Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза 14. 03. 03 патологическая физиология 03. 01. 04 биохимия
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
|
↑ - увеличение активности, ↓ - снижение активности Следует отметить, что снижение активности 1-ПИ сопровождается максимальным увеличением активности КСИ. Предполагается, что при язвенной болезни в условиях активации пепсиноподобных протеиназ КСИ способны контролировать протеолиз, что подтверждает положительный коэффициент корреляции r=0,58 между данными показателями. ^ Язвенный колит характеризуется деструктивными изменениями слизистой оболочки толстой кишки, а при болезни Крона поражение кишечника носит более глубокий, трансмуральный характер [Корепанов А.М. и соавт., 2001; Халиф И.Л., 2004]. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты с синдромом раздраженного кишечника (СРК), при котором отсутствуют изъязвления кишечника. Было установлено, что при СРК происходит увеличение в 1,4 раза активности 1 ПИ и 2-МГ в плазме крови на фоне активации трипсина в 2,8 раз, эластазы в 1,95 раз (табл.5). Увеличение ингибиторной активности плазмы крови при синдроме раздраженного кишечника носит, очевидно, защитный характер, ограничивая повреждение соединительной ткани [Веремеенко К.Н., 1994; Kotlowski R., Bernstein C.N., 2008]. При язвенном колите и, особенно, болезни Крона ингибиторная активность плазмы крови снижается. Дефицит ингибиторов сопровождается более выраженной активацией эластазоподобных протеиназ в 3,2-4,6 раза, трипсиноподобных протеиназ в 2,3-3,3 раза, увеличением свободного гидроксипролина – показателя деградации коллагена. Снижение активности ингибиторов при язвенном колите и болезни Крона связано, вероятно, с длительной активацией протеиназ в течение более года у 2/3 исследуемых, выраженными пролонгированными обострениями с постоянными рецидивами у большинства пациентов. Длительность заболевания при язвенном колите до 1 года выявлена у 28,3%, 2-5 лет – у 38,3%, 6-10 лет – у 15% больных, более 10 лет – у 18,4% обследованных; при болезни Крона соответственно у 21,4%, 42,8%, 14,3% и 21,5% больных. Таблица 5 Активность ингибиторов и протеиназ в плазме крови при заболеваниях кишечника, Х±m.
р - достоверность отличий по сравнению с контролем, * – значимость отличий язвенного колита и болезни Крона (р<0,05) Дефицит ингибиторов проявляется и в ткани кишечника. Активность 1-ПИ в слизистой кишечника при болезни Крона была на 34% меньше, чем при СРК, и на 26% ниже, чем при язвенном колите. Активность 2-МГ при болезни Крона снижается на 53% по сравнению с СРК и была на 36% меньше, чем у больных язвенным колитом. Кроме того, при болезни Крона выявлена активация внутриклеточного протеолиза: активность коллагенолитических протеиназ в биоптате слизистой кишечника была выше в 1,3 раза, активность трипсиноподобных протеиназ - в 1,8 раза, относительно группы больных с язвенным колитом. Полученные данные являются биохимическим подтверждением более выраженных, затрагивающие все слои, деструктивных повреждений стенки кишечника при болезни Крона [Адлер Г., 2001, Lawrance I.C. et. al., 2001]. Предрасполагающим фактором активации протеолиза и деструкции тканей, очевидно, выступает дефицит ингибиторов в слизистой кишечника и плазме крови больных. При деструктивных заболеваниях кишечника исследовали также окислительную модификацию белков (ОМБ) плазмы крови и слизистой кишечника (табл. 6). Показано, что в плазме крови пациентов с СРК, язвенным колитом и болезнью Крона содержание карбонильных производных возрастает, соответственно, в 1,5 раза, в 3,6 раз и 1,7 раз относительно контроля. ^ Х±m.
*- статистическая значимость различий по сравнению с контролем (р<0,05). Наиболее надежным маркером ОМБ принято считать повышение уровня битирозиновых сшивок, устойчивых к утилизации протеиназами [DiMarco T., Giulivi C., 2007]. Содержание битирозина не изменяется при СРК и увеличивается при деструктивных заболеваниях кишечника: в 1,3 при язвенном колите и 1,4 раза при болезни Крона. С увеличением концентрации продуктов ОМБ снижается активность 1-ПИ, что подтверждается отрицательными коэффициентами корреляции ингибитора с карбонильными производными и битирозином равными, соответственно, -0,7 и -0,9. Взаимосвязь 1-ПИ с показателями окислительной модификации белков проявлялась и в слизистой кишечника. Снижение активности 1-ПИ в слизистой кишки по мере прогрессирования заболевания сопровождается возрастанием содержания карбонильных производных окислительной модификации белков. Так при тяжелой степени течения язвенного колита и болезни Крона содержание карбонильных производных было, соответственно, в 1,7 раз и в 1,6 раза выше, чем при легкой степени тяжести заболеваний (р<0,05). При воспалительно-язвенных заболеваниях выявлено снижение активности 2-МГ в плазме крови и в слизистой кишечника. При анализе полученных результатов методом логистической регрессии рассчитано, что низкая активность a2-МГ увеличивает риск развития болезни Крона в 3,9 раза (р=0,005). Кроме контроля протеолиза, a2-МГ выполняет функции сигнальной молекулы, запуская множество путей внутриклеточной трансдукции. Связываясь с сигнальными рецепторами MGSR (alpha2-Macroglobulin signalling receptor), a2-МГ опосредует фосфорилирование митогенактивируемого протеина (MAP) и транскрипционного фактора CREB [Qiu Z., 2004], увеличивает содержание цАМФ, инозитолтрифосфата (PI3), кальция, активирует белки Ras и PI3-киназа-зависимые пути пролиферации клеток [Misra U.K. et al., 1993, 2002]. a2-МГ участвует в регуляции апоптоза посредством ингибирования каспаз [Ikari Y. et al., 2001], обладает антибактериальным, противовирусным действием [Zorin N.A., 2004]. Снижение его активности является, очевидно, неблагоприятной реакцией организма при развитии патологического процесса. Таким образом, при деструктивных заболеваниях кишечника развивается дефицит ингибиторов протеиназ, сопровождающийся выраженной активацией плазменного и внутриклеточного протеолиза, деградацией белков соединительной ткани, окислительной модификацией белков плазмы крови и слизистой кишечника. ^ Активация протеолиза при хроническом воспалении рассматривается как патогенетический фактор прогрессирования фиброзного процесса [Chua F., Laurent G.J., 2006], основой которого является способность эластазы гидролизовать белки внеклеточного матрикса (ВКМ) и стимулировать фиброгенез через активацию РARs, запускающих синтез транскрипционных факторов посредством реципрокных взаимодействий между TGF– и EGFR/MEK/ERK сигнальными путями [Chua F., Laurent G. J., 2006; Кузнецова К.П., 1998; Iimuro Y., Brenner D. A., 2008]. Показано, что при фиброзе печени активность эластазоподобных протеиназ плазмы крови повышается до 173,19±5,32 нмоль/мин·мл при контроле 100,14±1,93 нмоль/мин·мл. Активация протеолиза при фиброзе сопровождается дисбалансом ингибиторов: увеличением активности α1–ПИ и снижением активности α2–МГ. В плазме крови дисбаланс проявляется в одинаковой степени на всех стадиях фиброза (рис.4.А). В ткани печени выраженный дисбаланс характерен для III-IV стадии (рис.4.Б.). Выявление дисбаланса ингибиторов в плазме крови, который развивается раньше, чем в ткани печени, можно использовать как дополнительный показатель хронизации заболеваний печени и развития фиброза.   А. Плазма крови (в % к контролю) Б. Ткань печени (в % к I стадии) Рис. 4. Активность ингибиторов и протеиназ в плазме крови (А) и ткани печени (Б) на I-IV стадиях фиброза (*- статистическая значимость). 2-МГпринимает участие в защите белков соединительной ткани от деструктивного действия протеиназ, таких как коллагеназа и эластаза, связывании цитокинов, регулирующих процессы коллагенообразования, участии его как лимитирующего фактора чрезмерной репарации и фиброзирования [Маянский Д.Н., 1994]. Снижение активности a2-МГ может быть обусловлено активацией протеолиза, связыванием протеиназ и выведением комплекса из кровеносного русла [Зорин Н. А. и соавт., 2004]. Низкая активность a2-МГ, вероятно, является существенным фактором патологического образования соединительной ткани, что подтверждает факт снижения активности a2-МГ в ткани печени уже с II стадии хронизации процесса (рис. 4.Б). В патогенезе фиброза принимают участие коллагеназоподобные протеиназы, которые относятся к матриксным металлопротеиназам. Матриксные металлопротеиназы ингибируют апоптоз звездчатых клеток, вызывают их трансдифференцировку в миофибробласты, синтезирующие белки ВКМ [Okamoto K. et al., 2005; Zhu Y.K. et al., 2005]. Минимальная активность коллагеназоподобных обнаружена на IV стадии фиброза – циррозе (рис.4.Б). Следует отметить, что в плазме крови активность коллагеназоподобных протеиназ была низкой на всех стадиях фиброза (рис.4.А). Снижение активности коллагеназоподобных протеиназ, вероятно, приводит к торможению деградации коллагена и способствует фиброгенезу. Дисбаланс a1-ПИ и a2-МГ при развитии фиброзе печени сопровождается увеличением активности коллагеназы в ткани печени, особенно на III стадии процесса. Максимальная активность коллагеназоподобных протеиназ обнаруживалась на фоне высокого содержания белковосвязанного гидроксипролина - показателя усиленного синтеза коллагена и фиброгенеза. Таким образом, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта выявляются три варианта реагирования ингибиторов протеиназ. Адаптивный вариант проявляется при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и синдроме раздраженного кишечника. Дефицит ингибиторов выявлен в плазме крови и слизистой кишки при язвенном колите и болезни Крона. Дисбаланс ингибиторов с увеличением a1-ПИ и снижением a2-МГ характерен для фиброза печени. ^ Умеренная активация протеиназ плазмы крови обнаружена при переломе кости: увеличение активности трипсина и калликреина в 2-2,5 раза, при множественных травмах развивается выраженная активация с повышением активности трипсина в 3 раза, калликреина в 13 раз. Активация трипсиноподобных протеиназ приводит к образованию вазоактивных кининов, нарушению микроциркуляции, развитию шока, повышению риска тромбоопасности и рассматривается как показатель интенсификации катаболических процессов в ответ на травму [Попов В.П. с соавт., 2002; Корепанов В.А. с соавт., 2000]. Активность a2-МГ возрастает как при умеренной, так и выраженной активации протеолиза (рис.5.А), активность a1-ПИ при единичном переломе кости возрастает в 1,7 раз, а при множественных травмах снижается и сохраняется низкой до 21 суток (рис.5.Б).   А. 2- МГ Б. 1-ПИ Рис.5. Активность 2- МГ, 1-ПИ плазмы крови при травмах (в % к контролю; *- значимость отличий). Показано, что в плазме крови больных с переломами увеличивается содержание диеновых конъюгатов в 3,2-3,9 раз и малонового диальдегида в 1,5-2,0 раза. При множественной травме концентрация диеновых конъюгатов в 1,5-2,0 раза выше, по сравнению с единичными повреждениями кости. Активация катаболизма и ПОЛ при травмах сопровождается повышением общей антиоксидантной активности, активности липазы, содержания свободных жирных кислот, холестерола и показателей резорбции кости: увеличением содержания свободного гидроксипролина, активности кислой фосфатазы и снижением активности щелочной фосфатазы – маркерного фермента остеобластов. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между состоянием протеолиза и ПОЛ. Активность протеиназ находилась в положительной зависимости от содержания МДА и диеновых конъюгатов (rxy=0,6-0,8). Активность a1-ПИ в большей степени взаимосвязана с общей антиоксидантной активностью (rxy= 0,75-0,9). Активация протеолиза является основанием для включения в терапию таких больных поливалентного ингибитора протеолиза контрикала. Описано успешное применение контрикала для лечения и профилактики вторичной пневмонии, при тяжелых бактериальных инфекциях, бронхиальной астме, препарат благоприятно действует на течение и исход острого инфаркта миокарда [Веремеенко К.Н., 1988]. При лечении больных с травмой опорно-двигательного аппарата был использован контрикал, который вводили внутривенно в дозе 30 000 Ед на 1 сутки после перенесенной травмы в течение 3 дней. На 3 сутки, 7 и 21 сутки определяли показатели и сравнивали их с показателями больных, не получавших контрикал. Применение контрикала в комплексном лечении травматической болезни способствует снижению активности трипсина и калликреина в плазме крови больных. Введение контрикала больным с множественными травмами повышает активность a1-ПИ (рис. 6.Б.). Ингибирование плазменного протеолиза под действием контрикала сопровождается изменением внутриклеточного метаболизма: снижается активность липазы, концентрация свободных жирных кислот, диеновых конъюгатов, содержание свободного гидроксипролина - показателя резорбции кости и возрастает содержание белковосвязанного гидроксипролина – показателя остеосинтеза.   ^ Рис. 6. Влияние контрикала на активность 1-ПИ и 2-МГ при переломе кости и множественных травмах (за 100% приняты показатели больных, не получавших контрикал; * - статистическая значимость). Таким образом, изменения метаболизма при травмах опорно-двигательного аппарата определяются степенью резорбции кости и общей реакцией организма, выражающейся в активации протеолиза. В этом плане особое значение имеет выявление больных с низкой активностью ингибиторов протеолитических ферментов, которые являются группой риска развития осложнений и требуют назначения специфической фармакологической коррекции биохимических нарушений. ^ Хроническое воспаление является одним из промоторных факторов формирования опухоли. Известно, что ХОБЛ увеличивает риск развития опухоли легких в 4-5 раз, а в сочетании с курением - в 7 раз. Наследственный дефицит 1-ПИ увеличивает риск развития опухоли в 2 раза. В структуре онкологических заболеваний второе место после рака легкого занимает рак желудка [Parkin D.M., 2006; Чиссов В.И., 2007; MacKinnon A.C. et al., 2010]. Определяли активность ингибиторов протеиназ в плазме крови больных с раком легких и у пациентов с аденокардиномой желудка III стадии, находящихся на лечении в НИИ онкологии СО РАМН. При этих опухолях увеличивается активность 1-ПИ плазмы крови и снижается 2-МГ на фоне увеличения калликреина в 1,9 раза. Для оценки дисбаланса ингибиторов при онкологических заболеваниях рассчитывали отношение активности 1-ПИ к активности 2-МГ (1-ПИ/2-МГ). Коэффициент возрастает в 2,0 раза при опухоли легкого и в 2,2 раза при опухоли желудка. Повышение активности 1 ПИ в крови больных с новообразованиями, вероятно, обусловлено естественной реакцией на активацию протеолиза и рассматривается как защитный механизм от инвазии опухоли, в процессе которой принимают участие протеиназы. Механизм его увеличения связывают как с активацией протеолиза плазмы крови, так и с деструкцией опухоли, клетки которой, как предполагают, секретируют ингибитор трипсина [Wesermann F.H.,1990]. Снижение 2 МГ, очевидно, является неблагоприятным фактором течения онкологического заболевания, т.к. известно, что 2-МГ обладает цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам [Koo P.K., 1983; Lindner I. et al., 2010]. Непосредственное противоопухолевое действие 2-МГ заключается в ингибировании пролиферации трансформированных клеточных линий, а косвенное действие осуществляется через иммунную систему [Мишин Ю.В., 1988; Веремеенко К.Н., 1994]. Дисбаланс ингибиторов проявляется также при опухолях кости. Опухоли костно-суставной локализации составляют около 1% от общего числа онкологических заболеваний, из них на долю гигантоклеточной опухоли кости (ГКОК) приходится 8,6%, а хондросаркомы - 12%. По сравнению с ГКОК, хондросаркома имеет злокачественный, часто рецидивирующий характер [Ланцман Ю.В., 1990]. Коэффициент отношения 1-ПИ/2-МГ плазмы крови при ГКОК возрастает в 2,2 раза, а при хондросаркоме в 2,7 раза по сравнению с практически здоровыми лицами. Увеличение коэффициента 1-ПИ/2-МГ плазмы крови при опухолях кости сопровождается резорбцией кости, что подтверждает повышение в плазме крови содержания кальция в 1,5-1,7 раза, активности кислой фосфатазы в 4 раза, фракций гидроксипролина: свободного в 1,9-2,5 раза, пептидносвязанного в 2,3-2,4 раза и белковосвязанного в 1,3-1,7 раза, относительно контроля. В опухолевой ткани хондросаркомы выявлено, что активность щелочной фосфатазы – маркерного фермента остеобластов – на 68% меньше по сравнению с ГКОК (табл. 7). В то же время активность коллагеназоподобных протеиназ в ткани хондросаркомы была в 1,6 раз выше, чем в ГКОК. Очевидно, что рост этой опухоли в большей степени сопровождается резорбцией кости по сравнению с ГКОК. В ткани хондросаркомы, по сравнению с ГКОК, снижена активность 1 ПИ. Снижение защитного действия ингибиторов в ткани опухоли на фоне активации протеолиза может выступать как фактор, благоприятствующий инвазии опухолевых клеток в здоровую ткань [Elliot P.R. et al., 1998; Zelvyte I., 2003; Kloth J.N. et al., 2008]. Таблица 7 Активность ингибиторов и ферментов в опухолевой ткани (Xm)
р - достоверность отличий между опухолями Универсальность дисбаланса ингибиторов при развитии опухоли в организме подтверждают результаты изучения протеолиза в условиях экспериментального опухолевого роста. Коэффициент 1-ПИ/2-МГ плазмы крови мышей линии ВАLВ/с, которым внутрибрюшинно были введены клетки мастоцитомы Р-815, возрастает и на 14 сутки роста опухоли превышает контрольные показатели в 3 раза. Увеличение коэффициента 1-ПИ/2-МГ плазмы крови сопровождается активацией внутриклеточного протеолиза: активность катепсина D в асцитной опухоли возрастает c 9,8±1,8 нмоль тир/мин·мг до 18,4±4,9 нмоль тир/мин·мг. Введение контрикала мышам-опухоленосителям приводит к снижению активности катепсина D опухолевых клеток до 11,9±0,6 нмольтир/мин·мг и уменьшению количества клеток мастоцитомы Р-815 с 41,0±5,8 млн/мл до 23,3±2,7 млн/мл. Показано, что введение контрикала мышам-опухоленосителям препятствует дисбалансу: увеличивает активность 2-МГ и снижает активность 1-ПИ. Коэффициент 1-ПИ/2-МГ понижается до уровня контроля. При культивировании клеток мастоцитомы Р-815 в условиях in vitro активность 2-МГ также повышается (табл. 8). Увеличение активности 2-МГ происходит на пике пролиферативной активности клеток, через 24 часа от начала культивирования, что подтверждено повышением включения Н3-тимидина до 53300±100 имп/мин по сравнению с исходными значениями 13900±140 имп/мин. Таблица 8 Активность a1-ПИ, a2-МГ и протеиназ в процессе роста культуры клеток мастоцитомы Р-815 in vitro
*- статистическая значимость отличий по сравнению с 2 часами, р<0,05 Высокая активность 2-МГ сохраняется до 72 часов культивирования и сопровождается увеличением активности эластазо- и трипсиноподобных протеиназ. Повышение активности 2-МГ по мере роста клеток мастоцитомы Р-815 согласуется с данными литературы о способности опухолевых клеток синтезировать этот ингибитор как средство защиты от апоптоза [Зорин Н.А., 2006; Montel V. et al., 2007; Elliot P.R., 2007]. Таким образом, особенностью реакции ингибиторов при онкологических заболеваниях является снижение активности 2-МГ плазмы крови на фоне увеличения активности 1-ПИ, коллагеназо-, эластазо- и трипсиноподобных протеиназ. Дисбаланс ингибиторов протеиназ с увеличением отношения 1-ПИ/2-МГ наиболее выражен при злокачественном характере роста опухоли. Противоопухолевое действие контрикала сопровождается снижением активности протеиназ и увеличением активности 2-МГ. ^ Для оценки наиболее информативных показателей при изучаемых патологиях и их вклада в математическую классификационную модель был использован пошаговый дискриминантный анализ. Для построения дискриминантных функций были использованы 9 показателей: a1-ПИ, a2-МГ, КСИ, трипсино-, эластазо-, коллагеназоподобные протеиназы, свободный, пептидно- и белковосвязанный гидроксипролин. Рассчитаны канонические линейные классификационные функции (КЛКФ) для изучаемых патологий в сравнении с контрольной группой. Информативными показателями для синдрома раздраженного кишечника и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки являются активность 2-МГ, содержание свободного и белковосвязанного гидроксипролина: КЛКФ1=3,46-0,31·2-МГ-0,54·СО-0,06·БСО. Для деструктивных заболеваний кишечника значимыми показателями оказались фракции гидроксипролина: КЛКФ2=-1,95-0,3·СО+1,12·ПСО+0,81·БСО. a1-ПИ вошел в число информативных показателей в КЛКФ при фиброзе печени и был взаимосвязан с активностью эластазо-, коллагеназоподобных протеиназ и пептидносвязанным гидроксипролином: КЛКФ3=-1,59+0,028·1 ПИ+ 0,006·Эл-0,43·кол+0,84·ПСО. При онкологических заболеваниях наряду с a1-ПИ информативным показателем была активность трипсиноподобных протеиназ: КЛКФ4=0,79+0,05·1-ПИ-0,04·Тр. Математическая модель, полученная дискриминантным анализом, позволяет диагностировать у пациента заболевание, для которого рассчитанное значение КЛКФ максимально приближено к соответствующему центроиду. Центроиды кластеров для моделей с КЛКФ1, КЛКФ2, КЛКФ3, КЛКФ4, соответственно, равны -0,58; -1,12; 1,19 и 2,62. Качество распознавания данных патологий посредством сопоставления предсказанной и наблюдаемой классификации в обучающей матрице составило для КЛКФ1 88%, для КЛКФ2 - 92 %, а для КЛКФ3-4 - 97%. Дискриминантный анализ не позволил выявить решающих правил диагностики ХОБЛ и бронхиальной астмы, вероятно в связи с однотипностью изменений исследуемых показателей. Однако методом логистической регрессии показано, что по активности 2-МГ можно предсказать наличие патологии в области бронхо-легочной системы. В данной модели, чем больше активность 2-МГ, тем меньше вероятность обнаружить ХОБЛ. Дополнительно, методом логистической регрессии выявлено, что высокие показатели 1-ПИ на фоне низкой активности 2-МГ увеличивают вероятность обнаружить опухоль или фиброз. Установлено, что снижение активности 2-МГ увеличивает риск развития опухоли легких и желудка в 1,6 раз, а фиброза печени - в 1,7 раз. Анализ полученных результатов позволяет выделить три типа реагирования ингибиторов протеолиза плазмы крови при патологических процессах: адаптивный, дефицит и дисбаланс ингибиторов (рис.8).  Рис 8. Варианты реагирования ингибиторов протеиназ Адаптивный вариант реагирования, с увеличением активности 1-ПИ и 2-МГ, связан с умеренной активацией протеолиза, перекисного окисления липидов, незначительным повреждением соединительной ткани. При дефиците ингибиторов сдвиг метаболизма в сторону катаболических реакций сопровождается выраженной активацией протеолиза, деградацией внеклеточного матрикса, активацией перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков. Снижение активности ингибиторов можно рассматривать не только как следствие хронической активации эластазо- и коллагеназоподобных протеиназ, но и как возможную причину нарушения контроля внутриклеточного протеолиза, в частности, слизистой кишечника, повышенной деградации соединительной ткани, развития язвенного колита и болезни Крона. Определяющим фактором при фиброзе печени является снижение активности 2-МГ как в плазме крови, так и в ткани печени. Дисбаланс ингибиторов наблюдается также при онкологических заболеваниях. Снижение активности 2-МГ в этом случае способствует поддержанию высокого пролиферативного потенциала неопластически трансформированных клеток. Низкая активность 2-МГ повышает риск развития фиброза печени. Результаты проведенного исследования являются основанием для использования 1-ПИ, 2-МГ и КСИ в качестве показателей в клинико-лабораторной диагностике хронических обструктивных заболеваний легких, деструктивных болезней кишечника и оценке прогрессирования фиброза печени. Выявление больных с низкой активностью 1-ПИ и особенно, 2-МГ, необходимо для разработки патогенетически обоснованного лечения, мониторинга течения хронических заболевания и прогноза развития осложнений. ВЫВОДЫ
Список публикаций по теме диссертации
Коллективная монография 58. Прогрессирование заболеваний печени вирусного и алкогольного генеза. Роль иммуногенетики и системы протеолиза / Е.В.Белобородова, Э.И.Белобородова, Н.В. Рязанцева, И.А. Гончарова, О.Е. Акбашева и др. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2008. - 150 с. Патенты на изобретение 59. Пат. 2291440 Российская Федерация, МПК7 G 01 N 33/68. Способ диагностики стадии хронизации гепатита / Е. В. Белобородова, Э. И. Белобородова, Р. Ф. Абдрашитов, М. И. Рачковский, И.Л. Пурлик, О.Е. Акбашева и др. – заявка № 2005128374/15, 12.09.05; опубликовано 10.01.07. 60. Пат. 22914441 Российская Федерация, МПК7 G 01 N 33/68. Способ диагностики цирроза печени / Е. В. Белобородова, Э. И. Белобородова, Р. Ф. Абдрашитов, М. И. Рачковский, И.Л. Пурлик, О.Е. Акбашева и др. - заявка № 2005128375/15, 12.09.05; опубликовано 10.01.2007. 61. Пат. 2359618 Российская Федерация, МПК7. А 61В10/00, G 01 N 33/68. Способ прогнозирования риска развития хронической обструктивной болезни легких у длительно курящих лиц /Г.Э. Черногорюк, А.А. Смотрова, Н.С Ямкина, О.Е. Акбашева, и др.- Заявка № 2008115077/14, 16.04.08; опубликовано 27.06.2009 ^ α1-ПИ – α1-протеиназный ингибитор α2-МГ – α2-макроглобулин БСО – белковосвязанный гидроксипролин ВКМ – внеклеточный матрикс КСИ – кислотостабильные ингибиторы МДА – малоновый диальдегид ОМБ – окислительная модификации белков ОФВ1– объем форсированного выдоха за минуту ПОЛ – перекисное окисление липидов ПСО – пептидно-связанный гидроксипролин СО – свободный гидроксипролин СОД – супероксиддисмутаза СРК – синдром раздраженного кишечника ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких EGFR – рецептор эпидермального фактора роста ERK – экстрацеллюлярно -регулируемая киназа MAРK – митоген-активируемая протеинкиназа MEK –киназа MAPK/ERK TGF- – трансформирующий фактор роста бета |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям