Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) icon

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8)





Скачать 420.5 Kb.
НазваниеМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8)
Н.А. Мартусевич
Дата28.03.2013
Размер420.5 Kb.
ТипМетодические рекомендации
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

1-я КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ


Н.А. Мартусевич


ПЕРВИЧНЫЙ СИНДРОМ
ШЕГРЕНА



Методические рекомендации






Минск 2004


УДК 616.4-008.64-08 (075.8)

ББК 54.15 я 73

М 29


Автор канд. мед. наук, доц. Н.А. Мартусевич


Рецензенты: д-р мед. наук, проф. М.В. Зюзенков, доц., канд. мед. наук
И.П. Григорчук


Утверждено Научно-методическим советом университета
в качестве методических рекомендаций 12.10.2004 г., протокол № 2


Мартусевич Н.А.

М 29 Первичный синдром Шегрена: Метод. рекомендации / Н.А. Мартусевич. – Мн.: БГМУ, 2004. – 28 с.


Приведены современные данные об этиопатогенезе, клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и фармакотерапии первичного синдрома Шегрена.

Предназначается для студентов 4–6 курсов лечебного, педиатрического факультетов и врачей-стажеров.


УДК 616.4-008.64-08 (075.8)

ББК 54.15 я 73


 Оформление. Белорусский государственный

медицинский университет, 2004

Мотивационная характеристика темы: первичный синдром Шегрена (болезнь Шегрена, синдром Гужеро, сухой синдром, аутоиммунная экзокринопатия, аутоиммунный эпителит) относится к системным заболеваниям соединительной ткани и является среди них одним из наиболее частых, поражая 2–3 % взрослого населения планеты.

Описанный впервые как системное заболевание в 30–40-е годы XX века, первичный синдром Шегрена (ПСШ) до настоящего времени привлекает внимание ревматологов всего мира. Это связано как с неясностью вопросов этиопатогенеза заболевания, недостаточной эффективностью применяемых схем терапии, так и с возможностью трансформации болезни в лимфопролиферативные заболевания, риск развития которых у пациентов ПСШ в 44 раза выше, чем в обычной популяции.

В ряде случаев с момента дебюта ПСШ и до окончательной верификации диагноза проходят месяцы и годы, что значительно ухудшает прогноз заболевания. Поэтому особую важность приобретает своевременная диагностика заболевания, которая базируется на знании клинических особенностей болезни, владении навыками проведения диагностического и дифференциально-диагностического поисков.

^ Цель занятия: освоение студентами современных аспектов этиопатогенеза, диагностики и лечения ПСШ.

Задачи занятия: студент должен:

1. Изучить:

    • современные концепции этиопатогенеза и патоморфологии ПСШ;

    • современные диагностические критерии ПСШ;

    • основные группы препаратов, используемых при лечении ПСШ, и принципы назначения медикаментозной терапии.

2. Овладеть основами клинической диагностики ПСШ.

3. Научиться дифференцированно подходить к назначению обследований больных ПСШ и интерпретации полученных данных.

4. Освоить вопросы дифференциальной диагностики ПСШ.

Требования к исходному уровню знаний

Для усвоения темы занятия студенту необходимо повторить:

    • анатомию и физиологию слюнных и слезных желез;

    • методы, применяемые для их обследования;

    • механизм действия и побочные эффекты цитостатических иммуносупресантов, глюкокортикостероидных гормонов, аминохинолиновых препаратов.

Контрольные вопросы из смежных дисциплин

  1. Слюнные железы и их строение.

  2. Регуляция продукции слюны.

  3. Слезные железы и их строение. Механизмы регуляции слезной продукции.

  4. Методы диагностики хронических сиалоаденитов, кератоконънюктивитов.

  5. Клинико-фармакологическая характеристика группы цитостатических иммунодепресантов.

  6. Клинико-фармакологическая характеристика группы аминохинолиновых препаратов.

Контрольные вопросы по теме занятия

    1. Определение ПСШ. Понятие первичного и вторичного синдромов Шегрена.

    2. Эпидемиология, этиология и патогенез ПСШ.

    3. Патоморфология ПСШ.

    4. Клиническая картина ПСШ, ее особенности в зависимости от варианта течения, стадии развития заболевания.

    5. Факторы риска развития лимфопролиферации у больных ПСШ.

    6. План обследования больного с подозрением на ПСШ.

    7. Наиболее информативные методы диагностики ПСШ, интерпретация полученных данных.

    8. Заболевания и состояния, требующие проведения дифференциальной диагностики с ПСШ.

    9. Фармакотерапия ПСШ. Понятие «базисной» терапии.

    10. Лечение стоматологических и офтальмологических проявлений заболевания.


^ УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ


Первичный синдром Шегрена — это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез.

Наряду с первичным выделяют вторичный синдром Шегрена, который диагностируют при наличии проявлений другого системного заболевания — ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии, полимиозита, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного биллиарного цирроза печени, системных васкулитов, тироидита Хашимото.

ПСШ относится к одному из наиболее распространенных заболеваний соединительной ткани и поражает 2–3 % взрослого населения планеты. Среди заболевших преобладают женщины (соотношение женщин и мужчин 9:1). Развивается ПСШ в любом возрасте, но чаще всего после 30 лет.


ЭТИОЛОГИЯ


До настоящего времени она остается неизвестной. К вероятным этиологическим факторам относят хроническую вирусную инфекцию. Обсуждается роль вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, ретровирусов (HTLV-1).

Вирусная гипотеза развития ПСШ базируется на обнаружении в эпителии слюнных желез вирусоподобных частиц (HBs-антигена и вируса Эпштейн–Барр), выявлении в крови больных повышенного уровня противовирусных антител. Косвенным подтверждением данной гипотезы является сходный характер иммунологических нарушений – поликлональная В-клеточная активация, повышенный уровень иммунных комплексов, сниженное содержание сывороточного 2-микроглобулина, которые выявляются как при хронической вирусной инфекции, так и при ПСШ.

На генетическую детерминированность заболевания указывают семейные случаи ПСШ у однояйцевых близнецов, значительное распространение в семьях больных с ПСШ других аутоиммунных нарушений, а также частое обнаружение антигенов HLA (В8, Dw3, DR3, DRw52) и, в особенности, аллеля
DQA 10501.


ПАТОГЕНЕЗ


ПСШ относится к заболеваниям с аутоиммунным механизмом развития и характеризуется наличием широкого спектра органоспецифических (к клеткам эпителия протоков слюнных и слезных желез, поджелудочной железы, печени, канальцев почек, бронхов, париетальным клеткам желудка, тиреоглобулину) и органонеспецифических (ревматоидный и антинуклеарные факторы, антитела к кардиолипину, антитела к миелопероксидазе, некоторым внутриядерным антигенам — Ro/SS-A, La/SS-B) аутоантител.

Причина развития аутоиммунных нарушений при ПСШ окончательно неясна. Важная роль отводится нарушениям механизмов генетического контроля, связанного с активностью генов специфического иммунного ответа; дефектам иммунологического контроля; нарушению процессов регуляции апоптоза эпителиальных клеток слюнных желез; эндокринному дисбалансу со снижением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и нарушением баланса половых гормонов (андрогены/эстрогены); явлению микрохимеризма (процесс длительного персистирования генетически отличных клеток у какого-либо индивидуума).

Схематично развитие заболевания можно представить следующим образом: под действием внешнесредовых факторов (предположительно вирусной этиологии) происходит повреждение эпителиальных клеток экзокринных желез. Поврежденные эпителиальные клетки приобретают необычные для них свойства иммунокомпетентных клеток — способность к экспрессии на своей поверхности HLA антигенов II класса гистосовместимости и выработке провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это приводит к привлечению в очаг поражения Т- и В-лимфоцитов. Активированные Т- лимфоциты продуцируют провоспалительные цитокины (ИЛ2, ИЛ6, ФНО-), формируют цитотоксические клетки, активируют В-лимфоциты. Для ПСШ характерна чрезмерная активация В-лимфоцитов, предрасполагающим моментом для развития которой служит генетически детерминированный дефект иммунного ответа со снижением супрессорной активности Т-лимфоцитов.

Гиперактивность В-лимфоцитов проходит через три этапа. На первом этапе выявляется поликлональная активация иммунной системы с выработкой широкого спектра аутоантител. Клинически эта стадия проявляется экзокринопатией. Для второй стадии характерна полиолиго-моноклональная активация иммунной системы, характеризующаяся уменьшением разнообразия клонов аутоантител, вырабатываемых В-лимфоцитами. Появляются моноклональные криоглобулины II типа, которые циркулируют в плазме крови или моноклональные легкие цепи, экскретируемые с мочой. Клинически эта стадия характеризуется развитием системных проявлений. Третья стадия определяется как моноклональная. Вырабатывается один клон иммуноглобулинов, что является проявлением лимфоцитарной малигнизации и ассоциируется с развитием В-клеточных лимфом, макроглобулинемии Вальденстрема и др.

Большое количество аутоантител ведет к образованию значительного количества циркулирующих иммунных комплексов, которые играют ведущую роль в развитии системных проявлений болезни.


ПАТОМОРФОЛОГИЯ


Основным патоморфологическим признаком ПСШ является лимфоплазмоклеточная инфильтрация секретирующих эпителиальных желез. В инфильтрате преобладают Т-лимфоциты (CD4+), на долю В-лимфоцитов приходится 20–25 %, а моноциты, макрофаги и NK-клетки не превышают 5 %. Дольковая структура желез при этом не нарушается, строма сохранена. Следует отметить, что изменения в строении желез при ПСШ имеют некоторые особенности: концевые отделы желез подвергаются атрофии, слизистые отделы увеличены за счет гипертрофии отдельных мукоцитов; выводные протоки неравномерно расширены, заполнены секретом. Эпителий протоков находится в состоянии пролиферации, что приводит к окклюзии их просвета. Очаговые инфильтраты располагаются чаще всего вокруг протоков. В случае выраженных проявлений процесса ткань железы может полностью замещаться лимфоидной тканью с образованием вторичных лимфоидных фолликулов. В поздних стадиях ПСШ может наблюдаться полная атрофия ацинусов, на месте слюнных и слезных желез образуется жировая и соединительная ткань.

Аналогичные изменения обнаруживаются в железах слизистой оболочки бронхов, желудка, влагалища и потовых железах.

У трети больных лимфоплазмоклеточная инфильтрация не ограничивается тканью секретирующих эпителиальных желез и принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), легких (интерстициальный пневмонит, псевдолимфома), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит), вызывая функциональные изменения в органах с развитием разнообразных клинических проявлений. Гистологические изменения в этих органах напоминают изменения в экзокринных железах (фокальные инфильтраты вокруг бронхиальных желез, бронхиального эпителия, прилежащего к железам, в перихолангеальном пространстве печени, вокруг тубулярного эпителия почек с переходом инфильтрата на интерстиций пораженных органов). Вовлечение в процесс системы фагоцитирующих макрофагов приводит к развитию у 4–5 % больных ПСШ злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно В-клеточных лимфом.


^ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА


Клинические проявления ПСШ включают в себя симптомы, связанные с поражением секретирующих эпителиальных желез или так называемые железистые и внежелезистые (системные) проявления.

К основным железистым проявлениям относят поражение слюнных и слезных желез. Наряду с ними в процесс могут вовлекаться железы дыхательных путей (носа, гортани, трахеи, бронхов), желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы, кишечника), наружных половых органов, влагалища, кожи.

Поражение слюнных желез с развитием хронического паренхиматозного сиалоаденита является обязательным проявлением ПСШ. В патологический процесс при ПСШ вовлекаются все слюнные железы — околоушные, подъязычные, подчелюстные, малые слюнные. Клинические проявления в наибольшей степени обусловлены поражением околоушных слюнных желез (ОУЖ). Паренхиматозный паротит (сиалоаденит ОУЖ) характеризуется изменением размера желез и уменьшением количества слюны с развитием ксеростомии (субъективное ощущение сухости в полости рта).

Увеличение слюнных желез может носить как односторонний, так и двусторонний характер; изменение размеров варьировать от незначительного до выраженного, изменяющего внешний вид пациента. У трети больных увеличение ОУЖ развивается постепенно, а у 50 % носит рецидивирующий характер (наиболее характерно для пациентов с дебютом болезни в молодом возрасте). У 5–10 % хронический сиалоаденит протекает без увеличения ОУЖ, что значительно усложняет диагностический поиск. Пальпаторно определяется неоднородность структуры железы, безболезненность или незначительная болезненность при пальпации.

Возможно присоединение вторичной инфекции: ОУЖ значительно увеличиваются в размерах, кожа над пораженными железами краснеет. Отмечается болезненность при пальпации, затруднение открывания рта; температура повышается до фебрильных цифр, в крови выявляются признаки активности воспаления.

Увеличение поднижнечелюстных, подъязычных и небных желез встречается редко и не является характерным признаком ПСШ.

Уменьшение количества слюны обусловлено несколькими факторами — снижением ее продукции (саливации) и нарушением оттока. В основе снижения саливации лежит уменьшение количества функционирующих желез, а также нарушение нейрогенной регуляции синтеза слюны вследствие выработки аутоантител к М3 мускариновым рецепторам и повышение содержания в ткани железы провоспалительных цитокинов — ИЛ-1 и ФНО-. Повреждение М3 мускариновых рецепторов сопровождается снижением водного компонента слюны и слезы; механизм реализации цитокинов на продукцию слюны окончательно не ясен. Предполагают их опосредованное влияние на процесс мобилизации Cа 2+, участвующего в передаче нервного импульса.

Нарушение оттока слюны развивается вследствие структурных изменений в протоках выводных желез (обтурации протоков белково-слизистыми пробками, пролиферации протокового эпителия).

Снижение саливации варьирует от незначительной на ранних стадиях заболевания, до выраженной на поздних. В начальной стадии сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении. На более позднем этапе сухость становится постоянной, сопровождается потребностью запивать сухую пищу, желанием увлажнить рот во время разговора. Ксеростомия создает множество проблем, которые включают затруднение глотания сухой пищи, невозможность долго разговаривать, изменение вкуса, ощущение жжения во рту, прогрессирование кариеса, симптомы рефлюкс-эзофагита (из-за отсутствия буферного действия слюны), беспокойный сон (из-за сухости во рту и /или никтурии).

Наряду с уменьшением продукции слюны изменяется ее качественный состав.

Отмечается снижение продукция натрия, лактоферрина, 2-1 микроглобулина, простагландина Е2, тромбоксана В2, гиалуроновой кислоты и IgA, что предрасполагает пациентов ПСШ к развитию кандидозной инфекции.

Объективное обследование выявляет изменения со стороны полости рта: слизистая оболочка ярко-розового цвета, легко травмируется, свободной слюны мало, она пенистая или вязкая, на поздней стадии отсутствует. Язык сухой, складчатый, сосочки языка атрофичны, губы покрыты корочками, отмечаются явления ангулярного стоматита, глоссита, может присоединяться вторичная инфекция, в том числе грибковая и вирусная. Характерно наличие множественного пришеечного кариеса, на поздней стадии отмечается частичная или полная адентия.

К постоянным клиническим признакам поражения слезных желез при ПСШ относят сухой кератоконъюнктивит (СКК).

Развитие СКК обусловлено поражением слезных желез с нарушением их секреторной функции. Понятие «нарушение секреторной функции» при ПСШ включает в себя как уменьшение количества слезы (гиполакримию), так и изменение реологических параметров вследствие нарушения синтеза муцинов. Вследствие этих процессов нарушается стабильность прекорнеальной слезной пленки, которой принадлежит важная роль в защите роговицы от повреждения. Ослабляется ее прочность, повышается испаряемость, что приводит к развитию ксероза («сухого глаза»). Наряду со снижением количества слезы изменяется ее качественный состав — уменьшается содержание лизоцима, лактоферрина, иммуноглобулина А и др., что предрасполагает к развитию вторичной инфекции вирусной и бактериальной природы.

Клинические формы СКК подразделяют на начальную (сухой хронический кератоконъюнктивит, сухой хронический блефароконъюнктивит, эпителиальная дистрофия роговой оболочки I cтепени), выраженную (эпителиальная дистрофия роговой оболочки II–III степени) и позднюю (нитчатый кератит, буллезно-нитчатый кератит, ксероз роговой оболочки).

На начальном этапе больные предъявляют жалобы на ощущение рези и жжения, чувства «инородного тела» и «песка» в глазах, появление отделяемого в виде длинных слизистых нитей, светобоязнь. Позднее снижается острота зрения, а при присоединении гнойной инфекции развиваются язвы и перфорация роговицы.

При объективном обследовании выявляется утолщение и гиперемия краев век, инъекция и отечность конъюнктивы, скопление отделяемого в виде комочков в углах глаз, либо в виде слизистых нитей в полости конъюнктивы. Возможным осложнением течения сухого кератоконъюнктивита может быть присоединение вторичной инфекции, перфорация роговицы вследствие истончения ткани роговой оболочки.

В патологический процесс при ПСШ вовлекаются экзокринные железы слизистых оболочек других локализаций: верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, наружных половых органов, влагалища, кожи.

Клинически поражение дыхательных путей проявляется сухостью носоглотки, высокой вероятностью развития отита вследствие образования сухих корок в просвете евстахиевой трубы; затруднением глотания, осиплостью голоса, першением, царапаньем в горле, кашлем как следствие развития субатрофического ринофаринголарингита и атрофического трахеобронхита.

Наиболее яркими клиническими проявлениями поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта является супрафарингеальная дисфагия, связанная с ксеростомией и в ряде случаев с гипокинезией пищевода, а также симптомы желудочной диспепсии. Желудочная диспепсия проявляется чувством тяжести и дискомфорта в эпигастральной области после еды, отрыжкой воздухом, тошнотой, снижением аппетита.

У 25 % больных при биопсии обнаруживается хронический антральный гастрит и гастрит тела желудка с явлениями умеренной атрофии и воспаления; у 37 % выявляют H.pylori. Достаточно редко развивается хронический аутоиммунный панкреатит, который характеризуется повышением уровня IgG; увеличением поджелудочной железы по данным УЗИ, компьютерной томографии; диффузным неравномерным сужением протоков поджелудочной железы по результатам ретроградной панкреатохолангиографии; отсутствием выраженных клинических проявлений; отсутствием кальцинатов, кист; развитием эффекта при применении глюкокортикостероидных гормонов. Более чем у половины больных выявляются признаки поражения кишечника, хотя редко кто предъявляет жалобы на этот отдел желудочно-кишечного тракта. Чаще всего отмечается склонность к запорам. При инструментальном обследовании выявляют признаки гипокинезии всех отделов кишечника, явления колита.

Нередко больных беспокоят жгучие боли и зуд вследствие поражения апокриновых желез наружных половых органов, сухость кожных покровов, снижение потоотделения.

^ Системные (внежелезистые) проявления включают в себя симптомы поражения суставов, мышц, легких, почек, сосудов, кожи, лимфоидной ткани, нервной системы.

Суставной синдром относят к одному из наиболее частых системных проявлений, который встречается у 42–80 % пациентов. Характерно поражение мелких суставов кистей с припуханием и развитием непродолжительной утренней скованности, как правило, в течение 10–15 мин. Несколько реже развивается артрит крупных суставов по типу моно-, олигоартрита. Отличительной особенностью артрита при ПСШ является его неэрозивный характер. В редких случаях при длительном течении процесса формируется артропатия Жаку — ульнарная девиация кистей с деформацией пальцев в виде «лебединой шеи». Возможно развитие артралгий.

У 10–15 % пациентов отмечается поражение мышц. Чаще миозит протекает легко, однако, возможно тяжелое течение со значительным повышением уровня креатинфосфокиназы.

К наиболее характерным легочным проявлениям ПСШ относят интерстициальный пневмонит, который встречается у 52 % больных с признаками системности процесса. Протекает субклинически, имеет доброкачественное течение. Доминирующая жалоба, позволяющая заподозрить интерстициальное поражение легких — одышка. Обследование выявляет рестриктивные изменения функциональных показателей, усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента по данным рентгенограмм (является недостаточно информативным методом) и компьютерной томографии высокого разрешения.

Сухой кашель, который часто беспокоит пациентов, как правило, обусловлен явлениями ксеротрахеи и ксеробронхита, но также может быть проявлением осложнений — бронхита, пневмонии, которые развиваются в связи со снижением выработки бронхиального секрета и его защитных свойств.

Значительно реже развиваются плеврит, лимфома, псевдолимфома. Термином «псевдолимфома» обозначают опухолеподобное скопление лимфоидных клеток без гистологических критериев злокачественности. Заподозрить развитие лимфомы, псевдолимфомы можно при обнаружении увеличенных лимфоузлов средостения или дополнительных образований в легких у пациентов ПСШ с высоким риском лимфопролиферации.

Поражение почек выявляется у 10–15 % больных ПСШ. Характерно вовлечение в процесс канальцевого аппарата с развитием дистального и несколько реже проксимального канальцевого ацидоза, генерализованной аминоацидурии и фосфатурии. Основу поражения канальцевого аппарата составляет лимфоплазмоклеточная инфильтрация эпителия канальцев.

При дистальном канальцевом ацидозе отмечается развитие системного ацидоза, гипокалиемии, гиперхлоремии, гиперкальцийурии и высокий риск развития нефрокальциноза. Клинические проявления носят стертый характер, отсутствие лечения приводит к снижению почечной функции.

Достаточно редко развиваются диффузный мембранозно-пролифератив-ный или мембранозный гломерулонефрит, интерстициальный цистит. Клинически интерстициальный цистит проявляется частым болезненным мочеиспусканием, болезненностью в надлобковой области и промежности. В общем анализе мочи отмечаются транзиторная протеинурия, лейкоцитурия.

Развитие васкулита значительно утяжеляет течение болезни и отражает высокую степень активности ПСШ. В процесс вовлекаются сосуды среднего и мелкого калибра с развитием кожного васкулита и множественного мононеврита (сенсорной и сенсомоторной нейропатии). У 1/3 больных развивается синдром Рейно, который чаще всего имеет абортивный характер. Описано также поражение сосудов внутренних органов, включая почки, ЖКТ, селезенку и другие органы.

Кожный васкулит клинически проявляется рецидивирующей гипергаммаглобулинемической, криоглобулинемической пурпурами, а также в редких случаях уртикарным васкулитом, который чаще развивается в дебюте ПСШ. При гипергаммаглобулинемической пурпуре отмечаются геморрагические высыпания на коже голеней, бедер, иногда передней стенки живота. Высыпаниям, как правило, предшествует легкое жжение, а сами высыпания сопровождаются незначительной болезненностью. На месте высыпаний развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. Морфологическую основу составляет продуктивный васкулит, по клеточному составу — это нейтрофильный тип, который, как правило, ассоциируется с гипергаммаглобулинемией, высокими титрами ревматоидного фактора, антител к Ro-(SS-A) клеточному антигену и гипокомплементемией.

Более тяжелое течение характерно для рецидивирующей криоглобулинемической пурпуры, при которой возникают мелко и крупноочаговые геморрагические высыпания, иногда высыпания по типу пузырьков с геморрагическим содержимым. Язвенно-некротические элементы появляются в большей степени на коже конечностей с образованием некротических язв, реже лица, туловища. Морфологический субстрат — деструктивный васкулит, иммунологическим маркером которого является криоглобулинемия, обнаруживаемая у 97 % больных.

^ Уртикарный васкулит — это вариант лейкоцитокластического (некротического) васкулита без пальпируемой пурпуры. На коже появляются уртикарные элементы (волдыри), которые сохраняются около 24–72 часов. Высыпания сопровождаются чаще болью и жжением, нежели зудом. Могут наблюдаться различные клинические признаки системного заболевания: повышение температуры, артралгии, боли в животе, лимфаденопатия, изменения мочевого осадка. После разрешения элементов сыпи могут оставаться пигментация или кровоизлияния.

Вовлечение в процесс нервной системы при ПСШ включает поражение как периферической, так и центральной нервной системы (ЦНС).

Поражение периферической нервной системы (10–35 %) наиболее часто проявляется сенсорной нейропатией и намного реже множественным мононевритом. Морфологическую основу составляет васкулит мелких сосудов.

Вовлечение ЦНС менее характерно для ПСШ и встречается в 10–25 % случаев внежелезистых проявлений. К симптомам поражения головного мозга относят моторный и/или сенсорный дефицит, афазию/дизартрию, стволовой синдром, мозжечковый синдром, эпиприпадки, мигрень, энцефалопатию, асептический менингит, деменцию, психиатрические нарушения. Симптомы поражения спинного мозга включают поперечный миелит (одно из наиболее частых проявлений), хроническую прогрессирующую миелопатию, неврогенный пузырь.

Основу клинических проявлений составляет ангиит ЦНС. У ряда пациентов он сочетается с периферическим васкулитом и поражением кожи, мышц, нервов. Диагностика неврологических проявлений у больных ПСШ представляет значительные сложности ввиду схожести клинических симптомов с симптомами других заболеваний и состояний, что требует проведения комплексного лабораторно-инструментального обследования.

^ Поражение печени отмечается у 5–10 % пациентов и характеризуется незначительным увеличением ее размеров, наличием антимитохондриальных антител (5 %), повышением уровня печеночных ферментов, щелочной фосфатазы (70 %). Морфологическую основу поражения печени составляют перидуктально расположенные лимфоплазмоклеточные инфильтраты, сдавливающие протоки. Обнаружение повышенных печеночных ферментов требует проведения дифференциально-диагностического поиска с целью исключения других заболеваний печени — хронического гепатита, первичного билиарного цирроза печени.

Лимфаденопатия развивается у большинства больных ПСШ. Чаще носит локализованный характер (70 %). При этом в процесс вовлекаются поднижнечелюстные, шейные, затылочные, надключичные лимфоузлы. У 30 % пациентов развивается генерализованная лимфаденопатия, которая в 5–10 % случаев сочетается с гепатоспленомегалией.

В 5–8 % случаев у больных ПСШ развиваются ^ В-клеточные лимфопролиферативные заболевания: псевдолимфома, В-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний у больных ПСШ в 44 раза выше, чем в общей популяции.

Среди факторов риска лимфопролиферации выделяют клинические и лабораторные. К клиническим признакам, указывающим на риск лифопролиферации относят генерализованную лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, язвенно-некротический васкулит, стойкое значительное увеличение ОУЖ (чаще одностороннее). Среди лабораторных маркеров лимфопролиферации выделяют смешанную моноклональную криоглобулинемию, низкий уровень С4 компонента комплемента, обнаружение моноклональных иммуноглобулинов в крови, легких цепей в моче, гипопротеинемию, снижение уровня или исчезновение ранее присутствовавшего ревматоидного фактора.


^ ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ



В общем анализе крови в 25 % случаев выявляют умеренную анемию хронического воспаления, в редких случаях — гемолитическую анемию.

Лейкопения обнаруживается у большинства пациентов, тогда как тромбоцитопения не является характерным проявлением ПСШ. При выявлении выраженной тромбоцитопении и лейкопении рекомендовано проведение стернальной пункции с целью исключения миелодиспластического синдрома, лимфомы или токсической лекарственной реакции.

К достаточно характерным признакам ПСШ относят повышение СОЭ, которое выявляется у 80–90 % пациентов. При этом нормальные уровни СОЭ не исключают ПСШ.

Изменения в общем анализе мочи встречаются достаточно редко. Появление протеинурии может свидетельствовать о развитии гломерулонефрита, цистита или криоглобулинемии; лейкоцитурии — о присоединении пиелонефрита на фоне уролитиаза.

В биохимическом анализе крови выявляют гиперпротеинемию в сочетании с умеренной гипоальбуминемией и значительной гипергаммаглобулинемией (за счет повышенного количества иммуноглобулинов всех классов), а также гипокалиемию, которая наиболее характерна для дистального канальцевого ацидоза, но может встречаться и без него. У 5–10 % пациентов возможно незначительное, менее чем в 2 раза повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), косвенно свидетельствующее о вовлечении в патологический процесс печени.

При иммунологическом исследовании в крови выявляют повышенные титры ревматоидного фактора (РФ); с высокой частотой обнаруживают антитела к растворимым ядерным антигенам Ro(SS-A), La(SS-B), а также повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов.

LE-клетки, антитела к нативной и денатурированной ДНК обнаруживаются редко.

Наряду с выявлением большого количества органонеспецифических аутоантител, у больных ПСШ обнаруживают широкий спектр органоспецифических аутоантител — к париетальным клеткам желудка, щитовидной железе, гладкой мускулатуре, митохондриям и др. С очень высокой частотой встречается криоглобулинемия, обычно смешанная моноклональная (тип II) с IgM типом моноклонального РФ. При системных проявлениях болезни обнаруживаются свободные легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов в моче
(100 %) и в сыворотке (80 %).

Для диагностики офтальмологических проявлений заболевания – СКК и оценки степени гиполакримии применяют следующие методы: тест Ширмера – без стимуляции (тест Ширмера I) и со стимуляцией нашатырным спиртом (тест Ширмера II); окраску эпителия роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином, а также дополнительные исследования, которые проводятся по показаниям.

Тест Ширмера I проводится следующим образом: полоску стандартной фильтровальной бумаги (ширина 4 мм, длина 50 мм) закладывают верхним концом за нижнее веко и измеряют через определенное время длину промокшего участка бумаги. Промокание менее 5 мм полоски за 5 минут указывает на недостаточное слезоотделение и является основанием для проведения теста Ширмера II. Стимуляция проводится 10 %-ным раствором нашатырного спирта при активном вдохе пациента. Промокание менее 10 мм за 5 минут указывает на снижение слезовыделения. Стимулированный тест Ширмера (Юдина) позволяет снизить частоту ошибок при диагностике СКК, так как именно рефлекторная секреция наиболее четко характеризует поражение слезных желез при синдроме Шегрена.

К следующим важным методам диагностики СКК относят окрашивание эпителия роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией. Эти методы позволяют оценить степень дистрофии эпителия роговицы, выявить нарушения целостности прекорнеальной слезной пленки.

К дополнительным методам диагностики поражения слезных желез относят метод определения стабильности прекорнеального слоя. По скорости образования «сухих пятен» на поверхности роговицы судят о его целостности и стабильности. Выявление нарушений при соответствующей клинической симптоматике указывает на ПСШ.

Проведение импрессионно-цитологического исследования и исследования состава слезной жидкости с определением содержания мукополисахаридов; концентраций лактоферрина, лизоцима, преальбумина, альбумина, иммуноглобулинов, цитокинов; морфологические методы исследования (биопсия конъюнктивы, слезных желез и добавочных слезных желез) в наибольшей степени используются при проведении дифференциальной диагностики и в научных целях.

Диагностика стоматологических проявлений ПСШ включает применение методов диагностики хронического паренхиматозного сиалоаденита (сиалографию, УЗИ околоушных слюнных желез); методов оценки саливации (сиалометрию, сцинтиграфию слюнных желез), а также морфологических методов исследования.

Наиболее информативным методом диагностики хронического паренхиматозного сиалоаденита (паротита) является сиалография, которая также позволяет определить стадию паротита, контролировать эффективность проводимой терапии.

Проведение сиалографии осуществляется следующим образом: в околоушную слюнную железу вводят 1–2 мл подогретого до температуры тела йодлипола (масляное контрастное вещество) или 76 % урографина до чувства болезненного распирания. Выявление диффузных сиалоэктазов точечного характера, в виде полостей или очагов деструкции без очевидной обструкции больших протоков является диагностическим признаком поражения слюнных желез при синдроме Шегрена.

^ УЗИ околоушных слюнных желез относится к дополнительным неинвазивным методам диагностики хронического паренхиматозного паротита. При выраженной и поздней стадиях паротита отмечается негомогенность (неоднородность) паренхиматозного рисунка и пониженная по сравнению с мышечной тканью эхогенность железы.

Сиалометрия — метод, применяемый для оценки функции слюнных желез. Используют метод раздельного получения секрета больших слюнных желез с применением специальных капсул (Лешли, Лешли–Ющенко–Красногорского; Лешли–Красногорского–Сазама). Применяется как стимулированная (5 %-ная аскорбиновая кислота, 1 %-ный раствор пилокарпина гидрохлорида, лимонный сок, спирт 40 %-ный этиловый), так и нестимулированная сиалометрия.

В норме нестимулированный ток слюны составляет более 1,5 мл в течение 15 мин; стимулированный — превышает 2,5 мл в течение 5 мин. Степень снижения секреции устанавливается следующим образом: первая степень — в случае получения 2,5–2 мл, вторая — 2–0,6 мл, третья — 0,5–0 мл.

Дополнительно исследуют клеточный состав слюны, определяют ее биохимические и иммунологические показатели; подсчитывают количество функционирующих малых слюнных желез слизистой оболочки нижней губы на площади 2 см2, что позволяет уточнить стадию сиалоаденита и при исследовании в динамике оценить эффективность проводимого лечения.

Сцинтиграфия слюнных желез отражает захват и секрецию 99mTc в течение 60 минут после его внутривенного введения; тем самым оценивается скорость выделения слюны. Изменения, выявляемые при сиалографическом исследовании коррелируют со снижением слюновыделения

Биопсия малых слюнных желез нижней губы позволяет выявить лимфоцитарно-плазмоцитарную инфильтрацию очагово-диффузного или диффузного характера. Для проведения исследования достаточен биоптат, содержащий 5–10 малых слюнных желез слизистой оболочки нижней губы. Оценивается степень лимфоидной инфильтрации. Для оценки применяется градация «focus score». Фокус лимфоидной инфильтрации определяется как скопление минимум 50 мононуклеарных клеток на площади в 4 мм2. Процессы инфильтрации в остальных малых слюнных железах протекают, как правило, параллельно с поражением других слюнных желез, поэтому необходимости в назначении биопсии других слюнных желез нет.

^ Диагностика системных проявлений заболевания проводится по общепринятым схемам с учетом локализации и предполагаемого характера поражения. При необходимости привлекаются «узкие» специалисты: нефрологи, онкологи.

^ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПСШ

(Американско-Европейское соглашение, 2002)


1. Офтальмологические симптомы

Утвердительный ответ больного, по крайней мере, на один из трех вопросов:

  • Беспокоила ли Вас сухость в глазах в течение последних трех или более месяцев?

  • Беспокоит ли Вас ощущение «песка в глазах»?

  • Применяете ли Вы искусственные слезы более трех раз в день?

^ 2. Стоматологические симптомы

Утвердительный ответ пациента хотя бы на один из трех вопросов:

  • Беспокоило ли Вас ощущение сухости во рту в течение последних трех и более месяцев?

  • Отмечалось ли у Вас рецидивирующее или стойкое увеличение слюнных желез во взрослом возрасте?

  • Часто ли Вам приходится пить жидкость для смачивания сухой пищи?

^ 3. Офтальмологические проявления

Объективные признаки поражения глаз устанавливаются на основании положительных результатов одного из двух тестов:

  • Тест Ширмера, проводимый без анестезии (не менее 5 мм в течение
    5 мин).

  • Счет при окраске бенгальским розовым или другими красителями (более 4 в соответствии с системой счета Bijsterveld, шкала 0–9).

^ 4. Гистопатологические признаки

Наличие в малых слюнных железах (полученных при биопсии визуально нормальной слизистой) фокального сиалоаденита, подтвержденного гистологом-экспертом с «focus score» > 1 (очаг определяется как скопление, по крайней мере, 50 мононуклеарных клеток, примыкающих к нормальным ацинусам). Очаговый счет «focus score» определяется как количество очагов в 4 мм2 гландулярной ткани.

^ 5. Поражение слюнных желез

Объективные признаки поражения слюнных желез устанавливаются на основании положительных результатов одного из трех тестов:

  • нестимулированная сиалометрия (< 1,5 мл в течение 15 мин);

  • сиалография ОУЖ с наличием диффузных сиалоэктазов (точечного характера, в виде полостей или очагов деструкции) без очевидной обструкции больших протоков;

  • сцинтиграфическое исследование, позволяющее выявить замедленный захват, снижение концентрации и (или) замедленную секрецию изотопа.

6. Аутоантитела

Аутоантитела к Ro(SS-A) или La(SS-B), или к обоим антигенам.

^ ПСШ диагностируют в случае отсутствия другого (ассоциированного) заболевания и при условии:

А. Наличия любых четырех из вышеперечисленных шести пунктов ПСШ и обязательно положительном пункте 4 (гистология) или 6 (серология).

Б. Наличии любых 3 из 4 объективных критериев (пункты 3; 4; 5; 6).

^ Вторичный синдром Шегрена верифицируют при наличии другого заболевания (например, относящегося к заболеванию соединительной ткани), присутствии пунктов 1 или 2 плюс любых два критерия из пунктов 3; 4 и 5.

^ Критерии исключения: предшествующая лучевая терапия области головы и шеи; гепатит С; предсуществующая лимфома; саркоидоз; реакция «трансплантат против хозяина», применение антихолинергических лекарственных препаратов (за период менее, чем 4-кратный период полувыведения препарата); СПИД.

^ Варианты течения ПСШ


Выделяют хроническую (преимущественно железистую) и подострую (с внежелезистыми проявлениями) формы заболевания.

Хронический вариант течения наблюдается у 30–40 % больных преимущественно пожилого возраста. В клинической картине доминирует поражение экзокринных желез.

Среди первых клинических проявлений отмечают сухость во рту, резь в глазах, постепенное увеличение поднижнечелюстных слюнных желез, реже артралгии. У пациентов практически отсутствуют признаки висцеральных проявлений. В анализах крови — лейкопения, умеренное увеличение СОЭ, незначительная гипергаммаглобулинемия и низкие титры ревматоидного фактора. При отсутствии адекватной терапии болезнь может перейти в стадию системных проявлений.

Подострый вариант течения наблюдается у 60–70 % больных с дебютом заболевания в молодом возрасте. Первыми клиническими проявлениями чаще являются паротит с высокой температурой, неэрозивный артрит или интенсивные артралгии, конъюнктивит, реже пурпура. В крови обнаруживаются нормохромная анемия, лейкопения, значительное увеличение СОЭ, высокое содержание гаммаглобулинов, ревматоидных и антинуклеарных факторов. Этот вариант часто приводит к ранней инвалидизации больных и серьезен по своему исходу.

^ Активность заболевания оценивается по трем степеням. Для минимальной (I) степени активности характерны функциональные, дистрофические и склеротические изменения различных локализаций с развитием тяжелых проявлений СКК, ксеростомии. Атрофического гастрита, что, как правило, коррелирует с поздней стадией развития болезни.

^ Умеренная (II) степень активности отличается деструкцией в секретирующих эпителиальных железах и сопровождается умеренно выраженными лабораторными тестами активности воспаления.

^ Высокая (III) степень активности отличается развитием рецидивирующих паротитов, стоматитов, СКК, неэрозивных артритов и других общих признаков воспаления с преобладанием острых, подострых интерстициальных проявлений в виде рецидивирующей гипергаммаглобулинемической и криоглобулинемической пурпуры, язвенно-некротического васкулита, гломерулонефрита.


^ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ


Проводят между первичным и вторичным синдромами Шегрена, а также заболеваниями и состояниями, которые сопровождаются вовлечением в процесс слюнных и/или слезных желез.

Наиболее часто ПСШ дифференцируют с вторичным синдромом Шегрена, сочетающимся с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, аутоиммунным тироидитом. Выявить вторичный характер поражения слюнных и слезных желез позволяет знание особенностей клинической картины болезни, а также результаты лабораторно-инструмен-тальных исследований.

Провести дифференциальный диагноз между первичным и вторичным синдромом Шегрена, сочетающимся с ревматоидным артритом (РА), помогает знание особенностей суставного синдрома при этих заболеваниях. При ПСШ в отличие от РА артрит редко носит стойкий характер, полностью исчезает на 2–3-й день после назначения ГКС, утренняя скованность не превышает 1 часа, длительное течение не приводит к развитию эрозий в суставах.

Отличить первичный синдром Шегрена от вторичного на фоне системной красной волчанки помогает обнаружение типичных для волчанки кожных проявлений в виде «бабочки», наличие выпотных серозитов, нефротического синдрома, LE-клеток и антител к ДНК (менее характерны для ПСШ).

Для системной склеродермии в сочетании с синдромом Шегрена характерно поражение внутренних органов с развитием эзофагита, базального пневмосклероза, а также клинически выраженного синдрома Рейно, что не характерно для ПСШ.

Типичная картина УЗИ для аутоиммунного тироидита, наличие в высоких титрах антитироидных антител, анител к пероксидазе также указывают на вторичный характер синдрома Шегрена.

Заболевания и состояния, которые сопровождаются вовлечением в процесс слюнных желез условно можно разделить на несколько групп: с двусторонним и односторонним увеличением слюнных желез, с нарушением секреторной функции и без.

^ Двустороннее ассиметричное (со снижением функции) увеличение слюнных желез может быть обусловлено вирусной инфекцией (инфекционный паротит, ЦМВ, Косаки А), туберкулезом, лепрой, рецидивирующим детским паротитом, ВИЧ-инфекцией.

^ Двустороннее симметричное (железы мягкой консистенции, безболезненные) поражение может быть идиопатическим, развиваться на фоне сахарного диабета, гиперлипопротеидемии, цирроза печени, хронического панкреатита, акромегалии, гипофункции половых желез.

^ Одностороннее увеличение ОУЖ требует исключения бактериального сиалоаденита, слюнокаменной болезни с закупоркой выводного протока, при длительном стойком увеличении — опухоли слюнной железы (аденомы, аденокарциномы, лимфомы, смешанной опухоли).

^ Снижение саливации — временное и хроническое отмечается при следующих заболеваниях и состояниях:

  • временное снижение выработки слюны (без изменения размера слюнных желез) может отмечаться при обезвоживании, депрессивных состояниях, эпизодическом приеме лекарственных препаратов (антидепрессантов, холинолитиков, нейролептиков, клонидина, диуретиков), а также вирусном и бактериальном поражении слюнных желез (часто сопровождается изменением размера слюнных желез);

  • хроническое ощущение сухости в полости рта (без изменения размера слюнных желез) наиболее часто встречается при саркоидозе, постоянном приеме лекарственных препаратов (антидепрессантов, холинолитиков, нейролептиков, клонидина, диуретиков), амилоидозе, панкреофиброзе.

Исключить первичный синдром Шегрена помогает отсутствие симптомов поражения слезных желез, отсутствие или нетипичный характер внежелезистых проявлений, интерстициальный характер паротита, а также результаты лабораторных (отсутствие РФ, антител к Ro(SS-A), La (SS-B) растворимым ядерным антигенам) и инструментальных исследований (биопсия малых, околоушных слюнных желез и др.).

^ Поражение глаз при ПСШ требует проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями и состояниями, которые рассматриваются в рамках синдрома «сухого глаза» (роговично-конъюнктивального ксероза) и/или сопровождаются снижением выработки слезы.

Развитие СКК и/или снижение лакримации требует исключения следующих заболеваний и состояний: ношения контактных линз, возрастной атрофии слезных желез, длительного приема антихолинергических препаратов, синдрома «сухого глаза» климактерического генеза, «глазного офисного», «глазного мониторного» синдромов, кератоконъюнктивита аденовирусого, хламидийного генеза; герпетического кератита, недостаточности витамина А, СПИДа.

^ Синдром «сухого глаза» климактерического генеза развивается после 55 лет, чаще на фоне патологического климакса. В основе его развития лежит дефицит эстрогенов, который способствует снижению выработки муцинов. Это нарушает стабильность прекорнеальной слезной пленки и приводит к развитию симптомов роговично-конъюнктивального ксероза.

«Глазной офисный», «глазной мониторный» синдромы возникают в результате воздействия на прекорнеальную слезную пленку, а также эпителий роговицы и конъюнктивы таких артефициальных факторов, как кондиционированный или подогретый тепловентиляторами воздух, электромагнитное излучение от работающих экранов мониторных и компьютерных систем. Пациентов беспокоят чувство наличия за веками «инородного тела», периодический «глазной дискомфорт», быстрая утомляемость и возникновение желания «закрыть глаза».

Перенесенные аденовирусный, хламидийный кератоконъюнктивиты или герпетический кератит сопровождаются замедленным восстановлением эпителиальной мембраны роговицы. Вследствие этого пациентов длительное время беспокоят чувство «инородного тела» в глазу, медленное восстановление зрительной работоспособности, особенно при работе с мониторами компьютерных систем.

Исключить ПСШ при схожей офтальмологической картине помогают отсутствие сопутствующего поражения слюнных желез, системных проявлений, а также нормальные результаты иммунологического и инструментального обследований.

Наибольшие диагностические сложности возникают при проведении дифференциально-диагностического поиска с заболеваниями и состояниями, при которых поражаются и слюнные, и слезные железы: болезнь Микулича, саркоидоз, синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза (СДИЛ), вирусные и бактериальные инфекции.

^ Болезнь Микулича (как отдельное заболевание признается не всеми) — заболевание с неизвестной этиологией, характеризующееся значительным увеличением слюнных и слезных желез без признаков аутоиммунного поражения секретирующих эпителиальных желез. Исключить ПСШ позволяют наличие нормального состояния слизистой оболочки полости рта (зубов, эмали); интерстициальный характер паротита; характерная морфологическая картина биоптата малых слюнных желез (лимфоциты сдавливают протоки, но не разрушают базальные мембраны ацинусов), а также отсутствие характерных для ПСШ иммунологических изменений.

Саркоидоз — это полисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием неказеозных гранулем в тканях. При саркоидозе возможно вовлечение в процесс как слюнных, так и слезных желез. Значительное увеличение ОУЖ, как правило, не сопровождается значительным снижением количества слюны. Исключить ПСШ помогает выявление у больных саркоидозом сопутствующего увеличения бронхопульмональных лимфатических узлов, характерная сиалографическая картина (хаотичность заполнения протоков и паренхимы ОУЖ контрастом), а также результаты морфологического исследования биоптата малых слюнных желез (обнаружение гранулем с наличием в них гигантских многоядерных клеток с астероидными и конхоидальными включениями). Как правило, имеются и другие проявления саркоидоза: двусторонний парез или паралич лицевого нерва, узловатая эритема, синдром Херфордта (увеит, увеличение слюнных желез, паралич лицевого нерва, лихорадка). Отсутствие типичных иммунологических нарушений: антинуклеарных антител, антител к растворимым ядерным антигенам – Ro(SS-A), La (SS-B) в совокупности с клиническими проявлениями болезни позволяют окончательно исключить ПСШ.

^ Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза — это состояние, которое напоминает таковое при синдроме Шегрена и наблюдается у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита (ВИЧ). Клинические проявления СДИЛ включают лихорадку, лимфаденопатию, похудание и двустороннее увеличение слюнных желез. Характерна большая выраженность ксеростомии, чем ксерофтальмии и сухого кератоконъюнктивита. При СДИЛ также могут наблюдаться рецидивирующие синуситы и срединные отиты, интерстициальный пневмонит, гепатит, интерстициальный нефрит, асептический менингит, сенсорно-двигательные нейропатии, увеит и паралич черепных нервов. Верифицировать данный синдром позволяют отсутствие антител к Ro(SS-A), La (SS-B) растворимым ядерным антигенам, превалирование в инфильтрате CD8+ лимфоцитов (при ПСШ доминируют CD4+ лимфоциты).


ЛЕЧЕНИЕ


Фармакотерапия больных ПСШ носит комплексный характер и включает применение препаратов, оказывающих влияние на патогенез заболевания, препаратов симптоматической терапии, а также местную терапию стоматологических, офтальмологических проявлений заболевания и лечение экзокринопатий других локализаций.

С целью подавления аутоиммунного воспаления используют препараты глюкокортикостероидных гормонов (преднизолон, медрол), цитостатические иммуносупресанты (алкилирующие) — хлорамбуцил, циклофосфамид; аминохинолиновые препараты — гидроксихлорохин (плаквенил), делагил. Ряд исследований указывает на эффективность применения внутривенного иммуноглобулина, экстракорпоральных методов детоксикации.

Эффективность таких цитостатических препаратов как азатиоприн, метотрексат, циклоспорин А, применяемых ранее в лечении ПСШ, в настоящее время не доказана.

Объем проводимой терапии определяется вариантом течения заболевания, стадией процесса, наличием сопутствующих заболеваний.

При хроническом варианте течения в начальной стадии заболевания назначают малые дозы глюкокортикостероидов (ГКС) – преднизолон 5–10 мг/сут или медрол 4–8 мг/сут в сочетании с антималярийными препаратами – гидроксихлорохином внутрь по 200–400 мг или делагилом — 250–500 мг на ночь.

При выраженных проявлениях и на поздних стадиях развития болезни (хронический вариант течения) назначают малые дозы ГКС преднизолон 5–10 мг/сут или медрол 4–8 мг/сут в сочетании с цитостатиком хлорамбуцилом по
4–6 мг/сут.

В лечении подострого варианта течения ведущая роль отводится препаратам глюкокортикостероидных гормонов и цитостатическим иммунодепрессантам, которые могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации друг с другом.

Показаниями для применения ГКС в высоких дозах в виде пульс-терапии являются высокая активность заболевания и наличие системных проявлений — интерстициального пневмонита, гломерулонефрита, криоглобулинемического васкулита, периферической нейропатии, цереброваскулита, аутоиммунной гемолитической анемии. 1000 мг 6-метилпреднизолона или солумедрола вводят в/в капельно в течение трех дней. Для достижения большего эффекта введение ГКС сочетают с циклофосфамидом (1000 мг/сут в первые сутки). В последующие дни лечение продолжают приемом преднизолона внутрь в дозах (0,5–
1 мг/кг/сут) в виде монотерапии или в сочетании с введением циклофосфамида по 200 мг внутримышечно 1–2 раза в неделю или хлорамбуцила (хлорбутина) 4–6 мг/сут внутрь.

Такую терапию проводят длительно с постепенным снижением доз до поддерживающих (5–10 мг/сут преднизолона) после уменьшения признаков активности воспаления и клинических проявлений заболевания.

В последние годы в лечении тяжелых системных проявлений ПСШ (васкулитов, поражения нервной системы) совместно с пульс-терапией и цитостатиками применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции (плазмафереза, двойной фильтрации плазмы, криофильтрации), которые позволяют снизить активность заболевания, уменьшить дозы принимаемых ГКС и улучшить качество жизни.

При наличии артралгий, артритов применяют симптоматические препараты — ацетоминофен (парацетамол), НПВП (диклофенак — 100–150 мг/сут; нимесулид — 200 мг/сут; мелоксикам — 7,5–15 мг/сут). При неэффективности или непереносимости НПВП назначают малые дозы ГКС (преднизолон —
5–7,5 мг/сут).

Поражение почек с развитием дистального канальцевого ацидоза требует профилактического назначения NaHCO3 или цитрата натрия с целью предотвращения развития нефрокальциноза.

Включение в комплексную терапию антагонистов Са (нифедипина 30–60 мг/сут), антиагрегантов (пентоксифиллин — 400 мг, 2–3 раза в сут.) улучшают течение синдрома Рейно.


^ Симптоматическое и местное лечение ксеростомии
и ксерофтальмии



Лечение стоматологических проявлений ПСШ проводится по следующим направлениям:

  • соблюдение общих рекомендаций по характеру питания и образу жизни;

  • стимуляция слюноотделения;

  • улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта;

  • лечение вторичных осложнений.

Из употребления должны быть исключены: очень сухая пища, препараты с побочным антихолинергическим эффектом; ограничено курение. С целью профилактики развития кариеса и парадонтоза пациенты должны также ограничить употребление сахара, осуществлять тщательный туалет полости рта после каждого приема пищи (предпочтение отдают фторированным зубным пастам); применять полоскание полости рта 0,2 %-ным раствором натрия фторида один раз в неделю; употреблять флюоридсодержащую жевательную резинку 2–3 раза в день.

Стимуляция слюноотделения на ранних стадиях развития заболевания и невыраженной ксеростомии осуществляется при помощи цитрусовых таблеток, лишенных сахара, декаминовой карамели, которая обладает также и антибактериальными свойствами. Из медикаментозных препаратов с целью стимуляции саливации используют препараты с холиномиметическим эффектом — пилокарпин по 5 мг 3 раза в день, цевимелин по 15–30 мг 3 раза в день.

С симптоматической целью применяют бромгексин, который изменяет реологические параметры слюны (слезы) и уменьшает тягостное ощущение сухости в полости рта. Обладая дополнительно слабым стимулирующим влиянием на М — мускариновые рецепторы, бромгексин при применении в достаточной дозе (48 мг/сут) незначительно повышает продукцию слюны.

С целью повышения саливации (лакримации) назначают препараты с антипротеазной активностью (контрикал 10–30000 АТрЕ, овомин — 5 мл в/венно капельно на физиологическом растворе, на курс 5–10 вливаний).

С целью ускорения эпителизации слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин применяют различные масла (шиповника, облепихи), солкосериловую и метилурациловую мази, растворы искусственной слюны, содержащие муцин или муцинкарбоксиметилцеллюлезу.

Лечение сопутствующего кандидоза включает применение флуконазола по 0,2 г один раз в день в течение 7–10 дней.

Местное лечение паренхиматозного паротита включает применение компрессов с 30 %-ным раствором димексида. При присоединении вторичной инфекции (бактериальной) назначают антибактериальную терапию совместно с противогрибковыми препаратами (флуконазол, нистатин) в стандартных дозах.

Симптоматическая и местная терапия офтальмологических проявлений ПСШ направлена:

  • на преодоление гиполакримии путем сохранения остаточной секреции;

  • стимуляцию секреции и применение заместительной терапии;

  • ускорение процессов регенерации эпителия конъюнктивы и роговицы;

  • на предотвращение развития вторичной инфекции.

С целью сохранения остаточной слезной секреции применяют ношение очков с боковыми щитками, а также различные способы блокировки слезных путей, выполняемые офтальмологом. К ним относят: прижигание, введение желатина или клейких тканей непосредственно в слезные канальцы, а также силиконовые «пробки» для перманентной тампонады слезной точки и создания физиологического блока. Назначают также ношение мягких контактных линз.

Стимуляция лакримации осуществляется назначением пилокарпина по 5 мг 3 раза в день.

Из препаратов заместительной терапии используют лакрисин, лакрисил, гидроксицеллюлозу (клерз). Хороший эффект оказывают гемодез, реополиглюкин, лакривит. Перспективно применение препарата видисик, который представляет собой гидрогель, хорошо переносимый пациентами.

Ускорение процессов регенерации эпителия конъюнктивы и роговицы. Для торможения процесса кератинизации эпителия и регенерации бокаловидных клеток конъюнктивы применяется витамин А.

При поражении роговицы применяются дезинфицирующие средства:
0,25 %-ный раствор левомицетина, фурациллин 1: 5000, эпителизирующие растворы. Присоединение вторичной инфекции (стафилококковый блефарит и др.) требует назначения антимикробной терапии в сочетании с противогрибковыми ЛС.


^ Симптоматическое лечение экзокринопатий
других локализаций



Лечение хронического гастрита (НР+, НР–), хронического панкреатита проводится в рамках стандартов лечения этих заболеваний.

Особое внимание в лечении ПСШ уделяется эрадикации ^ H. pylori, вследствие важной роли данного возбудителя в развитии лимфом желудка, а также изначально высокого риска развития лимфопролиферациии у больных ПСШ. Эрадикационная схема терапии назначается всем пациентам с выявленной хеликобактерной инфекцией.

При доказанном аутоиммунном механизме развития хронического панкреатита назначают ГКС в дозе 30–40 мг/сут в течение 3–4 недель с последующим постепенным уменьшением дозы и переходом на поддерживающую терапию

При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации с турундами, смоченными в изотоническом растворе натрия хлорида.

При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина 8–16 мг 3 раза в день в течение 2–3 месяцев.

Сухость влагалища уменьшается при использовании калиевойодистого желе.

Определенные надежды в лечении ПСШ связывают с применением интерферонов (-интерферона), антицитокиновых препаратов (инфликсимаба, этанерцепта).

Прогноз заболевания. Жизненный прогноз при ПСШ в целом благоприятный. Существенно ухудшается у больных с системными проявлениями и высоким риском лимфопролиферации.


^ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ


Самостоятельная работа проводится студентами на этапах подготовки к занятию и в течение занятия. При подготовке к занятию преподаватель рекомендует составить перечень вопросов, касающихся материала недостаточно освещенного в основной литературе, а также схему проведения дифференциально-диагностического поиска при подозрении на ПСШ. Эти вопросы впоследствии обсуждаются с преподавателем в течение занятия. На следующем этапе занятия студенты проводят самостоятельную работу с больными ПСШ. Тщательно собирается анамнез, уточняются жалобы, относящиеся к патологии слюнных, слезных желез, уточняется наличие системных проявлений заболевания, исследуется функциональное состояние костно-суставной системы. Изучается медицинская документация и делается заключение о заболевании у данного пациента. Студент должен аргументированно обосновать наличие предполагаемого заболевания, сформулировать диагноз, назначить и обосновать лечение.

Для закрепления полученных в процессе занятия знаний и навыков проводится самоконтроль усвоения темы: решаются ситуационные задачи, даются ответы на тестовые вопросы. В конце занятия преподаватель подводит итоги, указывает ошибки, допущенные при работе, объявляет выставленные оценки и в заключение определяет задание на дом по теме следующего занятия.


^ САМОКОНТРОЛЬ УСВОЕНИЯ ТЕМЫ

(Тестовый контроль)


1. Какие из нижеперечисленных клинических проявлений можно отнести к экзокринопатиям?

А. Хронический паренхиматозный паротит.

Б. Интерстициальный пневмонит.

В. Дистальный канальцевый ацидоз.

Г. Хронический гастрит.

^ Правильный ответ: А, Г.

2. Какие из нижеперечисленных проявлений заболевания являются системными проявлениями ПСШ?

А. Суставной синдром.

Б. Сухой кератоконъюнктивит.

В. Хронический панкреатит.

Г. Васкулиты.

^ Правильный ответ: А, Г.

3. Какой из методов применяется для объективной диагностики гиполакримии у больных ПСШ?

А. Окраска бенгальским розовым.

Б. Биомикроскопия глазного дна.

В. Тест Ширмера.

Г. Мазки-отпечатки конъюнктивы.

^ Правильный ответ: В.

4. Какой из методов является наиболее информативным для диагностики хронического паренхиматозного паротита?

А. Сиалометрия.

Б. Сиалография.

В. Сцинтиграфия.

Г. Биопсия малых слюнных желез.

^ Правильный ответ: Б.

5. Какие из перечисленных заболеваний сопровождаются поражением и слюнных, и слезных желез?

А. Саркоидоз.

Б. Амилоидоз.

В.Сахарный диабет.

Г. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза.

^ Правильный ответ: А, Г.

6. Какие из нижеперечисленных цитостатических лекарственных средств применяются для лечения ПСШ?

А. Хлорамбуцил.

Б. Циклофосфамид.

В. Метотрексат.

Г. Азатиоприн.

Д. Циклоспорин А.

^ Правильный ответ: А; Б.

7. Какие из характеристик суставного синдрома применимы к суставному синдрому при ПСШ ?

А. Утренняя скованность менее часа.

Б. Неэрозивный характер артрита.

В. Эффект от НПВП.

Г. Отсутствие деформаций.

^ Правильный ответ: А, Б.


ЛИТЕРАТУРА

Основная

Клиническая ревматология: руководство для практических врачей / Под. ред. В.И. Мазурова. – СПб: Фолиант, 2001. – 411 с.

Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Практ. руководство. В 3-х томах. Т. 2. – Мн.: Вышэйшая школа, Белмедкнiга, 1997. – 596 с.

Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. – М.: Медицина, 1997. – 520 с.

Справочник терапевта / Г.П. Матвейков, Н.А. Манак, Н.Ф. Сорока и др./ Сост. и ред. Г.П. Матвейков – Мн.: Беларусь, 2000. – 446 с.

Дополнительная

Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. М. СПб: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 1999. – 768 с.

John H Klippel, Paul A Dieppe. Rheumatology: Vol. II / – London – Phila-delphia – Sydney – Tokio: Mosby, 2000. – 2060 p.


оглавление


Цель и задачи занятия 3

Учебный материал 4

Этиология 4

Патогенез 5

Патоморфология 6

Клиническая картина 7

Лабораторно-инструментальные методы исследования 12

Диагностические критерии ПСШ 15

Варианты течения ПСШ 16

Дифференциальный диагноз 17

Лечение 20

Симптоматическое и местное лечение ксеротомии и ксерофтальмии 22

Симптоматическое лечение экзокринопатий других локализаций 23

Задания для самостоятельной работы студентов 24

Самоконтроль усвоения темы 24

Литература 26

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 8-091(075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 9-084 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 12007. 2 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 72002-022 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 24002. 5084 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк- 616-002. 582 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 711. 6/. 7085 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 31039. 57083. 98 (075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconМетодические рекомендации Минск 2004 удк 616. 366-033. 7-036. 11/. 12(075. 8)

Методические рекомендации Минск 2004 удк 616. 4-008. 64-08 (075. 8) iconУчебно-методическое пособие Минск 2004 удк 616. 33008. 3053. 36 (075. 8)

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы