. 03 патологическая физиология 03. 01. 04 биохимия

Научная новизна. Проведено комплексное исследование активности ₁ ПИ, ₂-МГ и КСИ в биологических жидкостях в норме при адаптивных реакциях и заболеваниях, сопровождающихся активацией плазменного и внутриклеточного протеолиза. В рамках концепции согласованного действия ингибиторов протеиназ выявлены варианты их реагирования: адаптивный, дефицит и дисбаланс ингибиторов, коррелирующие со степенью активации протеолиза, перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков и деградацией соединительной ткани. Впервые установлено, что адаптивный вариант характеризуется увеличением активности α₁-ПИ, α₂-МГ, КСИ и сопровождается умеренной активацией протеолиза. Дефицит α₁-ПИ и α₂-МГ приводит к более выраженной активации протеолитических процессов при хронических заболеваниях бронхо-легочной системы, желудочно-кишечного тракта. Дисбаланс ингибиторов с повышением коэффициента α₁-ПИ/α₂-МГ и низкой активности α₂-МГ характерен для фиброза печени и онкологических заболеваний. Ингибирование плазменного протеолиза путем внутривенного введения контрикала увеличивает активность α₁-ПИ, α₂-МГ, снижает липолиз, перекисное окисление липидов, резорбцию и стимулирует остеогенез, приводит к торможению опухолевого роста.

Положения, выносимые на защиту

1. 
   Активация плазменного и внутриклеточного протеолиза при патологических процессах сопровождается разными вариантами реагирования ингибиторов протеиназ: адаптивный, дефицит и дисбаланс. Адаптивный вариант с увеличением активности α₁-ПИ, α₂-МГ, КСИ проявляется при умеренной активации катаболических процессов. Дефицит α₁-ПИ и α₂-МГ связан с выраженной активацией протеолиза, окислительной модификацией белков, деградацией соединительной ткани. Дисбаланс ингибиторов характеризуется повышением активности α₁-ПИ и снижением активности α₂-МГ. При дефиците и дисбалансе α₁-ПИ и α₂-МГ протеолиз находится под контролем КСИ.
   
2. 
   Максимальная активность a₁ ПИ и a₂ МГ характерна для плазмы крови, в кожном экссудате, слюне, индуцированной мокроте она составляет от 0,4% до 11% от показателей плазмы крови. Согласованное действие ингибиторов направлено на регуляцию активности как плазменных, так и внутриклеточных протеиназ: трипсиноподобных, эластазы, коллагеназы, катепсина D.
   
3. 
   Наиболее значимыми показателями являются a₁ ПИ и a₂ МГ, которые имеют определяющее значение для прогнозирования заболеваний бронхо-легочной системы и желудочно-кишечного тракта. Нарушение баланса между a₁ ПИ и a₂ МГ увеличивает риск развития фиброза печени, рака легких, желудка. Повышение активности a₂ МГ под действием контрикала определяет его противоопухолевый эффект.
   
4. 
   ^ Внедрение в практику. Основные результаты работы используются в учебном процессе кафедр патологической физиологии, биохимии и молекулярной биологии, терапии, госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. По результатам работы получено 3 патента на изобретение «Способ диагностики стадии хронизации гепатита» (№ 2291440, 10.01.2007); «Способ диагностики цирроза печени» (№ 22914441, 10.01.2007); «Способ прогнозирования риска развития хронической обструктивной болезни легких у длительно курящих лиц» (№ 2359618, 27.06. 2009). Отдельные фрагменты работы поддержаны грантом ФЦП № 02.740.11.0083 «Разработка научно-технологической основы применения лазерных технологий в биомедицинских исследованиях, эффективных методов экспресс-диагностики основных социально-значимых заболеваний респираторной системы человека с использованием методов лазерной спектроскопии».
   

Апробация работы. Основные положения работы докладывались на ежегодных конференциях «Национальные дни лабораторной медицины» 1997-2008 гг., конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 1998), межрегиональной научно-практической конференции «Медицина и экологические проблемы Северных районов Сибири» (Стрежевой, 1998), на 3-4 съездах физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997, Томск, 2000, 2002), на 5 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), 6 международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХ1 веке» (Москва, 2005), 12 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2006), 8 Международном Славяно-Балтийском научном гастроэнтерологи-ческом форуме (Санкт-Петербург, 2006), III конгрессе евроазиатского респираторного общества (Астана, 2007), IV съезде и конференции Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008, Челябинск, 2009).