Простейшая математическая модель инфекционного заболевания
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
|
ГЛАВА 2 ПРОСТЕЙШАЯ МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ К настоящему времени клиницистами и иммунологами накоплен огромный материал наблюдений за течением различных инфекционных заболеваний и на основе анализа этого материала получены фундаментальные результаты, касающиеся механизмов взаимодействия антигенов и антител на различном уровне детализации: от макроскопического до внутриклеточного генетического. Эти результаты позволили подойти к построению математических моделей иммунных процессов. Одной из первых в данном направлении следует считать работу Хиджа и Коуэла (Hege, Со1е) [184], которые построили уравнение, описывающее изменение количества циркулирующих антител в зависимости от числа плазматических клеток. Затем Йилек (Jilek) [203—207] предложил ряд вероятностных моделей взаимодействия антигена с иммунокомпетентной В-клеткой, а также промоделировал методом Монте-Карло процесс образования клона, происходящего из одной B-клетки. В 1970 г. появляется первая работа Белла [134], который, используя основные гипотезы клонально-селекционной теории Ф. Бернета, строит математическую модель гуморальной иммунной реакции на неразмножающийся моновалентный антиген. В последующих работах Белл [135, 136] модифицирует свою модель на случай гетерогенных антител и мультивалентного антигена. В 1974 г. им же была предложена простейшая модель иммунной реакции на размножающийся антиген [137], в которой взаимодействие между антигеном и антителом описывается в терминах хищник — жертва. Качественное исследование модели было проведено Пимбли (Pimbley) [249, 250], а затем, после введения в модель уравнения для B-клеток, Пимбли, Шу и Казариновым (Pimbley [251], Hsu, Kazarinoff [194]). В это же время аналогичные модельные представления развиваются Смирновой [108] и Романовским с соавт. [99, 100]. В 1974 г. итальянские ученые Бруни, Джовенко, Кох и Штрем (Bruni, Giovenco, Koch, Strom) [148, 149] предложили модель гуморальной иммунной реакции, которая описывает гетерогенность популяции иммуноцитов с помощью непрерывных функций двух аргументов: аффинитета и времени. Основной отличительной чертой модели является рассмотрение иммунной реакции с позиции теории билинейных систем. Дальнейшее развитие эта работа получила в двух направлениях. Молер (Mohler) [231, 233] модифицирует модель с целью описания более широкого круга явлений (производство антител разных классов, кооперация между T- и B-системами иммунитета и т. д.). С другой стороны, это работы, направленные на решение задачи идентификации исходной модели [230, 232]. В 1975 г. автором [67] была построена простейшая математическая модель инфекционного заболевания, которая представляет собой систему обыкновенных нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Кроме реакции антиген — антитело, эта модель описывает влияние поражения антигеном органа-мишени на динамику иммунного процесса. Качественное исследование модели проведено Асаченковым и Белых [З]. В 1978 г. автором и Асаченковым [4] была предложена более полная модель инфекционного заболевания, которая описывает кооперацию T- и B-систем иммунитета, производство иммуноглобулинов двух классов. В 1975 г. Рихтер (Richter) [261] и Хоффман (Hoffmann) [186] предложили оригинальные модели иммунной реакции, в основу которых положена сетевая теория Ерне (Jerne) [202]. Основное внимание в этих моделях уделяется рассмотрению различных событий, протекающих в сети. В 1976 г. Вельтман и Бутц (Waltman et al.) [281] описали модель иммунной реакции с использованием идеи порогового переключения B-лимфоцита из одного состояния в другое. Пороги вводятся в уравнения модели как времена запаздывания, которые являются функциями состояния системы. Дальнейшее развитие модель получила в работах Гатика (Gatica) [171, 172]. В 1976 г. Делиси (DeLisi) опубликовал несколько работ [157, 158, 161], посвященных механизмам иммунных взаимодействий на поверхности лимфоцита, а также предложил модель роста опухоли в организме [159, 160], которая по своей сути напоминает простейшую модель Белла. Дибров, Лившиц, Волькенштейн [39] рассмотрели простейшую модель гуморального иммунного ответа, в которой особое внимание уделено анализу влияния величины запаздывания на динамику иммунного процесса. Следует также отметить работы Перельсона (Perelson) [243, 246], в которых иммунная реакция рассматривается с позиции теории оптимального управления, а также работы Мерилла (Merrill) [225, 226], в которых предлагается описывать иммунную реакцию с точки зрения теории катастроф. Последнее десятилетие характеризуется появлением новых подходов и разнообразных математических моделей для исследования различных вопросов теоретической иммунологии: специфической хелперно-супрессорной иммунорегуляции [145, 147, 208, 217, 254], вопросов распознавания, обучения, памяти как следствия идиотипических сетевых взаимодействий, устойчивости и управляемости в иммунных сетях [166, 187, 188, 245]. В целом, достаточно полное представление о современном состоянии исследований по математическому моделированию в иммунологии можно получить из монографий и сборников, вышедших в последнее время под редакцией Перельсона, Делиси, Вигеля (Perelson, DeLisi, Wiegel) [154]; Хоффмана, Грабы (Hoffmann, Hraba) [198]; Перельсона (Perelson) [277]. В настоящей главе будет построена и исследована простейшая математическая модель заболевания. Предложенная математическая модель, разумеется, является весьма приближенной и требует детализации. Однако уже в таком виде она позволяет связать различные факторы, существенные для динамики инфекционного заболевания, в некоторую систему и, как нам кажется, будет полезной для изучения общей картины течения болезни и объяснения некоторых результатов наблюдений. Возможно также, что отдельные результаты теории будут использованы для поиска эффективных методов лечения. Наконец, следует отметить, что мы будем пытаться строить модель, осредненную для большой группы больных. Вопрос описания индивидуальных особенностей динамики болезни нами рассматриваться не будет. Простейшая математическая модель будет построена на основе соотношения баланса для каждого из компонентов, участвующих в иммунном ответе. Именно ввиду такой концепции частные особенности функционирования иммунной системы не оказываются существенными для анализа динамики болезни, а на первый план выступают основные закономерности протекания защитной реакции организма. Поэтому при построении простейшей модели мы не будем различать клеточные и гуморальные компоненты иммунитета, участвующие в борьбе с антигенами, проникшими в организм. Предположим лишь, что такими защитными компонентами организм располагает. Их мы будем называть антителами, вне зависимости от того, имеем ли мы дело с клеточно-лимфоидной системой иммунитета или гуморально-иммуноглобулиновой. В этой модели мы также предположим, что организм располагает достаточными ресурсами макрофагов, утилизирующих продукты иммунной реакции, а также других неспецифических факторов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. В связи с этим мы ограничимся рассмотрением трех компонентов: антигена, антитела и плазматической клетки, производящей антитела. В качестве антигенов здесь будут выступать либо патогенные бактерии, либо вирусы. Следует также отметить, что при заболевании большое значение имеет степень поражения органа, подверженного атаке антигенов, поскольку оно в конечном итоге приводит к снижению активности иммунной системы. Это, естественно, должно быть отражено в математических моделях. Заметим, что простейшая математическая модель в данной трактовке допускает различные вариации, которые помогут нам дать возможное объяснение некоторых важных особенностей функционирования иммунной системы, таких, как формирование субклинических, острых и хронических процессов заболевания, выяснить роль температурных эффектов, изучить условия возникновения осложненных форм заболевания, а также выяснить механизм биостимуляции и др. Эти вопросы будут рассмотрены в настоящей главе. § 2.1. Построение простейшей модели заболевания Итак, будем считать, что основными действующими факторами инфекционного заболевания являются следующие величины.
Переходим к построению уравнений модели. Первое уравнение будет описывать изменение числа антигенов в организме:  . (2.1.1)Первый член в левой части этого уравнения описывает прирост антигенов dV за интервал времени dt за счет размножения. Естественно, что он пропорционален V и некоторому числу β, которое будем называть коэффициентом размножения антигенов. Член  описывает число антигенов, нейтрализуемых антителами ^ . В самом деле, число таких вирусов, очевидно, будет пропорционально как количеству антител в организме, так и числу антигенов; γ — коэффициент, связанный с вероятностью нейтрализации антигена антителами при встрече с ним. Разделив соотношение (2.1.1) на dt, приходим к уравнению . (2.1.2)Переходим к построению второго уравнения, которое будет описывать рост плазматических клеток. С этой целью воспользуемся простейшей гипотезой формирования каскадных популяций плазматических клеток. Как было указано в §1.1, иммунокомпетентный B-лимфоцит стимулируется комплексом антигена с Ig-рецептором в присутствии сигнала от специфического T-помощника, активированного антигеном на макрофагах, и дает начало каскадному процессу образования клеток, синтезирующих антитела, нейтрализующие антигены данного сорта. Так как в нашей модели под антителами понимаются субстраты, способные связываться с антигенами, число лимфоцитов, стимулированных таким способом, будет пропорционально VF. Таким образом, приходим к соотношению, описывающему прирост плазмоклеток над нормальным уровнем C* — постоянным уровнем плазмоклеток в здоровом организме:  , (2.1.3) . (2.1.4)Более полное уравнение будет иметь вид  . (2.1.5)Первый член в правой части (2.1.5) описывает генерацию плазмоклеток, τ — время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток, α — коэффициент, учитывающий вероятность встречи антиген — антитело, возбуждение каскадной реакции и число образующихся новых клеток. Второй член в этой формуле описывает уменьшение числа плазматических клеток за счет старения, μc — коэффициент, равный обратной величине их времени жизни. Разделив соотношение (2.1.5) на dt, приходим к уравнению  . (2.1.6)Для получения третьего уравнения подсчитаем баланс числа антител, реагирующих с антигеном. Будем исходить из соотношения  . (2.1.7)Первый член справа  описывает генерацию антител плазматическими клетками за интервал времени dt, ρ — скорость производства антител одной плазматической клеткой. Второй член  описывает уменьшение числа антител в интервале времени dt за счет связи с антигенами. В самом деле, как было отмечено выше при выводе уравнения (2.1.2), количество выбывающих за интервал времени dt антигенов за счет нейтрализации их антителами было равно  . Если на нейтрализацию одного антигена требуется η антител, то мы и приходим к указанному члену формулы. Третий член  описывает уменьшение популяции антител за счет старения, где μf — коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител. Разделив (2.1.7) на dt, приходим к уравнению . (2.1.8)Построенные уравнения не учитывают ослабления жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т. д., необходимых для борьбы с размножающимися антигенами. Примем гипотезу о том, что производительность таких органов связана с размерами поражения органа-мишени. С этой целью введем в рассмотрение уравнение для относительной характеристики поражения органа-мишени. Пусть M — характеристика здорового органа (масса или площадь), а M' — соответствующая характеристика здоровой части пораженного органа. Введем в рассмотрение величину m по формуле  . (2.1.9)Это будет относительная характеристика поражения органа-мишени. Для непораженного органа она, естественно равна нулю, а для полностью пораженного — единице. Для этой характеристики рассмотрим уравнение (четвертое уравнение)  . (2.1.10)Первый член в правой части (2.1.10) характеризует степень поражения органа. Предполагается, что за интервал времени dt увеличение относительной величины пораженного органа пропорционально количеству антигенов, которое описывается членом σV, где σ — некоторая константа, своя для каждого заболевания. Уменьшение этой характеристики происходит за счет восстановительной деятельности организма. Этот член будет зависеть от m с коэффициентом пропорциональности μm, характеризующим обратную величину периода восстановления органа в e раз. Совершенно ясно, что при сильном поражении жизненно важных органов производительность выработки антител падает. Это является роковым для организма и ведет к летальному исходу. Во многих случаях он связан именно с указанным выше обстоятельством. В нашей модели фактор поражения жизненно важных органов можно учесть в уравнении (2.1.6), заменив коэффициент α на произведение αξ(m). Типичная схема для функции ξ(m) представлена на рис. 18.
На этом рисунке кривая ξ(m) в интервале 0 ≤ m ≤ m* равна единице. Это значит, что работоспособность иммунологических органов в этом интервале не зависит от тяжести болезни. Но далее, при m* ≤ m ≤ 1, их производительность быстро падает, что соответствует линейной части кривой на этом интервале. Естественно, что в реальных условиях график ξ(m) может иметь более сложную форму, но качественно он всегда будет состоять из постоянной ξ = 1 в начале изменения аргумента m и убывающей, может быть, по нелинейной зависимости при дальнейшем увеличении этого аргумента. Для разных болезней крутизна этой части кривой, а также величина m* будут различны. Таким образом, приходим к следующей системе нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений:
К системе уравнений (2.1.11) присоединим начальные данные при t = t0. Обычно для уравнений с запаздыванием начальные условия задаются на интервале [t0- τ, t0]. Однако по биологическому смыслу описываемых процессов до момента заражения t0 вирусов в организме не было: V(t) ≡ 0 при t < t0, и поэтому начальные условия можно задать в точке t0. В дальнейшем, когда речь будет идти о начальных условиях для уравнений такого типа, задание их в точке означает, что V(t) ≡ 0 при t < t0. Имеем
Итак, систему уравнений (2.1.11) с начальными данными (2.1.12) назовем простейшей математической моделью заболевания. Следует иметь в виду, что в нашей простейшей модели фигурирует объединенная популяция иммунокомпетентных и антителообразующих клеток C(t). При отсутствии вирусов в организме C(t) = C* > 0, т. е. C*, по сути дела, является нормальным уровнем иммунокомпетентных клеток в здоровом организме. Если такие клетки отсутствуют, т. е. C*= 0, то организм является толерантным (невосприимчивым) по отношению к данному антигену. Однако может оказаться, что организм не имеет информации о данном антигене и, следовательно, иммунокомпетентных клеток против него нет. В таких случаях возможно, что в реакцию вовлекаются иммунокомпетентные клетки с похожими по специфичности рецепторами, способные вызвать иммунный ответ против этого антигена. Будем считать, что в организме присутствует ненулевой уровень клеток C* со своими рецепторами F*, способный вызвать иммунную реакцию, и этот случай будем идентифицировать с упомянутым выше. Более тонкие пусковые механизмы иммунной реакции можно проследить только на более сложных математических моделях. Сделаем ряд замечаний. Во-первых, согласно определению, 0 ≤ m(t) ≤ 1, но в модели этот факт явно не отражен. Подразумевается, что если орган поражен полностью, то патогенным антигенам больше нечего в этом органе поражать, т. е. dm/dt = 0, если m(t) = 1 (t> t0). Во-вторых, в (2.1.11) примем за начальный момент t0 = 0 и в дальнейшем будем предполагать начальные условия неотрицательными, а все параметры модели постоянными и положительными величинами. § 2.2. Качественный анализ простейшей модели заболевания 2.2.1. Общие результаты. Система уравнений (2.1.11) вместе с начальными данными (2.1.12) описывает динамику развития патогенной инфекции на фоне иммунного ответа. Будем предполагать, что все входящие в систему уравнений константы неотрицательны; это непосредственно следует из их биологического смысла. Непрерывной и положительной является также функция ξ(m). Тогда нетрудно показать (Белых, Марчук [13]), что при неотрицательных начальных данных при t = t0 = 0 V0 ≥ 0, C0 ≥ 0, F0 ≥ 0, m0 ≥ 0. (2.2.1) решение задачи (2.1.11), (2.1.12) существует и единственно при всех t ≥ 0. В [13] также доказано, что при указанных предположениях при всех t ≥ 0 решение задачи (2.1.11), (2.1.12) будет непрерывным и неотрицательным: V(t) ≥ 0, C(t) ≥ 0, F(t) ≥ 0, m(t) ≥ 0. (2.2.2) Теорема существования и единственности решения задачи (2.1.11), (2.1.12) открывает возможность для использования простейшей модели инфекционного заболевания для интерпретаций клинических ситуаций. ^ Система уравнений (2.1.11) допускает стационарные решения. Для их нахождения приравняем все производные нулю. Тогда получим
В силу независимости величин V и F от времени положено V(t — τ) = V = const, F(t — τ) = F = const. Далее заметим, что величина C* связана с F* соотношением  ,где C* и F* — значения C и F для здорового организма при V = 0. Нетрудно видеть, что одним из стационарных решений является тривиальное, которое описывает состояние здорового организма:  . (2.2.4)Здесь концентрация антигенной популяции и пораженная масса органа равны нулю, а количества плазматических клеток C и антител F соответствуют иммунологическому статусу здорового человека. Покажем, что это состояние асимптотически устойчиво при β < γF*. С этой целью рассмотрим малые возмущения неизвестных функций от состояния равновесия (2.2.4), положив  . (2.2.5)Подставим эти выражения в систему уравнений (2.1.11) и, считая V', C', F' и m' малыми, отбросим величины второго порядка малости. В результате получим систему
Эту систему уравнений решим при следующих начальных данных: V' = ε1, C' = ε2, F' = ε3, m' = ε4 при t = 0. (2.2.7) Решая первое из уравнений (2.2.6) при V' = ε1, t = 0, получим выражение для V':  . (2.2.8)Для того чтобы решение (2.2.8) с течением времени стремилось к нулю, необходимо и достаточно, чтобы выполнялось неравенство β < γF*. (2.2.9) Решение (2.2.8) перепишем в виде  , (2.2.10)где β1 = γF* — β > 0 в силу (2.2.9). Поскольку V' отлично от нуля только при t > 0, то на интервале [-τ, 0) V' = 0, и следовательно, для всех t < τ V'(t — τ) = 0. А это значит, что решение второго из уравнений (2.2.6) при t < τ будет иметь вид  . (2.2.11)При t ≥ τ с учетом начального условия  , полученного из (2.2.11), и того, что согласно (2.2.10)  , решение для С'(t) имеет следующий вид:
 ; (2.2.11а)
 . (2.2.11б)Легко видеть, что в обоих случаях при выполнении неравенства (2.2.9), т. е. при β1> 0, малое отклонение от стационарного решения (2.2.5) C'(t) стремится к нулю с течением времени. Общее решение третьего уравнения имеет вид  , (2.2.12)где постоянная A определяется через соответствующие начальные условия. Рассмотрев, как это было сделано для второго уравнения, все возможные соотношения между коэффициентами модели, приводящие к различным выражениям в (2.2.12), можно убедиться, что F' (t) → 0 при t → ∞, если β1 > 0. То же самое справедливо и для решения четвертого уравнения из (2.2.6), которое имеет аналогичную (2.2.11а), (2.2.11б) структуру: а) в случае β1 ≠ μm  ;б) в случае β1 = μm  .Таким образом, все малые возмущения стационарного решения (2.2.4) при β < γF* с течением времени стремятся к нулю, что и означает асимптотическую устойчивость данного решения. В дальнейшем нас будет интересовать заражение здорового организма малой дозой антигена V0 = ε1, т. е. отклоняющейся в момент t = 0 от, стационарного решения (2.2.4) переменной будет только V. Оказывается [13], что в этой ситуации можно оценить «малость» дозы заражения, которая не приводит к потере устойчивости. Такая доза удовлетворяет неравенству  . (2.2.13)Величину V* назовем иммунологическим барьером. Будем говорить, что иммунологический барьер пройден, если доза заражения V0 удовлетворяет условию V0 > V*, и не пройден в противном случае. Тогда нашему исследованию можно дать следующую биологическую интерпретацию. Если при заражении здорового организма малой дозой антигенов иммунологический барьер не может быть пройден, то независимо от дозы заражения развития болезни не происходит, т. е. количество антигенов в организме с течением времени убывает, стремясь к нулю, а пораженный орган восстанавливается. Кроме того, повышение C* — уровня иммунокомпетентных клеток в здоровом организме (например, за счет клеток памяти при вакцинации), повышает иммунологический барьер (так как  ) и, следовательно, является эффективным методом профилактики и, возможно, лечения болезни.Переходим теперь к изучению стационарных решений, имитирующих хронический процесс заболевания. Он также описывается системой уравнений (2.2.3) при V > 0 и ξ(m) ≡ 1. Система допускает такое решение:
Черта сверху указывает, что речь идет о стационарном нетривиальном решении. Заметим, что решение (2.2.14) получено в предположении  . В противном случае, т. е. при  , нетривиальное стационарное решение существует только при β = γF*, причем  может принимать любые положительные значения,  ,  ,  . По-видимому, такому решению трудно придать биологический смысл, и оно представляет чисто математический интерес. Во всяком случае, мы в дальнейшем предполагаем и будем говорить о решении (2.2.14).Покажем, что стационарное решение (2.2.14) устойчиво (Белых [9, 12]). С этой целью решение системы уравнений (2.1.11) будем искать в виде  , (2.2.15)где ,  ,  ,  , определяемые формулами (2.2.14), удовлетворяют системе уравнений (2.2.3).Подставляя выражение (2.2.15) в (2.1.11) и учитывая, что стационарное решение удовлетворяет системе (2.2.3), с точностью до малых величин второго порядка при ξ(m) = 1 получим
Исследуем эту систему на основе гармонического анализа, положив  ,  ,  ,  . (2.2.17)Подставив выражение (2.2.17) в (2.2.16), будем иметь
Если исследовать корни характеристического уравнения системы (2.2.18), то можно показать, что отрицательная вещественная часть параметра λ, т. е. асимптотическая устойчивость решения системы, достигается для α → ∞ при следующих условиях (см. [9, 12, 13]):
Поскольку в модели коэффициент α является величиной, характеризующей чувствительность иммунной системы, и  , то эти условия биологически можно проинтерпретировать следующим образом. Во-первых, в организме со сколь угодно большой чувствительностью иммунной системы может устойчиво присутствовать небольшая ненулевая популяция антигенов. Во-вторых, антигены, вызывающие устойчивые хронические формы болезни в организме с достаточно высокой чувствительностью иммунной системы, обладают вялой динамикой.^ Анализ модели заболевания (2.1.11) позволяет судить о качественном поведении решения V(t) — концентрации антигенов при том или ином наборе коэффициентов. Но прежде чем дать классификацию решений, рассмотрим два предельных случая, которые, по сути дела, являются границами для решения V(t). Допустим, что организм не производит антител данной специфичности, т. е. F(t)=F0=0 для всех t ≥ 0 и ρ ≡ 0. В этом случае уравнение для V(t) имеет вид  .Решение этого уравнения дается формулой  ,где V0 — начальная концентрация антигенов (доза заражения) в момент времени t = 0. Что касается динамики поражения органа, то она описывается уравнением  ,решение которого при условии, что m = 0 при t = 0, имеет вид  .Нетрудно видеть, что при отсутствии восстановительных процессов в пораженном органе, т. е. при μm = 0,  и при всех t ≥ 0  ,  , . (2.2.20)По-видимому, такое решение соответствует течению болезни с летальным исходом, так как никаких компенсирующих рост антигенов факторов не имеется. Рассмотренный случай является в известном смысле предельным. На практике такие случаи крайне редки. Однако иногда ответ иммунной системы на антиген оказывается столь слабым, что описанный здесь идеальный случай является для них хорошим приближением. Такая ситуация, например, возникает у некоторых людей преклонного возраста, иммунная система которых отказывает в выраженной реакции против антигена, или у людей с приобретенными или врожденными иммунными дефектами. Второй предельный случай реализуется при сильно выраженном иммунном ответе, когда уровень присутствующих в организме антител, специфических к данному антигену, оказывается достаточным для того, чтобы уничтожить все проникшие в организм антигены, не включая в действие механизм антителообразования. В этом случае уравнение для V(t) имеет вид  ,где β << γF. Предполагая дозу заражения V0 малой, можно считать F величиной постоянной, определяемой нормальным уровнем антител F*. Тогда приведенное выше уравнение перепишется в виде  ,и его решение будет иметь вид  .Это значит, что популяция антигенов в организме будет экспоненциально уменьшаться. В предельном случае β = 0 получим  .Итак, мы нашли два предельных решения, соответствующих летальному исходу и высокому иммунологическому барьеру. При заданных значениях коэффициентов модели и начальных условиях естественно, что все семейство разнообразных динамик заболевания уложится в заштрихованной области, указанной на рис. 19.
Наша дальнейшая задача состоит в изучении поведения других, менее тривиальных динамик заболевания. Предположим, что в момент времени t = 0 происходит заражение здорового организма начальной дозой антигенов V0 и выполняется β > γF*. Тогда начальные условия модели (2.1.11) имеют вид V(0) = V0, C(0) = C*, F(0) = F*, m(0) = 0. Концентрация антигенов при t > 0 начинает расти, так как в силу β > γF* производная dV/dt > 0 в окрестности точки t = 0. В момент времени t = t1 > 0 V(t) достигает своего максимума, т. е. V(t1) = Vmax, причем F(t1) = β/γ. При t > t1 по смыслу модели F(t) превосходит уровень β/γ и V(t) убывает, пока выполняется F(t) > β/γ, так как dV/dt < 0. Возможна такая ситуация, что F(t) > β/γ выполняется на достаточно большом интервале времени (t1, t2) и V(t) на этом интервале падает до малых значений (практически до нуля). Такая ситуация изображена на рис. 20. Назовем решение такого типа острой формой болезни.
Если же интервал (t1, t2) достаточно узок, то в точке t = t2 F(t2) = β/γ, и V(t) достигает своего минимума Vmin, не успевая упасть до малых значений, а при t > t2 V(t) вновь начинает расти, так как dV/dt > 0 при t = t1 + ε вследствие F(t) < β/γ, где ε — малая величина. В дальнейшем качественно процесс не меняется и идет чередование локальных максимумов и минимумов V(t) (рис. 21). Назовем решение такого типа хронической формой болезни.
Таким образом, соотношение между длинами интервалов ∆t = t1' — t1 и ∆T = t2 — t1 (см. рис. 20) определяет исход болезни. Если ∆T > ∆t, то имеем дело с острой формой (рис. 20). Если ∆T = ∆t, то имеем дело с хронической формой (рис. 21). Понятно, что чем выше будет максимальное количество произведенных антител Fmax, тем больше ∆T = t2 — t1, и, следовательно, меньше вероятность возникновения хронической формы. Биологическое следствие. Хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной реакцией иммунной системы. Это следует из того что при слабой реакции иммунной системы (малый коэффициент α, большое запаздывание τ, значительное поражение органа), с одной стороны, повышается Vmax, с другой стороны, понижается Fmax, в результате чего сужается интервал (t1, t2). Итак, в рамках модели (2.1.11) исход болезни зависит от того, может ли производная антигенов dV/dt стать отрицательной и как долго при этом она не сменит знака. Очевидно, что dV/dt < 0, если V(t) > 0 и F(t) > β/γ. В нашей модели всегда V(t) ≥ 0, причем равенство нулю возможно только в случае V0 = 0. Так как мы предполагаем, что заражение организма происходит, т.е. V0 > 0, то необходимым и достаточным условием отрицательности dV/dt является выполнение неравенства F(t) > β/γ. Если иммунологический барьер не пройден (V0<V), то возможен Случай 1. dV/dt < 0 на бесконечно большом интервале времени. Решение такого типа мы назвали субклинической формой болезни. В случае β > γF* dV/dt > 0 при t, близких к нулю, и V(t) возрастает. Допустим, что V(t) достигает максимума в точке t = t1, а затем убывает. Выделим следующие два случая. Случай 2. dV/dt < 0 на достаточно большом интервале времени (t1, t2). Это острая форма болезни (см. рис. 20). Случай 3. dV/dt < 0 на достаточно малом интервале времени (t1, t2). Это хроническая форма болезни (см. рис. 21). Если точки t1 не существует, то имеет место Случай 4. dV/dt > 0 на бесконечно большом интервале времени. Это соответствует летальному исходу. |
,
,
,
,
,
.
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
.
,
(сут-1).
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям