Малахов В. А., Завгородняя А. Н., Лычко В. С., Джанелидзе Т. Т., Волох Ф. А. Проблема оксида азота в неврологии харьков 2009
|
|
Скачать 3.75 Mb.
|
|
Снижение содержания в плазме крови маркера синтеза NO – нитрита сопровождается ростом концентрации эндотелина-1, в результате чего происходит снижение соотношения NO2/эндотелина-1 более, чем в 3 раза. При прогрессировании заболевания у больных с ДЭ 1-й ст. содержание нитрита в крови возрастает в 1,7 раза (р<0,05) и приближается к контрольным значениям, эндотелина-1 в 2 раза по сравнению с группой с НПНКМ и в 4,3 раза (р<0,01) по сравнению с контролем. При этом соотношение концентраций NO2/эндотелина-1 достигает значения 0,54. Таким образом, решающую роль в патогенезе заболевания видимо играют не абсолютные значения уровней эндотелина-1 и NO в плазме, а соотношение этих вазоконстрикторных и вазодилататорных агентов. Выявленное нами снижение концентрации маркера синтеза NO- нитрита в плазме крови больных с НПНКМ может приводить к нарушениям NO-зависимой релаксации артерий, в том числе церебральных сосудов. Поскольку NO является ингибитором синтеза эндотелина-1 посредством механизма, включающего образования цГМФ, возможно нарастание синтеза эндотелина-1 в этой группе больных частично обусловлено нарушением синтеза NO. Дальнейшее нарастание содержания эндотелина-1 в крови больных с ДЭ может быть расценено как следствие утраты метаболического контроля NO за синтезом эндотелина-1 как в результате деградации оксида азота, так и по другим причинам. Следствием отмеченных метаболических нарушений у больных с НСХЦИ является сдвиг равновесия между вазодилататором, антиагрегантом NO и вазоконстриктором эндотелином-1 в сторону последнего. Прогрессирующее снижение индекса NO2/эндотелина-1 может быть диагностическим критерием стадии и типа течения заболевания. Учитывая решающее патогенетическое значение процессов ПОЛ в развитии НСХЦИ, а также данные о воспалительном происхождении эндотелиальной дисфункции, исследовали уровень провоспалительного цитокина ФНО-, мощного индуктора окислительного стресса в крови у больных НСХЦИ. На сегодняшний день общепризнано, что ФНО- – это провоспалительный цитокин, имеющий большой диапазон биоактивности в большом разнообразии клеток и тканей [338, 939]. Эффекты ФНО- могут быть и благоприятными и негативными в зависимости от количества, местоположения, локального действия ФНО-связывающих белков и отдельных цитокинов или гормонов, находящихся в микроокружении [540, 472]. Показано, что сосудистый эндотелий высокочувствителен к ФНО- [403], причём цитотоксический эффект обусловлен в основном индукцией внутриклеточного образования активных форм кислорода, инициирующих СРО [441]. Так как сосудистый эндотелий in vivo часто подвергается смене состояний ишемия-реперфузия, сопровождающих артериальную гипертензию, церебральный атеросклероз, вызывающих ишемию головного мозга, то при таких ситуациях в крови нарастает содержание ФНО- [415, 493], а в эндотелии возрастает продукция АФК [427, 500]. Настоящими исследованиями установлено, что концентрация ФНО- нарастает с увеличением тяжести заболевания: в 1,5 (0,05<�р<0,1) в группе с НПНКМ и в 2,7 раза (р<0,01) в группе с ДЭ I ст. по сравнению с контролем. Обнаруженное нами возрастание концентрации ФНО- в крови больных НСХЦИ является мощным фактором развития оксидативного стресса. Нами проведены сопоставления степени микроциркуляторных нарушений, а именно, внутрисосудистых изменений, которые отражают морфологические характеристики эндотелия, и активности ФНО-α (табл. 2). Таблица 2 Показатели микроциркуляции и активности ФНО-α в плазме крови больных с НСХЦИ и в контроле
Примечания: * достоверно по сравнению с контролем (р<0,05) Так, при прогрессировании нарушений микроциркуляции у больных происходит нарастание активности ФНО-α. При проведении корреляционного анализа установлено, что существует положительная связь между ФНО-α и внутрисосудистым индексом (r=0,05). Таким образом, можно предположить, что, с одной стороны, нарушения в системе микроциркуляции приводят к нарастанию активности ФНО-α, а с другой стороны, ФНО-α приводит к изменению функционального состояния эндотелия и гладкомышечных клеток микроциркуляторного русла, т.е. патогенетический сценарий развивается по типу «порочного круга». Одним из узловых патогенетических механизмов инициации и формирования НСХЦИ является клеточно-мембранная дисфункция в виде активизации свободнорадикального окисления, усиления перекисного окисления липидов мембраны, нарушения транспорта биокатионов, изменения системы цитозольных регуляторов, снижения активности синтеза макроэргов, что приводит к изменению структурно-функциональных свойств эндотелия и эритроцитов. Такого рода изменения, в свою очередь, приводят к нарушениям в системе микроциркуляции с последующим развитием ишемии-гипоксии. Таким образом, выявленные метаболические и клеточно-мембранные нарушения предшествуют возникновению клинических проявлений и неврологического дефицита. Для их развития имеют значение наследственные факторы, травмы, а также наличие таких факторов риска, как гиподинамия, психо-эмоциональный дистресс, дисбаланс в питании, табакокурение и другие. Комплекс данных факторов способствует нарушению функций механизмов, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой, вегетативной, нервной, а также возникновению структурно-функциональных перестроек плазматических мембран эндотелия, нейрональных клеток, кардиомиоцитов. НСХЦИ сопровождаются активацией процессов ПОЛ, что увеличивает дефицит эндогенного NO за счет его ускоренной деградации активными формами кислорода. Кроме этого, взаимодействие NO с супероксидом (и другими кислородными радикалами) приводит не только к утрате вазодилатирующего потенциала NO, но и к образованию высокотоксического пероксинитрита. Такие функциональные изменения эндотелия в сочетании с морфологическими изменениями эритроцитов приводят к нарушению микроциркуляции в сосудах головного мозга с развитием и усугублением его гипоксии, а также прогрессированию неврологического дефицита. Выявленное нами увеличение концентрации ФНО- у больных с НСХЦИ является важным элементом развития окислительного стресса и может быть критерием стадии и типа течения заболевания. Выявлено, что развитие начальных стадий хронической церебральной ишемии сопровождается дисбалансом в системе вазорегулирующих эндотелиальных субстанций со сдвигом в сторону вазоконстрикторов [14]. Эти процессы происходят наряду с повышением уровня провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), что играет важную роль в патогенезе атеросклеротических изменений и артериальной гипертензии при НСХЦИ. Выявлено снижение концентрации маркера синтеза оксида азота – нитрита в плазме крови больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга, а при прогрессировании циркуляторных расстройств головного мозга отмечено повышение уровня нитрита при дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии со сдвигом равновесия в системе оксид азота-эндотелин-1 в сторону последнего [14]. Фактором активации синтеза эндотелина и повышения концентрации нитрита в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1 стадии является значимое увеличение поступления в сосудистый просвет цитокина ФНО-α. Полученные нами данные, сведения литературных источников относительно роли сосудистого эндотелия и оксида азота в патогенезе хронической цереброваскулярной патологии обобщены и приведены на рис. 1.  Рис. 1. Концепция клеточно-мембранной дисфункции при начальных стадиях хронических церебральных ишемий с учетом роли оксида азота Острая цереброваскулярная патология В настоящее время доказаны изменения синтеза и инактивации оксида азота при острых нарушениях мозгового кровообращения. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн. инсультов. Предполагается также, что значительное число острых нарушений мозгового кровообращения остается неучтенным. Инсульт находится на третьем месте среди причин смертности и на первом месте среди причин инвалидизации, что подчеркивает высокую актуальность данной проблемы как для медицинских работников, так и для общества в целом [10]. Последнее десятилетие ознаменовалось работами, свидетельствующими о динамичном характере структурно-функциональных изменений мозговой ткани вследствие острой гипоперфузии и ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга. Выраженное снижение мозгового кровотока до 12-10 мл на 100 г мозгового вещества в 1 мин приводит к формированию в этой зоне ишемического инфаркта в течение 6-8 мин с момента развития острого нарушения кровотока [915]. Эта зона носит название «ядерной зоны» или «сердца» инфаркта [616]. В течение нескольких часов центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой мозговой тканью – зоной «ишемической полутени», или «пенумбры», в которой мозговой кровоток снижен до 18-12 мл на 100 г ткани в 1 мин [217]. Это обеспечивает в течение определенного времени жизнеспособность нервных клеток в области пенумбры с сохранением энергетического метаболизма и морфологической целостности. Длительность существования пенумбры определяет границы временного окна («терапевтическое окно»), внутри которого наиболее эффективны лечебные мероприятия, направленные на восстановление функции нейронов «ишемической полутени». Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых клинических симптомов инсульта. В эти же сроки существует «терапевтическое окно» [998]. Применение чувствительных диагностических методов позволило установить, что окончательное формирование инфаркта происходит через 24-48 часов с момента возникновения острой ишемии [199]. Развитие энергетического дефицита и лактатацидоза в условиях нарастающей до критических значений ишемии мозговой ткани запускает ряд патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах центральной нервной системы [209]. Отмечены морфологические особенности формирования зоны инфаркта и пенумбры: «ядро» инфаркта образуется из некротизированных нейронов, а в зоне «полутени» гибель клеток происходит по механизму апоптоза. В основе инициации нейрональной гибели при острой ишемии лежит активация глутамат-кальциевого каскада [921]. При критическом снижении мозгового кровотока происходит дисбаланс между тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). В период нарастания ишемии головного мозга степень выраженности деструктивных изменений нейронов коррелирует с содержанием глутамата [202]. Высвобождение избыточного количества глутамата из пресинаптических терминалей в зоне ишемии приводит к перевозбуждению глутаматных рецепторов, что получило название эксайтотоксичности [293]. Массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует активацию фосфолипаз и протеиназ, в результате образуются цитокины, простагландины, лейкотриены, повреждающие цитоскелет и вызывающие клеточную гибель [249]. С другой стороны, внеклеточное высвобождение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов, то есть существует связь повреждающих механизмов при острой церебральной ишемии со структурно-функциональными изменениями со стороны внутреннего слоя сосудистой стенки, а именно, – эндотелия [665]. Принято считать, что нейроны являются так называемым нейрональным источником оксида азота в мозге, а микроглия, лейкоциты и эндотелиоциты выполняют роль его экстранейрональных источников. В механизмах формирования острой ишемии головного мозга в последние годы все большее внимание ученых привлекает оксид азота. Токсическое действие NO связано с нарушением митохондриального окислительного фосфорилирования, ковалентной модификацией белковых молекул при взаимодействии с их тиоловыми группами и с непосредственным повреждением ДНК [919]. На фоне этих процессов NO, осуществляя влияние на железосодержащие компоненты дыхательной цепи митохондрий, может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата. В то же время известно, что в условиях острой церебральной ишемии, оксид азота улучшает кровоснабжение мозга за счет вазодилатации, снижения агрегации тробоцитов и пристеночной адгезии нейтрофилов. Однако, при реперфузии преобладает повреждающий эффект NO, усугубляющий процессы нейрональной гибели. Раскрыты многие звенья патогенеза ишемического инсульта, основанные на роли NO нейронального и макрофагального происхождения в формировании зон ишемического повреждения. Большое значение NO имеет в регуляции мозгового кровообращения. Известные более ста лет данные об усилении кровотока в активно работающих областях мозга получили после открытия сосудорасширяющего действия NO более полную интерпретацию. Имеется несколько источников NO для регуляции просвета мозговых сосудов. Это эндотелий сосудов, нейроны, содержащие NO-синтазу и оплетающие своими отростками стенки сосудов и астроциты, образующие периваскулярные оболочки. Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения. Установлено, что NO нейронального происхождения участвует в формировании «ядра» при инфаркте мозга, а NO макрофагального происхождения – в доформировании зоны ишемического повреждения головного мозга [6]. В литературе имеются косвенные сведения о роли NO макрофагального и нейронального происхождения в формировании избыточной дилатации сосудов и падении артериального давления при инфарктах головного мозга. Предполагается, что диффундируя к сосудам, высокие концентрации оксида азота, образованного при участии nNOS и iNOS, при инфаркте головного мозга оказывают на них повреждающее действие, приводят к формированию отека сосудистой стенки, повышению ее проницаемости, сгущению крови, повышению ее вязкости, а также – увеличению агрегационных свойств форменных элементов. Развитие системной дисфункции эндотелия и его избыточной десквамации при инфарктах головного мозга связаны с активацией нейрональной и индуцибельной NO-синтаз, а повышение NO-синтазной активности eNOS и введение субстрата для образования NO – L-аргинина оказывают благоприятное влияние на состояние морфологических и функциональных свойств эндотелия. Неоднозначна роль NO при артериальной гипертензии: происходит повышение его синтеза при высоком артериальном давлении в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растяжение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение. Предполагается наличие порога АД, выше которого нарушается регуляция NO-синтазы и происходит срыв компенсации NO-вазодилатации [11, 26, 1003]. Повышение уровня NO при активации iNOS может иметь прямой цитотоксический эффект, либо при связывании с супероксид-анионом кислорода давать новое соединение – пероксинитрит, отличающийся высокой реакционной способностью в отношении клеточных структур и биологических молекул с их разрушением и клеточной гибелью [827]. Баланс в системе вазорегуляции обеспечивается помимо вазодилататоров активным функционированием констрикторных агентов. С этих позиций подчеркивается перспективность изучения эндотелинов и модуляторов их активности [928]. Многообразие эндотелин-опосредованных эффектов в некоторой мере обусловлено полиморфизмом самого эндотелина и его локализации. В низких концентрациях эндотелин-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких – опосредует вазоконстрикцию артерий и вен путем активации Са2+-каналов, вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки, участвует в процессе программированной клеточной гибели – апоптозе, вызывает экспрессию адгезивных молекул [629]. Физиологическим антагонистом синтеза эндотелина-1 является оксид азота, с другой стороны, отсутствие вазоконстрикторного эффекта эндотелина-1 является стимулирующим фактором продукции NO. В ряде исследований изучены коррелятивные связи между эндотелином-1 и маркерами метаболизма оксида азота (нитриты/нитраты): у здоровых лиц отсутствовала корреляция между этими показателями и, напротив, между уровнем АД, периферическим сосудистым сопротивлением и значениями эндотелина-1 в плазме крови отмечена положительная связь [30]. При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови. Доказано, что повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови является маркером острого церебрального инфаркта. Также происходят изменения уровня эндотелина-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения [331]. При воздействии различных неблагоприятных факторов эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [632]:
Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы. При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции посредством нескольких механизмов. Наличие одинакового отрицательного Z-потенциала отталкивает тромбоциты и эндотелий друг от друга, а эндотелиальная аденозиндифосфатаза инактивирует аденозиндифосфат, являющийся сильнейшим агрегантом. Антитромботические эффекты эндотелия выражаются в подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов оксидом азота и простациклином [303]. Влияние стресса, курения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии способно вызывать дисбаланс синтеза и инактивации эндотелийзависимых факторов со сдвигом в сторону прокоагуляционного звена. Возможно влияние подобной эндотелиальной дисфункции на уровне церебральной гемоциркуляции с поддержанием церебральной ишемии и возникновением инсульта [394]. Повышение частоты заболеваний системы кровообращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, повышением содержания эндотелина-1 и тромбоксана А2 в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботической и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина – ФНО-α) функций эндотелия [935]. Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция и секреция вазоконстрикторов, нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения [734]. Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободно-радикальный [36]. При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем. Одним из неспецифических механизмов активации свободно-радикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения – оксида азота – при активации iNOS и повышении продукции цитокинов [837]. Супероксид-анион кислорода, образуемый также в эндотелии, связывает физиологически значимый NO, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO-). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NOS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NO, но переносит их к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксид-аниона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки [638]. Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких – повреждают собственные клетки организма путем инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток [939]. Пероксинитрит в условиях интенсивного его синтеза окисляет сульфгидрильные группы, железосодержащие центры белков и другие внутриклеточные соединения [840]. Достигая высоких значений, NO-радикал взаимодействует с цистеином и глутатионом с образованием динитрозильных комплексов, активирующих перекисное окисление липидов, окисление сульфгидрильных (SH)-групп белков и мононитрозильных комплексов, нейтрализующих эти деструктивные процессы. При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов – происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны. ПОЛ в биомембранах активирует синтез индукторов агрегации тромбоцитов – эндоперекиси, а также синтез простагландинов и тромбоксанов. Повышение интенсивности ПОЛ в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается секреция эндотелием простациклина – мощного естественного атромбогенного фактора. Особенности протекания ПОЛ в мозговой ткани определяются высокой интенсивностью окислительного обмена (мозг потребляет около 20-25 % всего кислорода, поглощенного тканями) и значительным содержанием в мозговой ткани фосфолипидов с более высоким уровнем ненасыщенных жирных кислот, являющихся основным субстратом ПОЛ [541]. В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержащих SH-группы, активными формами кислорода. Накопление окисленных белков (маркер-карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов [462]. При ишемии/гипоксии происходят изменения в дыхательной митохондриальной цепи с уменьшением образования аденозинтрифосфата [43]. При реперфузии ишемизированных участков головного мозга появляющийся в тканях кислород вступает в реакцию с промежуточными компонентами дыхательной цепи с образованием супероксид-аниона, то есть происходит повышенное образование активных форм кислорода при реоксигенации мозга – «кислородный парадокс». Также риск усиления окислительного стресса при реперфузии объясняется повышенным образованием гидроксил-радикала при участии свободных ионов железа в условиях гипоксии, связанных с трансферином, связывающие способности которого ослабевают при закислении среды. Свободнорадикальные процессы имеют и положительное значение в мозговой ткани. Так, повышенные потребности мозга в синтезе простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов обеспечиваются участием в этом процессе супероксид-аниона кислорода и арахидоновой кислоты (метаболит ПОЛ). NO-радикал, синтезируемый при активации iNOS, участвует также и в тонкой регуляции мозгового кровоснабжения. Интересным является то, что число погибших нейронов коррелирует не с продолжительностью артериальной окклюзии, а со временем, прошедшим с момента снижения кровотока, вызвавшего мозговую ишемию. Наиболее интенсивные свободнорадикальные реакции прослежены в коре головного мозга, в меньшей степени – в гиппокампе и значительно меньше – в стволе мозга [444]. Таким образом, при острой церебральной ишемии происходят последовательные процессы микроциркуляторно-клеточного каскада. На его разных стадиях эндотелий претерпевает ряд существенных изменений: структурные повреждения (разрыв, сморщивание и коагуляционный некроз), функциональную перестройку (выработка молекул адгезии, ФНО-α, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазоконстрикторов и др.), приобретение гемостатических прокоагуляционных свойств, повышение проницаемости его базальной мембраны и трансэндотелиальных контактов для нейтрофилов и жидкости на фоне угнетения абсорбции. Это способствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6-72 часов после развития ишемии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне продолжающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате – гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага [18, 459]. Многие патологические субстанции, которые не подверглись должной биотрансформации и элиминации, медиаторы системного воспалительного ответа (цитокины, эйкозаноиды, медиаторные амины, кинины, комплемент, лизосомальные ферменты, кислые протеазы, оксид азота, продукты перекисного окисления липидов, опиоиды) участвуют и в гипоксическом поражении мозга при остром нарушении мозгового кровообращения. Они повреждают эндотелий сосудов головного мозга, способствуют нарушению метаболизма нейронов, что приводит к прогрессированию гипоксии и необратимому повреждению нервных клеток, усилению отёка головного мозга, ухудшению ментального статуса и усугублению неврологического дефицита. Приводим результаты собственных исследований системы оксида азота у больных в остром периоде ишемического инсульта в динамике медикаментозной коррекции. Мы провели комплексную оценку клинико-неврологических данных, патобиохимических показателей эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта (ЦИИ) в динамике медикаментозной коррекции L-лизина эсцинатом и тиотриазолином. В зависимости от получаемой медикаментозной терапии все больные ЦИИ были случайным образом до начала лечения разделены на 2 группы: І группа (n=65 больных): недифференцированная терапия+дифференцированная терапия с назначением базисного комплекса лекарственных препаратов. ІІ группа (n=64 больных): недифференцированная терапия+базисная дифференцированная терапия+комплекс 0,1 % раствора L-лизина эсцината по 10,0 мл в/в кап 5 дней, 2,5 % раствора тиотриазолина по 2,0 мл в/в 10 дней. Группы пациентов І и ІІ однородны по клиническим особенностям заболевания, сопутствующей патологии, возрасту и полу. Оценка тяжести состояния больных ЦИИ проводилась с учётом уровня сознания, наличия общемозговой симптоматики и выраженности неврологического дефицита по оригинальной шкале (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991), шкале Глазго для определения степени угнетения сознания 2. На основании этого все больные разделены на 4 клинические группы: А (n=11) – больные с ЦИИ в относительно удовлетворительном состоянии (средний балл по оригинальной шкале: І группа – 43,00,01, ІІ группа – 43,880,30); В (n=54) – больные с ЦИИ в состоянии средней степени тяжести (средний балл по оригинальной шкале: І группа – 38,810,29, ІІ группа – 38,570,38); С (n=48)– больные с ЦИИ в состоянии тяжёлой степени (средний балл по оригинальной шкале: І группа – 33,680,45, ІІ группа – 34,180,35); D (n=16) – больные с ЦИИ в крайне тяжёлом состоянии (средний балл по оригинальной шкале: І группа – 24,402,48, ІІ группа – 23,821,82). О содержании оксида азота у больных в остром периоде ишемического инсульта судили по концентрации его стабильного конечного метаболита – нитрита (NO2) в плазме крови. Так, общее содержание нитрита у больных ЦИИ в І и ІІ группах в динамике лечения и в контроле имело различия (табл. 3). Таблица 3 Динамика содержания нитрита у больных ЦИИ и в контроле (Mm, мкмоль/л)
Примечание: * – р0,05 по отношению к контролю Как видно из представленных данных, уровень NO2 у больных І группы ЦИИ в 1-е сутки заболевания достоверно ниже контрольных значений, он практически не претерпевает изменений к 10-м суткам наблюдения. Наряду с этим значение NO2 во ІІ группе наблюдения сохраняется на уровне, приближённому к контролю. Это может свидетельствовать о более благоприятном ответе эндотелия путём выработки сосудорасширяющего агента – NO во ІІ группе больных. Также не выявлена статистически достоверная разница в содержании нитрита у больных с каротидными и вертебробазилярными инфарктами внутри І и ІІ групп, при этом более высокие значения нитрита отмечены во ІІ группе. Для более детальной оценки состояния NO-системы эндотелия у больных ЦИИ исследовано содержание NO2 в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 4). Анализируя полученные данные, видно, что в группе больных ЦИИ с относительно удовлетворительным состоянием в 1-е сутки заболевания уровень NO2 максимально приближен к контролю; в динамике прослежено его снижение (р0,05). В группе больных средней степени тяжести отмечено снижение NO2: в І группе – в 1-е сутки его содержание ниже контроля (р0,05), а после лечения снизился достоверно к контролю; во ІІ группе этот показатель исходно повышен с тенденцией к снижению в динамике. Больные с тяжёлой и крайне тяжёлой степенью заболевания характеризовались низким содержанием NO2 (р0,05 к контролю) в І группе, в динамике отмечено нарастание показателя. Во ІІ группе при тяжёлой степени уровень NO2 приближен к контролю и существенно не изменяется; при крайне тяжёлой степени ЦИИ он достоверно ниже контроля во все периоды наблюдения. Таким образом, можно выделить группу больных с наиболее грубыми изменениями в NO-системе – это крайне тяжёлая степень ЦИИ, что указывает на истощение продукции и повышение инактивации оксида азота при крайне неблагоприятном течении инсульта. Отмечены более высокие значения NO2 в подгруппах В и С у больных ІІ группы с приближением к контрольному показателю. Таблица 4 Динамика содержания NO2 у больных ЦИИ в зависимости от степени тяжести заболевания (Mm, мкмоль/л)
Примечание: – р0,05 по отношению к контролю Известно, что при ишемической болезни сердца происходят зависимые от пола и возраста нарушения синтеза эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов в пользу последних, что приводит к изменению сосудодвигательной функции эндотелия 63, 138. В ходе исследования представилось целесообразным изучить содержание NO2 у больных ЦИИ по половым и возрастным группам. Полученные данные представлены в табл. 5. Таблица 5 Динамика содержания нитрита в плазме крови больных ЦИИ с распределением по полу и возрасту (Mm, мкмоль/л)
Примечание: * – р0,05 по отношению к контролю ** – р0,05 между І и ІІ группами больных после лечения ^ – р0,05 между возрастными группами Проведенный анализ уровня нитрита показал, что в исследуемой выборке пациентов ЦИИ в возрасте 40-59 лет концентрация NO2 в плазме крови характеризовалась достоверно более высокими значениями по сравнению с группой больных 60-79 лет и контролем как у мужчин, так и у женщин. Это можно объяснить компенсаторной активацией эндотелиального синтеза оксида азота в условиях возрастающих требований к вазорегуляции на фоне сопутствующих сосудистых факторов риска. Наряду с этим выявлены достоверно низкие концентрации нитрита у больных ЦИИ обоего пола в возрастной группе от 60 до 79 лет в сравнении с контролем, что указывает на декомпенсацию синтетических возможностей эндотелия и повышенную инактивацию NO. При этом не отмечены статистически значимые различия между мужчинами и женщинами по содержанию NO2 внутри возрастных групп. При анализе динамики содержания NO2 в І группе больных ЦИИ установлена тенденция к снижению этого показателя после лечения в возрасте 40-59 лет и его нарастание в возрасте 60-79 лет (р0,05). ІІ группа отличилась похожей динамикой, однако здесь наблюдались статистически достоверные различия с І группой после лечения у женщин обеих возрастных групп, а также существенное снижение NO2 у лиц 40-59 лет обоего пола в динамике наблюдения с приближением к контрольному показателю. Таким образом, разделение больных по полу и возрасту позволило выявить тонкие изменения в содержании стабильного метаболита NO у больных ЦИИ. Выявлена более выраженная динамика с приближением к контролю изменений в системе NO у лиц более молодого возраста (40-59 лет) и на фоне лечебных мероприятий во ІІ группе исследования. Несмотря на то, что NO2 является стабильным метаболитом короткоживущего соединения NO и косвенно отражает его концентрацию в сосудистом русле; изучена суммарная концентрация стабильных метаболитов NO=NO2+NO3 (нитриты + нитраты) у больных ЦИИ. При анализе корреляционных взаимоотношений между уровнем нитрита и содержанием нитритов+нитратов при ЦИИ обнаружены положительные связи между этими показателями как в І группе (r=0,88; р0,05), так и во ІІ группе (r=0,91; р0,05); в динамике лечения характер связей не изменялся. Выявлена отрицательная достоверная корреляция суммарного уровня стабильных метаболитов NO в плазме крови и возраста больных ЦИИ в дебюте заболевания (r=-0,73; р0,01; рис. 4). Выявленные корреляционные связи дают возможность подтвердить представленные выше возрастзависимые механизмы истощения сосудодвигательной NO-системы, контролируемой сосудистым эндотелием.  Рис.4. Корреляционные отношения суммарного уровня стабильных метаболитов NO и возраста при ЦИИ. С целью уточнения эндотелийзависимых механизмов в патогенезе ЦИИ исследована реактивность NO-системы эндотелия в динамике наблюдения. Для этого рассчитали индекс NO-реактивности эндотелия (NO-ИРЭ), выраженный в % 19: ^ 2 – NO1/NO1x100%, где: NO1 – суммарный уровень стабильных метаболитов NO в 1-е сутки заболевания, мкмоль/л, NO2 – суммарный уровень стабильных метаболитов NO на 10-е сутки заболевания, мкмоль/л. Анализ NO-ИРЭ при ЦИИ показал его различия при различной локализации инфарктного очага, различной степени тяжести заболевания, по возрастным и половым группам, артериальной гипертензии различной степени выраженности и атерогенных дислипидемиях (АтД). Согласно полученным данным, ЦИИ сопровождается изменением вазореактивности, опосредованной экспрессией эндотелиального вазодилататора – NO. Так, отмечена отчётливая разница в NO-реактивности эндотелия между І и ІІ группами больных в целом по группе и по сосудистым бассейнам поражения (табл. 6). Таблица 6 NO-ИРЭ у больных ЦИИ (Mm, %)
Примечание: * – р0,05 между І и ІІ группами больных Это выражено в NO-гипореактивности у больных І группы. Это подчёркивает повышенную чувствительность эндотелиальной активности к проводимым мероприятиям во ІІ группе больных ЦИИ. Подобная тенденция прослеживается между группами больных при артериальной гипертензии (АГ) тяжёлой степени (табл. 7) и сочетании АГ и АтД, при этом отмечено снижение NO-реактивности при возрастающей тяжести АГ (умеренная и тяжёлая) в І группе, что подтверждает существование эндотелиальной дисфункции, сопряжённой с существованием АГ. Таблица 7 NO-ИРЭ у больных ЦИИ с сопутствующей артериальной гипертензией и атерогенными дислипидемиями, (Mm, %)
Примечание: * – р0,05 между І и ІІ группами больных Роль возрастных изменений в формировании эндотелиальной дисфункции изучена у больных ЦИИ І и ІІ групп с разделением на подгруппы до 59 лет включительно и старше и по полу (табл. 8). Таблица 8 NO-ИРЭ по возрастным и половым группам, (Mm, %)
Примечание: * – р0,05 между возрастными группами внутри І и ІІ групп ** – р0,05 между І и ІІ группами ^ – р0,05 между мужчинами и женщинами внутри І и ІІ групп Оказалось, что NO-гипореактивностью отличаются лица старше 60 лет при сравнении внутри І и ІІ групп, причём максимально выражена эта разница у женщин І и ІІ групп, что свидетельствует о большем страдании NO-синтеза с возрастом у лиц женского пола. Кроме того, выявлено преобладание NO-реактивности в І группе у женщин по сравнению с мужчинами до 60 лет, тогда как старше 60 лет эти различия нивелируются. Сравнительный анализ NO-реактивности между І и ІІ группами больных ЦИИ показал значимое преобладание NO-ИРЭ у женщин старше 60 лет во ІІ группе. Суммируя вышеизложенное, можно выделить несколько факторов, влияющих на те или иные показатели NO-системы у больных ЦИИ: возраст, пол, сопутствующая АГ и изменения липидного состава крови. Это подтверждает существование эндотелийзависимых механизмов патогенеза ЦИИ. Показатели NO-системы наиболее вариабельны у женщин, являются зависимыми от возраста и назначаемой терапии. В связи с этим в ходе исследования была изучена связь NO-реактивности эндотелия и степени тяжести больных ЦИИ (табл. 9). Сравнительный анализ показал существенные различия NO-ИРЭ у больных І и ІІ групп. Преобладание этого показателя наблюдается в подгруппах В, С и D во ІІ группе, тогда как гипореактивность NO-системы по уровню конечных метаболитов оксида азота оказалась отличительным признаком у больных І группы тех же степеней тяжести. Таблица 9 NO-ИРЭ у больных І и ІІ групп ЦИИ по степеням тяжести, (Mm, %)
Примечание: * – р0,05 между І и ІІ группами ^ – р0,05 внутри І и ІІ групп Интересно проследить влияние степени тяжести ЦИИ на выраженность изменений в эндотелиальной NO-системе и уровень её ответной реакции на происходящие изменения в сосудистом русле. Так, при внутригрупповом анализе показателя NO-ИРЭ выявлены следующие особенности: при относительно удовлетворительном состоянии больных отмечена NO-гиперреактивность с тенденцией к снижению в І группе и к нарастанию во ІІ группе у больных средней степени тяжести. При усугублении тяжести состояния больных в І группе продолжается снижение NO-ИРЭ до критической отметки 3,022,46 %, что говорит о практически полном истощении NO-системы у больных ЦИИ в критическом состоянии. Больные ІІ группы также отличаются прогрессированием изменений NO-ИРЭ с нарастанием степени тяжести ЦИИ, эти изменения носят характер тенденции (р0,05), что свидетельствует о более благоприятной динамике вазорегулирующей функции эндотелия и её меньшей чувствительности к повреждающим воздействиям под влиянием проводимых лечебных мероприятий у больных ІІ группы. С учетом литературных данных и результатов собственных исследований нами предложена схема структурно-функциональных изменений сосудистого эндотелия у больных ЦИИ (рис. 5). Н  ^   ДЕСКВАМАЦИЯ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ ^  МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ, СНИЖЕНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ  ^ Ц  ЕРЕБРАЛЬНАЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ  ИШЕМИЯ^ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям