Простейшая математическая модель инфекционного заболевания
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
|
§ 2.3. Результаты моделирования ^ На рис. 22 представлены результаты имитации на ЭВМ уравнений простейшей модели заболевания в случае β < γF*, причем выделены ситуации с эффективным, или «нормальным», ответом (  ) и со слабым ответом, или «иммунодефицитом» ( ) Как мы и предсказали аналитически, при достаточно малых дозах заражения, меньших иммунологического барьера (V0 < V*), характер выведения антигенов из организма не зависит как от самой дозы заражения, так и от силы иммунного ответа (кривые 1, 2). Это означает, что такое выведение обеспечивается постоянно присутствующим в организме уровнем антител F*, что соответствует повседневному контакту организма с малыми дозами антигенов, попадающих в организм при дыхании или с пищей.При значительном увеличении дозы заражения по сравнению с величиной иммунологического барьера главную роль начинает играть сила иммунного ответа. Эффективный (нормальный) иммунный ответ способен предотвратить развитие инфекции (рис. 22, а, кривая 3) или быстро пресечь ее развитие (рис. 22, а, кривая 4). В последнем случае течение болезни напоминает острую форму с выздоровлением. При слабом же иммунном ответе превышение антигеном иммунологического барьера (V0 > V*) ведет в конечном счете к гибели организма (рис. 22, б, кривая 3).
Таким образом, область притяжения состояния здорового организма («зона выздоровления») с нормальной иммунной системой ( ) во много (в сотни) раз больше этой же области у организма с иммунодефицитом. Поэтому иммунодефицитные индивидуумы более восприимчивы к инфекциям, чем их здоровые сородичи. Смысл лечения таких больных состоит в снижении концентрации антигенов до величины иммунологического барьера, после чего антиген выводится из организма независимо от силы иммунного ответа. Следует также заметить, что в случае нормальной иммунной системы дальнейшее увеличение дозы заражения (V0 > 100V*) приводит к летальному исходу.Рассматриваемый нами случай β < γF* можно интерпретировать и как вакцинацию здорового организма ослабленными антигенами. Смысл вакцинации — спровоцировать сильный иммунный ответ с целью заметного накопления клеток памяти. По нашим представлениям, это равносильно увеличению постоянно присутствующего в здоровом организме уровня C* иммунокомпетентных клеток, а следовательно, и возрастанию иммунологического барьера. Эффект вакцинации будет определяться, с одной стороны, дозой вводимого препарата, а с другой — состоянием иммунной системы. Из результатов моделирования (рис. 22) следует, что инъекции малых доз, меньших иммунологического барьера, малоэффективны, так как в этом случае антиген может быть выведен из организма либо без развития иммунного ответа, либо при несильном иммунном ответе. В любом случае эффекта накопления клеток памяти не будет. С другой стороны, введение больших доз (V0>V*) у индивидуумов с нормальной иммунной системой ( ) вызовет эффективный иммунный ответ и приведет к желаемому результату, в то время как у индивидуумов с иммунодефицитом ( ) вакцинация большими дозами может вызвать тяжелую форму болезни (рис. 22, б, кривая 3).^ На рис. 23, а представлена схема решений простейшей модели заболевания, интерпретируемых нами как протекание острой формы болезни с выздоровлением в случае организма с нормальной системой иммунитета. В этом случае β > γF*, и, следовательно, иммунологического барьера к возбудителям болезни не существует. Как видно, для острых форм болезней характерны быстрое (в течение нескольких дней) возрастание количества антигенов в организме до величин, превышающих дозу заражения на несколько порядков, и не менее быстрое выведение антигенов из организма. Такой характер течения болезни обусловлен, с одной стороны, высоким темпом размножения антигена, что приводит к его быстрому накоплению в организме, и с другой — сильным, эффективным иммунным ответом, в результате которого образуется достаточное для выведения возбудителей из организма количество антител. Второе обстоятельство является следствием первого в случае, когда пораженный антигенами орган слабо влияет на эффективность работы иммунной системы, т. е. в случае слабопатогенного антигена. Рис. 23, а демонстрирует протекание острой формы болезни в зависимости от темпа размножения антигенов β и дозы заражения V0. Как видно, при данной дозе заражения чем выше темп размножения, тем выше максимум количества антигенов, тем быстрее они его достигают и тем быстрее процесс заканчивается (см. наборы кривых 1, 2, 3, 4 при V0 = 10-6 или при V0 = 10-3). С другой стороны, при заданном темпе размножения, чем выше доза заражения, тем быстрее достигается максимум количества антигена и тем быстрее процесс заканчивается (см. кривые 1 при V0 = 10-3 и V0 = 10-6). Это объясняется отчасти тем, что высокий темп размножения или большая доза заражения при прочих равных условиях позволяют быстрее достичь концентраций антигена, эффективно стимулирующих иммунную систему.
На рис. 23, а можно также заметить, что при прочих равных условиях максимум количества антигена не изменяется (или, точнее, почти не изменяется) при изменении дозы заражения (см., например, кривые 1 при V0 = 10-3 и V0 = 10-6). Однако более наглядно на это указывает рис. 23, в, где Vmax — оценка максимального значения V(t), не зависящая от V0 и полученная из уравнений простейшей модели при некоторых упрощающих предположениях для случая β > γF* и малых σ (Белых, Марчук [13]). Таким образом, в случае острой формы болезни величина «пика заболевания» не зависит от дозы заражения, а определяется иммунологическим статусом организма по отношению к данному антигену (т. е. набором параметров модели). Доза же заражения влияет на момент достижения пика: чем меньше V0, тем позже наступает пик. По сути дела все, что мы здесь сказали, относится к слабопатогенным антигенам. Как изменится течение острой формы в случае достаточной или сильной патогенности антигена? Ответ дает рис. 23, б. При увеличении коэффициента σ поражения органа антигенами острая форма болезни (кривая 1) переходит в хроническую (кривая 2). Это обусловлено тем, что в силу достаточно обширного поражения органа ухудшается общее состояние организма и, следовательно, снижается эффективность работы иммунной системы. Антител вырабатывается меньше, чем нужно, их не хватает на полное выведение из организма. Невыведенная часть антигена вновь начинает размножаться, и процесс повторяется. Так возникает хроническая форма болезни, обусловленная серьезным поражением органа. Как показывают численные эксперименты, этот процесс является устойчивым, почти периодическим. Дальнейшее увеличение коэффициента поражения σ нарушает устойчивость этого процесса, что приводит к возникновению тяжелой формы болезни с нарастающими, чередующимися через довольно длительный интервал времени (порядка 40 — 50 дней) осложнениями (заканчивающейся без необходимого вмешательства извне летальным исходом — кривая 3). В этом случае орган поражается еще сильнее, и в силу этого антител вырабатывается меньше, чем в предыдущем случае. Их хватает только на временное подавление инфекции, причем невыведенная часть антигена становится значительной и быстро достигает максимального значения, не оставляя времени для восстановления жизнедеятельности органа. В результате новая вспышка инфекции еще более поражает орган, в силу чего ослабевает и иммунный ответ. Каждая такая вспышка все сильнее поражает орган и все значительнее снижает производство антител. В конечном счете это приводит к полному поражению органа и к летальному исходу. При еще более высоких коэффициентах орган поражается настолько, что иммунная система теряет способность противостоять инфекции, и в результате сразу же наступает летальный исход (кривая 4). На основе рассмотренных результатов можно сделать следующий вывод: с целью предотвращения перехода острой формы в более тяжелую следует стремиться к снижению патогенности антигенов. ^ Известно, что при иммунной недостаточности, в отсутствие нормального развития клонообразования лимфоцитов-эффекторов и плазматических клеток вирусное поражение тропного органа может быть столь обширным, что возникает гипертоксическая форма заболевания с непредвиденным исходом. Такая ситуация возникает в случае задержки в формировании клона плазматических клеток C и, следовательно, продукции антител, специфичных к данным антигенам. В простейшей модели заболевания случай задержки иммунного ответа, обусловленный наличием иммунодефицитов, реализуется при больших величинах запаздываний τd > τ, где τ — нормальная продолжительность процесса клонообразования, а τd — увеличенная. Итак, имеем математическую модель, с набором параметров, характеризующимся большей величиной τd по сравнению с τ, описывающую гипертоксическую форму заболевания
Для того чтобы не допустить развития гипертоксической формы заболевания, необходимо ослабить темп репликации вирусов в организме и дать время для формирования клона плазматических клеток, вырабатывающих защитные антитела. Практически это можно сделать, например, с помощью гидрокортизона или других препаратов, депрессирующих вирусную активность. Введение такого препарата частично или полностью должно отменить механизм репликации вирусов. В простейшей модели это реализуется уменьшением коэффициента, определяющего скорость репликации вирусов (β). Если β на два — три дня существенно уменьшить, то за это время сформируется достаточное количество иммуноглобулинов и гипертоксическая форма может перейти в обычный острый процесс. Результаты моделирования лечения гипертоксической формы представлены на рис. 24. Видно, что подавление репликации вирусов β на t1 ≤ t ≤ t2 приводит к формированию достаточного клона плазматических клеток и продукции антител, тем самым предотвращается переход острой в гипертоксическую форму вирусного заболевания.
^ Нами уже была отмечена возможность возникновения хронической формы болезни из острой при достаточно сильном поражении органа (рис. 23, б, кривая 2). Здесь мы рассмотрим другие разновидности устойчивых хронических форм, в частности, удовлетворяющие условиям устойчивости (2.2.19). Такая типичная форма изображена на рис. 25, а (кривая 1). Как видно, для нее характерна вялая по сравнению с острой динамика возбудителей болезни. После заражения их количество медленно растет, достигает максимума, затем также медленно падает до минимума, и процесс роста и спада повторяется до тех пор, пока в организме не установится стационарный уровень антигенов  (прямая 4). В этом случае устанавливается равновесие между числом размножающихся и выводимых иммунной системой возбудителей болезни. Вследствие вялой динамики антигена и его небольших количеств стимуляция иммунной системы слаба и заметного иммунного ответа не наблюдается. Напомним, что здесь рассматривается случай, когда справедливы условия (2.2.19), т. е. случай высоких коэффициентов стимуляции иммунной системы α, что гарантирует малость величины . Считается также, что возбудители слабопатогенны. Таким образом, кривую 1 можно интерпретировать и как постоянное присутствие в организме с нормальной иммунной системой небольшого числа слабопатогенных микробов, что является естественной ситуацией (Бароян [8]).
При заражении дозой, в несколько раз превышающей стационарный уровень , динамика антигенов несколько активизируется в силу более активной стимуляции иммунной системы (рис. 25, а, кривая 2). Однако этот стимул для активизации иммунной системы оказывается обычно не столь эффективным, чтобы вывести антигены из организма. Он только приводит к значительному снижению их количества. После достижения минимума в популяции антигенов процесс становится аналогичным динамике кривой 1, и в конце концов заканчивается установлением стационарного уровня .При еще больших дозах заражения (  , где p ≥ 2) хронический процесс вырождается в острую форму с выздоровлением (кривая 3). Это обусловлено тем, что указанная доза заражения является эффективно стимулирующей иммунную систему, которая в ответ на заражение производит антитела в количестве, достаточном для выведения антигенов из организма. Однако всегда можно подобрать столь высокую дозу заражения, что даже слабопатогенные антигены в результате быстрого нарастания приведут к гибели организма (рис. 25, а, кривая 5). А это значит, что хроническая форма болезни в зависимости от дозы заражения может перейти в острую с выздоровлением или привести к летальному исходу.На основе результатов рис. 25, а можно сделать также следующие выводы. Во-первых, лечение хронических форм возможно через обострение болезни (значительное увеличение количества антигенов в организме по сравнению с хроническим состоянием). Во-вторых, нормальной иммунной системе «нецелесообразно» реагировать на малые дозы антигенов, обладающих вялой динамикой, поскольку в этом случае может возникнуть хроническая форма болезни. Эти выводы следуют из сравнения кривых 1 и 3 на рис. 25, а. Подчеркнем, что они справедливы в случае высокой чувствительности иммунной системы к антигену (высокий коэффициент стимуляции α) и слабопатогенного антигена (малый коэффициент поражения σ). На рис. 25, б представлена зависимость протекания хронической формы болезни от темпа β размножения антигена. Пока β удовлетворяет условию (2.2.19), развивается типичная хроническая форма (кривая 1). При значении β, обращающем правую часть условия (2.2.19) в равенство, возникает, как показывают численные эксперименты, устойчивое периодическое решение, интерпретируемое нами как предельный случай типичной хронической формы болезни (кривая 2). Существование решения такого типа доказано в работе Скалько [107]. Такая форма болезни протекает динамичней любой типичной хронической формы, ее легче перевести в острую при помощи обострения болезни, ее максимумы и минимумы могут различаться на величину нескольких порядков, а период между соседними пиками составляет несколько недель. Дальнейшее увеличение темпа размножения антигенов переводит хронический процесс в острый с выздоровлением (кривая 3). Сравнение кривых 1, 2, 3 между собой показывает, что лечение острых форм болезни препаратами, снижающими темп размножения антигенов, способствует хронизации процесса болезни.
На рис. 26 представлена зависимость протекания хронической формы от коэффициента поражения σ. Здесь для наглядности рассмотрена динамика характеристики m(t) пораженного органа. Напомним, что в нашей модели поражение органа ослабляет иммунный ответ только в том случае, если оно превышает некоторый пороговый уровень m*, т. е. при m > m*. В случае слабопатогенных антигенов (σ мало) возникает типичная хроническая форма со стационарным уровнем поражения  < m* (кривая 1), что не влияет на работу иммунной системы. При увеличении σ процесс может перейти в новое устойчивое стационарное состояние > m*, которое интерпретируется нами как тяжелая хроническая форма болезни (кривая 2). Существование и устойчивость такого решения доказаны в работе Белых, Каляева [14]. Поражение органа частично сковывает работу иммунной системы: в результате соответствующий ей стационарный уровень антигенов оказывается выше, чем при типичном процессе. Лечение обострением в таком случае не рекомендуется, так как орган и без того поражен значительно. Дальнейшее увеличение σ может привести к летальному исходу (кривая 3).§ 2.4. Влияние температурной реакции организма на динамику заболевания Живые культуры и вакцины самых разнообразных патогенных и непатогенных бактерий, чужеродные белки и продукты повреждения и распада клеток и тканей способны воздействовать на аппарат теплорегуляции организма, вызывая повышение температуры. Пирогенное действие (т. е. способность повышать температуру) большинства бактерий связывают с освобождающимся при их распаде липидо-полисахаридным высокомолекулярным комплексом — эндотоксином. Определенным пирогенным действием обладают и экзотоксины, и продукты жизнедеятельности бактерий, выделяемые в окружающую среду [33]. Влияние повышения температуры на динамику инфекционного процесса двояко. С одной стороны, на большинство вирусов и бактерий повышение температуры оказывает депрессирующее воздействие, например, повышение температуры тела неблагоприятно влияет на размножение и внедрение в клетки организма вируса гриппа [33]. Таблица 1. Титр антител у сенсибилизированных при лихорадке и контрольных кроликов (по конечному разведению иммуносыворотки)*)  С другой стороны, увеличение температуры в определенных пределах прямо пропорционально увеличивает скорость элементарных химических реакций (правило Арениуса — Ван-Гоффа), повышает активность ферментов, стимулирует иммунологическую реактивность, ускоряет течение физико-химических реакций иммунитета. В табл. 1 приведены результаты экспериментов, прямо указывающих на стимулирующее влияние повышения температуры тела, вызванное пирогеналом, на скорость выработки и продукцию антител при введении кроликам лошадиной сыворотки. Переходим теперь к рассмотрению математической модели влияния температурной реакции на иммунный ответ. Пусть инфекционное заболевание описывается простейшей математической моделью
с начальными данными при t = t0. V = V0, C = C0, F = F0, т = 0, (2.4.2) φ(t) = V(t)F(t) = 0, t0 — τ ≤ t < t0. Здесь V(t) — количество антигена (вирусы, бактерии и т. д.), который способен размножаться и поражать орган-мишень; ^ — иммунокомпетентные клетки, которые способны воспринимать антигенный стимул и в ответ на него вырабатывать специфические иммунные агенты; m(t) — относительная характеристика поражения органа-мишени (0 ≤ m ≤ 1); ξ(m) — кусочно-линейная функция, учитывающая влияние поражения органа-мишени на производительность лимфоидных органов (0 ≤ ξ(m) ≤ 1, ξ(0) = 1, ξ(1) = 0). Будем считать, что скорость размножения антигена уменьшается с увеличением температуры тела. В простейшем случае эта зависимость может быть описана формулой  , (2.4.3)где β0 — коэффициент размножения антигена при нормальной температуре тела, θ = θ* = 36,6ºС, β1 = const > 0. Далее предположим, что увеличение температуры стимулирует синтез всех белков, в том числе и иммуноглобулинов. Будем считать, что коэффициент стимуляции линейно зависит от температуры:  , (2.4.4)где α0 — коэффициент стимуляции при θ = θ*, α1 = const > 0. Примем следующую гипотезу о механизме изменении температуры в ходе инфекционного заболевания. Температура тела зависит от концентрации FV-комплексов. Если концентрация таких комплексов ниже некоторого порогового значения (FV)*, температура не повышается. Если же их концентрация превысила (FV)*, то повышение температуры будет пропорционально FV. Уравнение, описывающее изменение температуры в ходе заболевания, можно записать в виде  , (2.4.5) ,  где α0 — коэффициент стимуляции при θ = θ*, α1 = комплексов, которая еще не стимулирует повышения температуры. Данные клинических наблюдений показывают, что подъем температуры при инфекционных заболеваниях у человека, как правило, не превышает 40 — 40,5°C. В связи с этим наряду с уравнением (2.4.5) можно рассмотреть более сложное уравнение  , (2.4.6),  На рис. 27 показана зависимость температуры от концентрации VF-комплексов при использовании уравнений (2.4.5), (2.4.6). Относительно величины μT в [52] приводятся следующие данные. Внезапное повышение температуры тела у человека весом 72 кг на 1°С вызовет реакцию, которая будет восстанавливать потерянное равновесие с начальной скоростью 0,16°С в минуту. Эта величина и использовалась при численных экспериментах.
Качественный анализ модели и численные эксперименты показали (см. [2]): повышение температуры тела уменьшает максимальное значение концентрации антигена, что влечет за собой снижение характеристики поражения органа-мишени. Это может оказать решающее влияние на процесс болезни при острых формах заболевания с непредвиденным исходом. Схематически это можно пояснить следующим образом (см. рис. 28): если температурная реакция отсутствует, концентрация антигена достигает своего максимального значения в точке t1, когда F = F* = β0/γ. При возрастании температуры β(θ)/γ < β0/γ и скорость выработки антител выше, чем при нормальной температуре. Следовательно, концентрация антител раньше достигает уровня F* = β(θ)/γ, выше которого dV/dt < 0.
На рис. 29 приведены результаты численных экспериментов, когда температурная реакция может иметь особое значение. Здесь показана острая форма заболевания с непредвиденным исходом, когда значительное поражение органа-мишени может оказать решающее влияние на процесс болезни.
Как уже отмечалось в § 2.3, хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной реакцией иммунной системы, что приводит к сужению интервала (t1, t2), где производная V(t) отрицательна: dV/dt < 0. Выраженная температурная реакция, уменьшая максимальное значение концентрации антигена и стимулируя антителогенез, способствует расширению интервала (t1, t2), что может привести к переходу хронической формы болезни в острую с выздоровлением. Схематически это показано на рис. 30, а результаты численных экспериментов, иллюстрирующих сказанное выше, приведены на рис. 31.
Результаты моделирования указывают на важность температурной реакции с точки зрения хронизации болезни. Не вызванное необходимостью подавление температурной реакции может способствовать переходу острой формы заболевания в затяжную или хроническую. Кроме того, многие жаропонижающие средства оказывают анальгезирующее действие, уменьшая тем самым выраженность клинических симптомов, что может привести к недооценке клинической тяжести заболевания и ошибке в выборе тактики лечения [15, 16]. Таким образом, температурная реакция является важным механизмом самозащиты и самоизлечения организма. С одной стороны, в рамках модели повышение температуры тела уменьшает максимальное значение концентрации антигена в ходе заболевания и, следовательно, снижает степень поражения органа-мишени. С другой стороны, повышение температуры стимулирует производство белковых и других компонентов иммунной системы, способствующих скорейшей нейтрализации и выведению антигена из организма. Поэтому не вызванное необходимостью применение жаропонижающих лекарственных препаратов приводит к уменьшению резистентности организма, создавая благоприятные условия для развития популяции вирусов или бактерий. Следствием этого может быть хронизация болезни. |
,
,
,
.
(а), темпа размножения антигена β (β1 < β2 < β3) (б)
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям