Малахов В. А., Завгородняя А. Н., Лычко В. С., Джанелидзе Т. Т., Волох Ф. А. Проблема оксида азота в неврологии харьков 2009
|
|
Скачать 3.75 Mb.
|
|
Методы изучения метаболизма оксида азота Инвазивные методы Неинвазивные методы Система оксида азота при патологии нервной системы Хронические церебральные ишемии |
|
Эндотелиальная дисфункция и оксид азота Сосудистый эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма. Основная барьерная роль эндотелия определяет поддержание гомеостаза путем сложной активной регуляции равновесного состояния противоположных процессов:
Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания. В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия. К началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте – эндотелии – как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ [21]. С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД. Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений [88, 110, 307]. Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений – менее 50 % по данным ангиографии [11, 43, 88, 715]. Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ. Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле «здоровье человека определяется здоровьем его сосудов». Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое. Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности. ДЭ – это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена). При этом, механизм их окончательной реализации неясен. Очевидно одно – рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей [21]. Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации – как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений. Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Сегодня – это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза. NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [39]. Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором. При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно – снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS, ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов) или их комбинацией. При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах. Нарушенная NO – зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки. А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия, даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии. NO играет ключевую ангиопротекторную роль еще на ранних стадиях атеросклероза (рис. 2) [21]. Дефицит NO имеет место при разных формах артериальной гипертонии [23, 29], в патогенезе которой он играет весьма существенную роль [3, 26, 28, 47, 108]. Сниженный уровень NO в ЭК ослабляет его сосудорасширяющее действие, в том числе эндотелий (NO-зависимых вазодилататоров (эффект которых при достаточно низком уровне NO может становиться сосудосуживающим), усиливает вазоконстрикторные влияния эндотелина-1, ангиотензина, тромбоксана А2, норадреналина, способствует ремоделированию (структурной адаптации, гипертрофии) сосудистой стенки [1, 4]. Вопрос о первичном или вторичном характере дефицита NO при АГ пока остается открытым. Следует отметить выявленные особенности (полиморфизм) eNOS-гена у больных эссенциальной гипертонией японцев [29], а также снижение синтеза NO в сосудах и эндотелийзависимой реакции на ацетилхолин у детей и подростков с наследственной отягощенностью по этой болезни. Последнее имеет место задолго до начала развития у них АГ [30]. В любом случае стойкое повышение АД должно усугублять дисфункцию эндотелия, вести к замыканию «порочного круга». К   урение Повышение АД Повышение ЛПНПС   ахарный диабет Окислительный стресс    снижение NO повышение локальных медиаторов п    овышение тканевого АПФ и ангиотензина ІІВоспаление Тромбоз Сосудистое повреждение Ремоделирование Вазоконстрикция Разрыв бляшки   Рис. 2. Механизмы эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. ^ Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию. Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик – пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения. Нарушения сосудистого тонуса и сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов – мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса, определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo с дефицитом синтеза NO – важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки. Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности. К методам исследования эндотелиальной вазорегуляции относятся инвазивные и неинвазивные 13. ^ на сегодняшний день представляют больше экспериментальный интерес и редко находят применение в клинической практике в силу ряда ограничений:
Ранее описан 2 инвазивный метод ангиографической оценки сосудистого тонуса коронарных артерий на внутрикоронарное введение вазоактивных веществ (в частности, ацетилхолина). При этом изменение просвета коронарных артерий принимается как эндотелийзависимая релаксация. Проба с ацетилхолином при коронарографии проводится после катетеризации венечных артерий, оценки исходных ангиограмм. Затем в артерию вводится раствор ацетилхолина в последовательно возрастающих дозах – необходимо до создания локальных концетраций от 10-9 до 10-6 моль/л – со скоростью 0,8-1,0 мл\мин 7, 87. После введения каждой дозы измеряется диаметр сосуда в выбранных сегментах и определённых проекциях. При этом введенный ацетилхолин не вызывает активацию вегетативной нервной системы с увеличением частоты сердечных сокращений и изменением кровотока 2. Один из вариантов пробы заключается в измерении скорости/объёма кровотока в венечных артериях с применением допплеровского датчика на кончике интракоронарного катетера 9. Это позволяет выявить начальные признаки атеросклероза в виде утолщения интимы ещё до появления ангиографически значимых стенозов. Модификации пробы при коронарографии для более широкой оценки эндотелиальной вазорегулирующей функции заключается в провокации психоэмоционального стресса 7, быстрой предсердной стимуляции 10, либо введении папаверина или ацетилхолина дистальнее исследуемого сегмента 9. В ответ на проводимые манипуляции происходит потокзависимое изменение диаметра сосуда как реакция на нагрузку или стресс, что подтверждается ангиографически. ^ оценки функционального состояния эндотелиальной системы должны отвечать следующим требованиям клинической и лабораторной практики 1:
Неинвазивные методы исследования эндотелиальной вазорегуляции имеют явные преимущества и развиваются параллельно совершенствованию ультразвуковых методов. Так, в 1992 году предложен метод ультразвуковой оценки состояния коронарного кровообращения в ответ на различные стимулы (эндотелийзависимые и эндотелийнезависимые) 3. Известно, что эндотелий вырабатывает оксид азота, вызывающий расслабление гладкомышечных сосудистых клеток с расширением просвета сосуда 20. К эндотелийзависимым вазодилататорам относят физиологически активные вещества, которые действуют на эндотелий с выделением оксида азота и опосредованно вызывают релаксацию гладких миоцитов медии. К этим веществам, наиболее часто применяемым в исследованиях, относят ацетилхолин 21, 322. Эндотелийнезависимые агенты явяляются донорами NO, т.е. воздействуют на гладкомышечные клетки сосудов, минуя эндотелий. К таким веществам относятся нитроглицерин, нитропруссид натрия и др. 13, 24. В дальнейшем этот метод получил широкое распространение в различных вариациях как проба с реактивной гиперемией, при этом чаще ультразвуком высокого разрешения исследуются вазомоторные реакции плечевой артерии у взрослых, а у детей изменения поверхностной бедренной артерии 3. Неинвазивная оценка сосудистого тонуса основана на измерении диаметра сосуда (ультразвуковые методики) и периферического сосудистого сопротивления (венозная окклюзионная плетизмография). Однако, при всех преимуществах, данный метод имеет и ряд ограничений 1:
Выполнено большое количество работ по изучению коррелятивных связей между выраженностью атеросклеротических нарушений в различных сосудистых бассейнах, в том числе плечевой и коронарной артериях, при этом были получены позитивные результаты, позволяющие достоверно (до 95 %) прогнозировать коронарную эндотелиальную дисфункцию по нарушению вазодилатации плечевой артерии 1. При исследовании сосудистого тонуса необходимо принимать во внимание факторы, влияющие на динамику вазомоторных реакций изучаемых сосудов:
Данная проба нашла применение в практике для изучения эндотелиальной дисфункции в динамике коррекции при различных патологических состояниях: артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемии, атеросклероз, интоксикации, гипоксемии 11, 102. Известно, что при данных состояниях снижается уровень физиологической продукции оксида азота. Снижение активности оксида азота, связанное с подавлением его синтеза либо усиленной его инактивацией, является одним из механизмов изменения эндотелийзависимой вазорегуляции при патологических состояниях. Это происходит на фоне вазоконстрикторных эффектов нарастающих концентраций эндотелина. Проба с реактивной гиперемией предусматривает оценку объёмных скоростей кровотока на фоне создания сосудистой компрессии/декомпрессии без/с применением вазодилатирующих фармакологических агентов (эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых) 13. Исследование начинают после 10-15-ти минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. В качестве стимула расширения плечевой артерии, опосредованного эндотелием, используется реактивная гиперемия. Для этого в манжете дистальнее изучаемого участка в течение 4-10 минут создаётся давление 200-300 мм рт.ст. (фаза компрессии), затем давление устраняется (фаза декомпрессии). При этом в проксимальном сегменте плечевой артерии происходит увеличение кровенаполнения и скорости кровотока («реактивная гиперемия») 114, 315. Через 30-90 сек. после декомпрессии плечевой артерии (это время максимальной её дилатации) измеряется её диаметр 16. Для измерения диаметра сосуда допплеровский датчик располагают продольно на фиксированном участке верхней (чаще на 2-15 см выше локтевой ямки) или нижней конечности при измерении у детей (сразу после бифуркации общей бедренной артерии на поверхностную бедренную артерию) 13. Измерение производится:
Одновременно с этим измеряется артериальное давление, регистрируется электрокардиограмма (ЭКГ). Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивают как разницу между её диаметром в покое и при гиперемии, соотнесённую к диаметру в покое, и выражают в процентах 25. ^ Эксайтотоксичность Впервые J. Olney выдвинул гипотезу «эксайтотоксической смерти нейронов», установив в эксперименте, что возбуждающим аминоацидергическим медиаторам (глутамату и, возможно, аспартату) свойственна цитотоксичность 1006, 1024. Основой феномена эксайтотоксичности (от англ. еxcite – возбуждать) является нарушение проницаемости ионотропных рецепторов, регулирующих содержание калия, натрия, хлора и кальция во вне- и внутриклеточном пространстве в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров – аминокислот аспартата и глутамата. Наиболее часто происходит активация рецепторов к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы) 17, 48, 777. Им отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности [263], а также в патогенезе эпилепсии и судорог 288, 295. NMDA-рецепторы представляют собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух субъединиц: NR1 и NR2 612. Каждая из субъединиц NMDA-рецептора представлена рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга. Различные их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов 837. Ионный канал, образованный субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ и заблокирован ионом Mg2+ 678 потенциалзависимым способом 717. Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30 мВ), вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет «магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801) 332, 657. Применение радиолигандного анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме 652, 677. Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности 17. Представляет также интерес то, что указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости. Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов, чем в других корковых слоях. NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов. Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на физиологические двигательные реакции 71. В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд 687. При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени 49. В результате этого происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве. «Кальциевая перегрузка» нейронов и активация Са2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксигеназ, фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов и может привести к необратимой клеточной гибели 287. В настоящее время считается, что поступление ионов Са2+ внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата 199. Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. Гиперактивация NMDA-рецепторов, вносит определенный вклад в судорожную активность и связанную с ней гибель нейронов, что также подтверждается большим количеством экспериментальных данных о выраженном противосудорожном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на различных моделях судорог. Так, существуют указания на усиление антагонистами NMDA-рецепторов лечебного эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных состояниях 148. Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ 470, 941. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом 463. В настоящее время не существует однозначного мнения о роли окиси азота в механизме токсического действия глутамата 56. По мнению одних авторов, NO участвует в повреждении нейронов при воздействии глутамата 139, являясь свободнорадикальным соединением, окись азота цитотоксична и инициирует ряд цепных реакций 60. Комплекс NO с супероксид-анионом – пероксинитрит способен блокировать тирозинкиназу, входящую в активный центр нейротрофических факторов 560. Другие авторы 533, 830 полагают, что NO, активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу и повышая синтез циклического ГМФ, может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата; формирование нитрозониума иона NO, связывающего регуляторный центр NMDA-рецептора, уменьшает его возбудимость и эксайтотоксические явления, снижает чувствительность к действию агонистов. Проводятся исследования 111 по изучению зависимости структуры нейронной сети мозжечка от дисбаланса основных медиаторов мозжечка (L-глутамата и NO). Проведено электронно-микроскопическое изучение влияния избытка L-глутамата в экстраклеточной среде. Показано, что это приводит к повреждению структуры и нарушению взаимодействия зернистых клеток и функции генома. В настоящее время известно, что патоморфологические изменения, вызванные избытком L-глутамата, лежат в основе таких заболеваний как эпилепсия, болезни Паркинсона и Альцгеймера. Известно, что NO может синтезироваться в нейронах на одной из стадий глутаматного каскада и, являясь свободным радикалом, быть очень токсичным веществом. Выявлено, что наиболее чувствительными к воздействию NO являются мембраны нейронов и глиальных клеток. При этом оксид азота преимущественно «перфорирует» клеточные мембраны, а глутамат способствует увеличению их текучести и расслоению. Наряду с патологическими изменениями в нейронной системе мозжечка, как в глутамате, так и в NO, были отмечены изменения, которые расцениваются как компенсаторные. Появляются многорядные спиральные структуры вокруг синапсов, образованные отростками глиальных клеток, а также шипиковая инкапсуляция бутонов с обкруткой шипиков под влиянием глутамата и бутонная инкапсуляция шипиков с обкруткой бутонов под влиянием NO. Эти результаты неожиданны, т.к. основные нейроны мозжечка дают противоположные реакции на раздельное применение веществ, которые в норме работают в едином глутаматном каскаде. Показано, что NO выполняет модулирующую функцию, направленную на адаптацию мозга к функционированию в условиях дефицита кровоснабжения при мозговом инсульте. При гипоксии действие NO приводит к вазодилатации и улучшению кровоснабжения, одновременно подавляя активность NMDA-рецепторов и снижая эксайтотоксический эффект глутамата, а при реперфузии преобладает повреждающий эффект NO, провоцирующий процессы разрушения нейронов 299. Так проявляется присущая многим природным модуляторам двойственная природа окиси азота. ^ Одним из наиболее часто встречаемых патологических состояний в неврологической практике является поражение головного мозга сосудистой этиологии, к которым относятся инсульт и хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга. Цереброваскулярные нарушения являются одной из актуальных проблем неврологии. Особую важность они приобретают у пациентов пожилого и старческого возраста. Значительная распространенность хронических форм сосудистой мозговой недостаточности или, в соответствии с существующей классификацией, дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), особенно у пациентов старших возрастных групп, обусловливает практическую значимость данной проблемы. В настоящее время примерно 12–15 % населения составляют лица старше 65 лет, причем к 2020 г. их численность возрастет, по меньшей мере, в два раза. ДЭ – состояние, проявляющееся прогрессирующими многоочаговыми расстройствами функций головного мозга, в основе которых лежит недостаточность церебрального кровообращения. Одним из наиболее тяжелых проявлений ДЭ является сосудистая деменция. Возникновение неврологических, нейропсихологических и психических нарушений при ДЭ может быть вызвано хронической недостаточностью мозгового кровообращения и (или) повторными эпизодами дисциркуляции, которые протекают с явной клинической симптоматикой (в виде инсульта или транзиторной ишемической атаки) или субклинически. Выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную и венозную ДЭ, хотя возможны и иные ее причины (васкулиты, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и др.). Инсульт и хроническая ишемия головного мозга вызываются общими причинами, самыми распространенными из которых являются атеросклероз церебральных артерий и артериальная гипертония. Вследствие этиологической общности оба патологических процесса, как правило, присутствуют одновременно: у пациентов с хронической недостаточностью кровоснабжения мозга имеются анамнестические или нейровизуализационные признаки перенесенных инсультов, а у пациентов с инсультом – признаки хронической ишемии мозга. В настоящее время под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) принято понимать клинический синдром поражения головного мозга сосудистой этиологии, в основе которого могут лежать как повторные инсульты, так и хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга или их сочетание [3, 5]. В зависимости от выраженности нарушений принято выделять три стадии ДЭ. На I стадии симптоматика носит преимущественно субъективный характер. Больные жалуются на головную боль, несистемное головокружение, шум в ушах или тяжесть в голове, нарушение сна, повышенную утомляемость при физических и умственных нагрузках, забывчивость, трудности концентрации внимания. Очевидно, что указанные выше симптомы носят неспецифический характер. Предполагается, что в их основе лежит легкое или умеренное снижение фона настроения. Эмоциональные расстройства при хронической недостаточности кровоснабжения мозга имеют органическую природу и являются результатом вторичной дисфункции лобных долей головного мозга вследствие нарушения фронто-стриарных связей [3]. Наряду с эмоциональными расстройствами на I стадии ДЭ могут выявляться также нарушения когнитивных функций, чаще всего в виде замедленности высшей нервной деятельности, уменьшения объема оперативной памяти, инертности интеллектуальных процессов. Данные нейропсихологические симптомы отражают заинтересованность глубинных отделов головного мозга с вторичной дисфункцией лобных долей. Как правило, на I стадии ДЭ когнитивные нарушения не формируют клинически очерченного синдрома и поэтому классифицируются как легкие [3, 88, 92]. В неврологическом статусе может отмечаться повышение сухожильных рефлексов, нередко асимметричное, неуверенность при выполнении координаторных проб, легкие изменения походки. Как эмоциональные и когнитивные нарушения, изменения в неврологическом статусе на данной стадии ДЭ носят неспецифический характер, поэтому принципиальное значение для диагностики сосудистой мозговой недостаточности на I стадии ДЭ имеют инструментальные методы исследования, подтверждающие сосудистую природу поражения головного мозга [3, 825]. О II стадии дисциркуляторной энцефалопатии говорят в тех случаях, когда неврологические или психические нарушения формируют клинически очерченный синдром. Например, речь может идти о синдроме умеренных когнитивных расстройств. Такой диагноз правомерен в тех случаях, когда нарушения памяти и других когнитивных функций явно выходят за рамки возрастной нормы, но не достигают выраженности деменции [8, 19, 21]. При этом в структуре когнитивных расстройств нейропсихологические симптомы лобно-подкорковой дисфункции обычно сохраняют свое доминирующее положение. На II стадии ДЭ также могут развиваться псевдобульбарный синдром, экстрапирамидные расстройства в виде гипокинезии, легкого или умеренного повышения мышечного тонуса по пластическому типу, атактический синдром и другие объективные неврологические расстройства. С другой стороны, субъективные неврологические нарушения, характерные для I cтадии ДЭ, обычно становятся менее выраженными или менее актуальными для пациентов [3, 5]. На III стадии дисциркуляторной энцефалопатии отмечается сочетание нескольких неврологических синдромов и, как правило, присутствует сосудистая деменция – нарушения памяти и других когнитивных функций сосудистой этиологии, которые приводят к дезадаптации пациента в повседневной жизни. Сосудистая деменция является одним из наиболее тяжелых осложнений цереброваскулярной недостаточности. По статистике, сосудистая деменция является второй по распространенности после болезни Альцгеймера причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте и ответственна не менее чем за 10–15 % деменций. Как правило, сосудистая деменция сопровождается выраженными нарушениями походки, в патогенезе которых также играет роль дисфункция лобных отделов головного мозга. Весьма характерен также псевдобульбарный синдром, тазовые расстройства и др. [4]. Сосудистая деменция, как и ДЭ в целом, является патогенетически разнородным состоянием. Сосудистая деменция может возникать в результате единичного инсульта в стратегической для когнитивной деятельности зоне головного мозга или в результате повторных инсультов в сочетании с хронической ишемией мозга. Кроме того, помимо ишемии и гипоксии головного мозга в патогенезе деменции при сосудистой мозговой недостаточности, по крайней мере у части пациентов с ДЭ, важную роль играют вторичные нейродегенеративные изменения. Современные исследования убедительно свидетельствуют, что недостаточность кровоснабжения головного мозга является значимым фактором риска развития дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Альцгеймера (БА). Присоединение вторичных нейродегенеративных изменений, несомненно, усугубляет и модифицирует когнитивные расстройства при сосудистой мозговой недостаточности. При этом более выраженными становятся нарушения памяти, которые распространяются вначале на текущие события, а по мере прогрессирования заболевания – на более отдаленные события жизни. В таких случаях правомерен диагноз смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции [4]. Для диагностики синдрома дисциркуляторной энцефалопатии необходимо тщательное изучение анамнеза заболевания, оценка неврологического статуса, применение нейропсихологических и инструментальных методов исследования. Важно подчеркнуть, что наличие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилого человека само по себе еще не является доказательством сосудистой природы выявляемых неврологических нарушений. Необходимы доказательства причинно-следственной связи между наблюдаемыми в клинической картине симптомами и сосудистым поражением головного мозга, что нашло отражение в принятых сегодня диагностических критериях ДЭ 159:
Аргументами в пользу такой связи могут быть наличие очаговой неврологической симптоматики, инсульт в анамнезе, характерные изменения при нейровизуализации, такие как постишемические кисты или выраженные изменения белого вещества, специфический характер когнитивных нарушений в виде преобладания симптомов лобно-подкорковой дисфункции над нарушениями памяти. Патогенез ДЭ обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в виде повторных эпизодов дисциркуляции. В результате патологических изменений сосудистой стенки происходит нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, возникает все большая его зависимость от состояния системной гемодинамики. К этому добавляются нарушения нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении является процесс старения нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, что приводит к развитию или усилению гипоксии мозга. Сама же по себе, гипоксия мозга, лежит в основе дальнейшего повреждения механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения. В пожилом и старческом возрасте зависимость мозгового кровотока от состояния системной гемодинамики становится еще более значительной. Более чем у половины пожилых больных с сердечной недостаточностью выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности, нередко приводящие к инвалидизации. Выраженность когнитивных нарушений коррелирует со степенью левожелудочковой недостаточности, а их генез обусловлен хронической церебральной гипоперфузией. В условиях патологии левого желудочка падает сердечный выброс, и таким образом снижается уровень объемного кровотока в магистральных артериях головы. Считается, что именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония, является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных с застойной сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без того уже сниженный мозговой кровоток. Одним из факторов риска развития ДЭ является патология магистральных сосудов головы. Результаты проведенных исследований состояния мозговой гемодинамики с использованием комплекса ультразвуковых методик у больных ДЭ свидетельствуют о том, что у пациентов пожилого возраста объем клинических неврологических и нейропсихологических нарушений находится в определенной связи с выраженностью поражения нескольких сосудов с развитием дефицита кровотока как в системе сонных, так и позвоночных артерий. Для этой категории больных характерно неустойчивое течение заболевания, нередко осложняющееся острыми повторными эпизодами дисгемии. На фоне сочетанного поражения магистральных сосудов наибольшую клиническую значимость приобретает состояние внутримозговой гемодинамики и возможности коллатерального кровотока на уровне сосудов виллизиевого круга. У больных с выраженной неврологической симптоматикой нередко выявляются нарушения функционирования как передней, так и задних соединительных артерий. Все это объясняет относительную легкость возникновения у пациентов пожилого возраста декомпенсации хронической сосудистой мозговой недостаточности, например, на фоне ухудшения системной гемодинамики. В отличие от атеросклеротической ДЭ, для гипертонической ДЭ не столь характерно поражение экстракраниальных артерий. Основные патологические процессы, значимые для формирования клинической картины заболевания, при гипертонической ДЭ развертываются в более мелких ветвях сосудистой системы мозга. Имеет значение и возрастной фактор. С возрастом увеличивается и диастолическое, и систолическое АД, однако начиная с шестой декады жизни систолическое АД продолжает повышаться, а диастолическое – снижается. Это приводит к увеличению пульсового давления, которое у лиц пожилого и старческого возраста связано не только с распространенными атеросклеротическими изменениями сосудов, но также увеличивает риск развития болезни Альцгеймера. В этой связи следует заметить, что частота встречаемости в популяции лиц с артериальной гипотензией с увеличением возраста повышается. Наличие артериальной гипотензии приводит к микроциркуляторным изменениям и нарушениям церебральной перфузии, что, как предполагается, лежит в основе прогрессирования когнитивных нарушений не только при ДЭ и сосудистой деменции, но и при деменциях первично-дегенеративного генеза. Немаловажное значение в развитии ДЭ имеют реологические и биохимические характеристики крови. Обнаруживаются нарушения микроциркуляции, обусловленные повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, латентные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наиболее существенные реологические изменения наблюдаются у больных с типами IIб и IV гиперлипидемии. В последнее время накапливаются данные о важной роли венозных расстройств в патогенезе ДЭ. В последние годы патогенетические и саногенетические механизмы цереброваскулярной патологии изучаются не только на органном, но и на клеточном уровне [973]. Большое внимание уделяется изучению изменений структуры и функциональных особенностей эндотелия церебральных микрососудов и их значения в атеро- и тромбогенезе микроциркуляторного русла. Согласно современным представлениям эндотелий является монослоем клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов [22]. Более ранние представления о сущности внутренней выстилки сосудистой стенки сводились к ее свойствам полупроницаемой мембраны, обеспечивающей несмачиваемость сосудов и модуляцию циркулирующих в крови веществ и форменных элементов. Позднее, особенно в последнее десятилетие, появилось значительно больше научных сведений об эндотелии как активно функционирующей и сложной метаболической системе [39]. Вещества, продуцируемые эндотелиоцитами, поступают в двух направлениях: в просвет сосуда с воздействием на циркулирующие форменные элементы и плазменные факторы, а также субэндотелиально, где они оказывают влияние на гладкомышечные клетки и фибробласты [4]. Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуляции посредством продукции факторов вазодилатации и вазоконстрикции, в процессах гемостаза, атеросклероза, воспаления, сосудистого ремоделирования, иммунопатологических и оксидационных реакциях [44, 165]. Исследование эндотелиальной дисфункции, определяемой как дисбаланс в системе продукции и функционирования многочисленных сосудистых факторов с нарушением гомеостаза сосудистой стенки, нашло отражение в большом числе работ в области кардиологии. Это позволило взглянуть на патогенез и коррекцию сердечно-сосудистой патологии с иных позиций [69]. Важнейшей из функций эндотелия признается регуляция сосудистого тонуса посредством высвобождения эндотелиального фактора релаксации – оксида азота. Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, генерации веществ с наличием оксида азота, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации [717]. Существует 2 уровня секреции оксида азота:
Считается, что нарушение синтеза физиологических концентраций оксида азота играет важнейшую роль в механизмах инициации и прогрессирования эндотелиальной дисфункции [91, 109]. Вазопротекторные функции NO, кроме участия в вазорегуляции, заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, подавлении адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке. Это происходит посредством ингибирования экспрессии молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, снижения стабильности м-РНК моноцитарного хемотаксического фактора, то есть оксид азота препятствует прилипанию, затем проникновению в сосудистую стенку лейкоцитов [101]. Механизмы антипролиферативного действия NO предполагают его участие в ремоделировании сосудистой стенки путем подавления митогенеза и пролиферации подлежащих эндотелию гладкомышечных клеток и фибробластов [122]. Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора NF-kB. Важно участие NO в подавлении активации, секреторных функций, адгезии и агрегации тромбоцитов путем повышения в них уровня cGMP [337]. В последнее время изучение молекулярных основ функции эндотелия сосудов позволило в значительной степени расширить наши представления о клеточных механизмах хронических нарушений кровообращения в ткани головного мозга. Изучение гуморальных факторов, которые характеризуют функциональное состояние эндотелина-1 и маркера синтеза NO–NO2, а также их возможная звязь с провоспалительным цитокином фактором некроза опухолей (ФНО)- у больных с начальными стадиями хронических церебральных ишемий (НСХЦИ) показало, что функциональное состояние эндотелия характеризовалось изменениями баланса между синтезом оксида азота эндотелином-1 в сторону последнего (табл. 1). Таблица 1 Показатели эндотелиальной дисфункции в контроле и у больных с НСХЦИ
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям