Простейшая математическая модель инфекционного заболевания
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
|
§ 2.5. Моделирование иммунного ответа организма на проникновение антигенов двух типов Проведенное математическое моделирование инфекционного заболевания как конфликта между иммунной системой организма и размножающимся патогенным антигеном показало, что устойчивые формы болезни обусловлены вялым иммунным ответом. Оказалось, что для некоторых из них значительное (на несколько порядков) увеличение дозы заражения способствует переводу хронической формы в острую с выздоровлением, поскольку при этом значительно увеличивается эффективность ответа. Был сделан вывод о том, что такие хронические инфекции можно лечить обострением, т. е. повышением концентрации возбудителей болезни в организме. По-видимому, для этого необходимо, чтобы иммунная система на некоторое время как бы «забыла» о возбудителе болезни. Как нам кажется, в естественных условиях это можно осуществить, используя конкуренцию двух антигенов: возбудителя болезни и специально вводимого «биостимулятора» [85]. Именно этим и была продиктована необходимость построения модели протекания иммунного ответа на проникновение в организм двух различных антигенов, или биинфекции. Представляет также интерес и моделирование протекания смешанных или присоединенных заболеваний, часто встречающихся в клинической практике. Указанные случаи и будут исследованы в данном параграфе. Впервые модели биинфекции были рассмотрены в [9 — 12]. 2.5.1. Основная гипотеза о конкуренции антигенов. Известно [85], что в реализации иммунного ответа участвуют по крайней мере три клеточные системы: T- и B-лимфоциты и макрофаги. Механизм их кооперации заключается в следующем. Частицы антигена V поглощаются и перерабатываются макрофагами, в результате чего на поверхности макрофагов возникает концентрированная «обойма» антигенных молекул, ориентированных своими детерминантами наружу. Такая обойма и подается B-лимфоциту, включая его при наличии сигнала от T-лимфоцита-помощника в пролиферацию и дифференцировку, результатом чего является образование клона плазматических клеток, производящих антитела. Заметим, что эта реакция специфическая, т. е. как T- и B-лимфоциты, так и образованные антитела могут реагировать только с антигеном V и ни с каким другим. Неспецифическим звеном здесь являются макрофаги. Отметим, что в простейшей модели заболевания специфические рецепторы B-лимфоцитов включены в популяцию антител F. Очевидно, что при реакции на несколько антигенов макрофаги могут презентировать ^ -лимфоцитов, специфичных к тем антигенам, VF-комплексы которых преобладают над VF-комплексами других антигенов. Иначе говоря, предположим, что вероятность стимуляции B-лимфоцита, специфичного к антигену Vi, имеет вид  , (2.5.1)где  ; N — число различных антигенов;  — число VF-комплексов для антигена Vi;  — общее число VF-комплексов для всех N антигенов.Кроме того, необходимо учесть, что суммарная производительность клонов плазматических клеток ограничена возможностями организма. То есть, мы должны потребовать, чтобы  ,где Q — общая максимально возможная производительность плазматических клеток, вырабатывающих антитела различных специфичностей. Если это условие выполняется, то перераспределения ресурсов нет. В противном случае будем считать, что скорость выработки антител к i-му антигену qi определяется по формуле  ,или  Такая гипотеза о конкуренции антигенов будет основной для построения модели биинфекции. В дальнейшем примем N = 2. ^ Поскольку кроме лечения хронических форм обострением представляет интерес исследование динамики смешанных инфекций (оба антигена — возбудители разных болезней), построим общую модель протекания инфекционного процесса, в котором участвуют два типа антигенов. Предположим следующее (см. [11]): — Популяции антигенов, вызывающих биинфекцию, размножаются независимо друг от друга. — Простейшая модель заболевания является моделью моноинфекции для любого из двух типов антигенов. — Общий инфекционный процесс (биинфекция) рассматривается как взаимодействие двух моноинфекций, которое опосредуется конкуренцией антигенов, общим состоянием организма (аналогом функции ξ(m) в простейшей модели), и перераспределение ресурсов иммунной системы. На основе сделанных предположений запишем систему уравнений, которую назовем общей моделью биинфекции:
Здесь — «номер» антигена; ^ i(t) — концентрация i-го антигена; Fi(t) — концентрация антител, специфичных к i-му антигену; Ci(t) — концентрация плазматических клеток, производящих антитела к i-му антигену; mi(t) — относительная характеристика поражения органа i-м антигеном, 0 ≤ mi ≤ 1;  — функция, характеризующая общее состояние организма при биинфекции (см. [3]); ξi(mi) — невозрастающая непрерывная функция, характеризующая общее состояние организма при i-й моноинфекции, ξi(0) ≡ 1, ξi(1) = 0; 0 ≤ ξi(mi) ≤ 1. Ниже на основе модели (2.5.2) мы исследуем частные типы биинфекций, вводя по необходимости дополнительные предположения.^ Пусть V1(t) — концентрация возбудителей хронической инфекции, а V2(t) — концентрация вводимого в организм биостимулятора. Относительно V2 предположим, что этот антиген не патогенен (σ2 = 0, т2 ≡ 0) и не размножается (β2 = 0). Тогда его динамика описывается уравнением  , (2.5.3)где  описывает поступление биостимуляторов извне («инъекция биостимуляторов»), δ — дельта-функция, Q(n) = Q0 + an, Q0 > 0, a > 0,  , М — число инъекций, ∆t — интервал времени между соседними инъекциями. Таким образом, функция f(t) моделирует дискретное введение биостимуляторов в организм через интервал времени ∆t, причем вводимая доза нарастает с течением времени.Пусть биостимуляторы начинают вводить с момента t = t0. Тогда V2(t) ≡ 0 при t < t0. Предположим, что ранее биостимуляторы не вводились и организм «не знаком» с ними. Тогда при t ≤ t0 в организме устойчиво поддерживаются нормальные уровни плазматических клеток и антител, специфических к антигену V2:  ,  . По смыслу моделируемого процесса при t < t0 в организме протекает хроническая форма болезни, возбудителями которой являются антигены V1. Предположим, что это устойчивая форма, и при t ≤ t0 справедлива система
Здесь X12 = {V12, F12, C12, m12} — стационарное решение второго типа простейшей модели заболевания (см. §2.2), для которого выполнены условия устойчивости при α → ∞ и μC1τ ≤ 1 (см. (2.2.19))  (сут-1). (2.5.5)Согласно сделанным допущениям модель (2.5.2) описывает следующий процесс. До введения биостимуляторов организм подвержен устойчивой хронической форме, вызванной антигенами V1. Начиная с момента времени t = t0, с интервалом ∆t по нарастающей в организм вводятся биостимуляторы V2, концентрация которых превосходит концентрацию хронического антигена. В силу нарастания вводимой дозы с течением времени выполнится условие V1(t) << V2(t). Это в силу конкуренции приведет к тому, что стимуляция иммунной системы возбудителями болезни (ps(V1) ≈ 0) резко снизится и иммунная система «забудет» про «хронический» антиген. Это, в свою очередь, дает возможность последнему увеличивать свою концентрацию, которая при продолжении курса биостимулирующей терапии в конце концов достигнет уровня Vэф, приводящего к эффективному иммунному ответу и, следовательно, к выздоровлению в случае моноинфекции (рис. 25, а, кривая 3). В нашем же случае все еще выполняется ps(V1) ≈ 0. Поэтому в момент t1 = t0 + M∆t, когда V1(t) уже близко к Vэф, инъекции биостимуляторов прекращаются и они выводятся из организма своими антителами. Организм вновь остается один на один с возбудителями болезни. В силу значительного увеличения их концентрации происходит эффективная стимуляция иммунной системы, приводящая к образованию большого количества антител. Концентрация возбудителей резко падает до близких к нулю значений. Наступает выздоровление. Оценим интервал времени лечения ∆T = t1 — t0 = M∆t. Как было показано в [13], для рассматриваемого хронического процесса β* = β1 — γ1F1* < 0,33 (сут-1), lg Vэф ≥ lg V12 + р, где р ≥ 2. Согласно описанному процессу для выздоровления необходимо, чтобы за время ∆T концентрация возбудителей достигла уровня Vэф; причем на интервале [t0, t1] должно выполняться V1(t) << V2(t), что дает ps(V1) ≈ 0. Последнее, по-видимому, эквивалентно занулению коэффициента стимуляции α на интервале [t0, t1]; соответствующий процесс назовем идеальным обострением. Предположим, что при идеальном обострении против вирусов действует уровень антител  , т. е.  при  . Тогда из  с учетом V1(t0) = V12 следует .Пусть Vэф = 10PV12, где p ≥ 2 и V(t1) = Vэф. Тогда  (сут).Таким образом, в рамках этой модели время лечения должно быть не менее нескольких недель, поскольку p ≥ 2. На рис. 32 представлена имитация лечения обострением хронической формы болезни, проиллюстрированной на рис. 25, а, кривая 1. Биостимуляторы вводились в течение 23 дней, начиная с момента t0 = 2 сут с интервалом ∆t = 1 сут. Как видно, процесс заканчивается выздоровлением, но при этом значительно поражается орган-мишень. По-видимому, во избежание этого лечение обострением следует сопровождать «антипатогенной терапией». Итак, полученные результаты позволяют надеяться на то, что в случае «хорошей» иммунной системы (большой коэффициент стимуляции α) возможно лечение устойчивых хронических форм обострением, которое является результатом конкуренции возбудителей болезни и биостимуляторов.
Сравнивая между собой возможные в рамках математических моделей методы лечения хронических форм: обострение, фактор САП [107], повышение температуры [2], можно заметить, что все они обусловлены потерей устойчивости хронического процесса, что, в свою очередь, является следствием усиления иммунного ответа. ^ Мы рассмотрели в предыдущем пункте искусственное обострение хронического процесса, спровоцированное введением биостимуляторов. Однако такая ситуация может возникнуть и в реальности, например, при присоединении острой формы болезни к хроническому (латентному) процессу. Рассмотрим этот вопрос подробнее в рамках модели биинфекции. Пусть, как и ранее, при t < t0 организм подвержен устойчивой хронической форме болезни, вызванной антигенами V1, а в момент времени t = t0 происходит заражение антигенами V2, которые в случае моноинфекции вызывают острую форму болезни. Будем считать, что при t < t0  ,  , ,  ,т. е. до момента заражения t = t0 антигенов V2 в организме не было. Назовем общий инфекционный процесс, образованный присоединением острой формы к хроническому процессу, эндогенной биинфекцией. В отличие от искусственного обострения в этом процессе важную роль будут играть два фактора: как перераспределение ресурсов иммунной системы между антигенами, так и ухудшение общего состояния организма вследствие поражения органов этими различными антигенами.
На рис. 33 представлены схемы некоторых возможных форм протекания эндогенной биинфекции. Как уже было показано, при некоторых хронических формах болезни, характеризующихся низкими стационарными значениями V12 и m12, для качественного изменения их динамики требуется «отвлечь» иммунную систему на время порядка нескольких недель. Поэтому при взаимодействии с более скоротечной острой формой их динамика практически не изменяется (кривая 1). При прочих равных условиях малость стационарного уровня V12 может быть обусловлена, с одной стороны, высоким коэффициентом стимуляции иммунной системы α1, а с другой — высоким темпом размножения β1 антигенов V1. Малость стационарного уровня поражения m12 обусловлена малым коэффициентом поражения σ1, а также малостью V12 (см. (2.5.4)). Таким образом, мы описали взаимодействие острой формы со слабопатогенными вирусами, которые присутствуют в устойчивой латентной форме в организме с достаточно хорошей иммунной системой. Именно с вирусами, потому что для них характерны высокие темпы размножения. Такое взаимодействие не приводит к качественному изменению динамики процесса: острая форма заканчивается выздоровлением, а вирусы латентной формы возвращаются в свое стационарное состояние. По-видимому, так протекает острая форма болезни у людей с хорошей иммунной системой. Взаимодействие же ее со всегда имеющимися вирусами латентной формы просто не заметно. Поскольку темпы размножения антигенов β1 и β2 в данном эксперименте были одного порядка, то будем считать, что острая форма, изображенная на рис. 32, вызывается вирусами по аналогии с рассмотренной латентной формой (кривая 1). Если при прочих равных условиях, когда выполнены условия устойчивости, имеется высокий коэффициент стимуляции α1 и мал темп поражения σ1, уменьшить значительно (в сотни раз) темп размножения антигенов латентной формы β1, то значительно вырастет стационарный уровень антигена V12 (он приблизится к Vэф), и в силу этого «запас устойчивости» хронического процесса значительно сократится. В этой ситуации присоединение скоротечной острой формы может через обострение привести к полному выведению антигенов V1 из организма (кривая 2а). Поскольку мы значительно снизили темп размножения антигенов β1, т. е. β1 << β2, а бактерии размножаются намного медленнее вирусов, то теперь антигены V1 будем связывать с бактериями, а процесс присоединения острой формы к хронической (латентной) назовем вирусно-бактериальной инфекцией. Таким образом, при вирусно-бактериальной инфекции возможно естественное обострение хронической (латентной) формы с последующим выздоровлением (выведением бактерий V1 из организма). Это происходит, потому что за время «действия» острой формы (отвлечение иммунной системы на себя) бактерии V1 достигают уровней, эффективно стимулирующих иммунную систему, что вызывает мощный иммунный ответ, приводящий к их полному выведению. Общее состояние организма, хотя и ухудшается за счет поражения органов как вирусами V2, так и бактериями V1, но сказывается на эффективности ответа незначительно. Этот эффект начинает играть роль, если увеличить патогенность бактерий — темп поражения органа σ1 (кривая 2б). В этом случае иммунная система значительно подавляет антигены V1 (но не выводит полностью), в результате чего они вновь с течением времени возвращаются на свой стационарный уровень V12. В случае кривых 2а и 2б присоединение острой формы вызывает заметное обострение бактериальной инфекции. С другой стороны, увеличение патогенности препятствует полному выведению бактерий из организма, что можно рассматривать как защитную реакцию бактерий латентной формы, которые в норме являются слабопатогенными. Дальнейшее увеличение патогенности бактерий при присоединении острой формы может привести к тому, что хронический процесс перейдет в новую устойчивую форму, описанную в § 2.3 и характеризующуюся повышенными по сравнению с V12 и m12 стационарными уровнями антигенов V1 и массы пораженного органа m1. Это уже серьезное осложнение бактериальной инфекции, вызванное присоединением острой вирусной формы (кривая 3). При еще больших σ1 острая форма приводит к летальному исходу от бактериальной инфекции (кривые 4). Сказанное выше остается в силе, если вместо темпа размножения β1 значительно снизить коэффициент стимуляции иммунной системы α1, что мы связываем с иммунодефицитным состоянием. Таким образом, биологическая интерпретация наших результатов состоит в следующем. Как в случае вирусно-бактериальных инфекций у людей с хорошей иммунной системой, так и при протекании эндогенной биинфекции у иммунодефицитных больных присоединение острой формы к хронической приводит к различного рода обострениям последней: от слабо заметного до тяжелых хронических и летальных форм. Острая форма является «внешним возмущением», которое может нарушить устойчивость хронического процесса. Чем меньше это возмущение, тем выше вероятность сохранения его устойчивости. Поэтому при лечении хронических форм очень важно быстро распознать присоединившуюся острую форму и подавить ее. В противном случае, хотя она сама и может быть подавлена иммунной системой, в силу нарушения устойчивости хронического процесса могут возникнуть самые неожиданные осложнения. Рассмотрим другую интересующую нас ситуацию: заражение здорового организма двумя типами антигенов, проникающих извне в разные моменты времени. Пусть V1(t) и V2(t) — концентрация возбудителей двух разных болезней, которые в случае моноинфекции вызывают в отдельности острую форму болезни. Предположим, что в момент t = t0 происходит заражение здорового организма антигенами первого типа, а в момент t = t0 + ∆t, где ∆t > 0, в организм, ведущий борьбу с первой инфекцией, проникает популяция антигенов второго типа. В этом случае возникает общий инфекционный процесс, который назовем экзогенной биинфекцией.
При моделировании такой ситуации было выяснено, что при интервале времени между заражениями ∆t = 4 — 12 дней в организме после «мнимого выздоровления» (выздоровление от «вторичной» болезни и значительное подавление «первичной») спустя длительный промежуток времени возникает «осложнение» (рис. 34). Оказалось, что увеличение ∆t в указанных пределах ведет к тому, что осложнение наступает позже. Это связано со слабой зависимостью максимальной концентрации вирусов от дозы заражения. Возможно, что на практике в начале процесса трудно отделить одну инфекцию от другой, и в силу этого осложнение может быть истолковано как новое заражение после выздоровления. Наша модель раскрывает природу осложнения как длительного скрытого инфекционного процесса, запрограммированного логикой событий. Поэтому даже если больной будет помещен в стерильные условия после разгара болезни, осложнение у него все равно появится. Таким образом, общая модель биинфекции позволила изучить три различные ситуации: лечение хронических форм обострением, присоединение острой формы к хронической (латентной) и взаимодействие двух острых форм заболевания. § 2.6. К вопросу об уровне антител при хроническом заболевании Связь уровня антител с тяжестью патологического процесса при хроническом заболевании проявляется при анализе иммуноглобулинов. Поскольку при стационарном хроническом заболевании уровни Ig M и Ig G обычно остаются в норме, то основным индикатором хронического процесса во многих случаях оказывается Ig A, уровень которого снижается по мере увеличения тяжести хронического процесса. Этот многократно проверенный факт наводит на мысль о существовании: некоторой закономерности, которую попытаемся установить на основе анализа уравнения баланса иммуноглобулинов Ig A, концентрацию которых обозначим через F. Тогда запишем  . (2.6.1)Заметим, что в отсутствие антигенов (V = 0) приходим к стационарному уравнению баланса  , (2.6.2)где C* и F* — уровни плазматических клеток и антител Ig A, определяемых гомеостазом. Из последнего соотношения следует связь F* с C*:  . (2.6.3)Предположим теперь, что V ≠ 0, но процесс стационарный, т. е. имеем дело со случаем хронического заболевания. Тогда dF/dt = 0, и мы приходим к соотношению  . (2.6.4)Здесь чертой сверху отмечены элементы, соответствующие хроническому состоянию. Введем, далее, в рассмотрение гипотезу о том, что при хроническом состоянии уровень плазматических клеток определяется гомеостазом, т. е.  .Это значит, что иммунная система перестает стимулироваться FV-комплексами и организм перестает реагировать на V-антигены (если их уровень длительное время остается одним и тем же). Тогда соотношение (2.6.4) примет вид  ,откуда следует  . (2.6.5)Поскольку  , то из (2.6.5) имеем .Биологическое следствие. При хроническом заболевании уровень «активных» антител (в данном случае Ig A) должен быть ниже нормы, причем чем больше дефицит в антителах, тем более тяжелая форма хронического процесса имеет место. Это можно пояснить качественно следующим образом. Мы предположим, что хронизация процесса привела к возникновению толерантности по отношению к данным антигенам (бактериям или вирусам). Таким образом, организм перешел на нормальное производство плазматических клеток, соответствующее уровню гомеостаза C*. Плазматические клетки вырабатывают определенное количество антител (см. (2.6.3)). Однако некоторая часть этих антител тратится на блокировку возбудителей хронической инфекции. В результате уровень антител  в организме снижается по сравнению с нормой.Мы здесь говорили об иммуноглобулинах, но то же самое, по-видимому, справедливо и в отношении уровня T-лимфоцитов-эффекторов. Однако этот вывод требует тщательного анализа и подтверждения на большом клиническом материале. Конечно, условие дефицита антител при хронических заболеваниях является, по-видимому, типичным обстоятельством. Однако дефицит антител может быть врожденным или приобретенным. Поэтому здесь первостепенное значение должен иметь иммунный статус больного до заболевания. Вместе с тем следует отметить, что дефицит в антителах IgА свидетельствует о восприимчивости к инфекционным заболеваниям, связанной со слизистыми оболочками органов человека. А это является показанием к особо тщательному наблюдению за больным в процессе заболевания, с тем чтобы не допустить хронизации болезни. Может быть, однако, и другой простой случай, когда при хронизации уровень антител иммуноглобулиновой основы остается нормальным. По-видимому, здесь могут быть два обстоятельства: либо роль Ig А играют T-лимфоциты-эффекторы, либо повышение Ig A произошло за счет присоединившегося заболевания. В последнем случае через 2 — 3 недели дефицит Ig A проявится отчетливо. § 2.7. О хронизации процесса заболевания Процесс хронизации болезни относится к числу наиболее актуальных проблем современной медицины. Врачу-клиницисту очень важно знать вероятный прогноз исхода заболевания в тот период, когда еще можно изменить курс лечения н избежать выхода на хронический режим. Для этой цели необходимо использовать всю лабораторно-клиническую информацию и сведения о динамике патологического процесса. Но не только это. Нужны наиболее информативные показатели состояния защитных функций организма, которые прежде всего реагируют на изменение течения болезни в сторону хронизации. В самом деле, при острых формах инфекционных заболеваний с воспалительным процессом обычно в организме повышается уровень лейкоцитов, лимфоцитов, активизируется реакция СОЭ, становится положительным C-реактивный белок и т. д. При лечении все эти характеристики обычно нормализуются, и при общем удовлетворительном клиническом состоянии больного делается вывод об успешном завершении лечения выздоровлением. Однако в некоторых случаях такой вывод оказывается преждевременным, поскольку заболевание переходит в хроническую форму, не проявляя себя выраженно ни в каких лабораторных и клинических показателях. Обычно такая хронизация является следствием снижения активности иммунной системы организма, вызванного лекарственными иммунодепрессирующими препаратами (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Спрашивается, можно ли быть убежденным в полном излечении от болезней? Этот вопрос, конечно, многоплановый, но можно для тех или иных заболеваний с определенной уверенностью говорить о возможном излечении больного, используя при анализе наиболее информативные иммунологические, лабораторные и клинические показатели. Так, при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей и легких наиболее информативными показателями являются иммуноглобулины (Ig M, Ig G, Ig A) и компоненты «формулы крови» (фибриноген, лейкоциты, СОЭ, C-реактивный белок, лимфоциты, эозинофилы и т. д.). Если имеем дело с гепатитом, то, наряду с иммунными показателями, требуется анализ показателей о свободном и связанном билирубине, бета-липопротеидах и ферментах. В случае других инфекционных заболеваний, например, желудка, кишечника, почек и т. д., наряду с иммунным статусом требуется иметь сведения о специфических и характерных для данных заболеваний показателях. Во всех этих случаях необходима полная нормализация иммунного статуса и других показателей, характеризующих патологическое состояние организма. Остановимся для примера на инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей и легких, хронизация которых в наши дни особенно высока. В этом случае инфекционное поражение организма связано с поражением слизистых оболочек и дыхательных путей. Известно, что иммунная защита слизистых органов обеспечивается в конечном итоге антителами Ig A. Если организм не имеет для данного типа иммуноглобулинов врожденного или приобретенного дефицита, то, как было показано в §2.6, характерным тестом выздоровления является нормализация Ig A. Остановимся на формуле крови. Зачастую врач обращает внимание на завышение по сравнению с нормой лабораторных показателей крови, которые обычно характеризуют степень воспалительного процесса. При острых инфекционных заболеваниях не всегда обращается внимание на показатели, сниженные по сравнению с нормой. Но именно в некоторых из таких показателей содержится ценная информация о наступлении хронизации процесса. Одним из важнейших таких показателей является уровень лейкоцитов в крови и, в частности, наступление лейкопении. Для того чтобы обосновать этот вывод, построим математическую модель динамики макрофагов (лейкоцитов) и рассмотрим вытекающие из нее следствия. Пусть φ — количество макрофагов в организме в момент времени t. Если φ* — количество макрофагов в здоровом организме, то их динамику в случае патологических нарушений можно описать следующим уравнением:  . (2.7.1)Здесь q описывает генерацию «рождающихся» макрофагов, число которых в единицу времени будем считать пропорциональным концентрации VF-комплексов, стимулирующих иммунную систему, т. е. q = aVF, (2.7.2) где V — концентрация антигенов, F — концентрация антител, а > 0 — константа. Второй член в правой части формулы (2.7.1) описывает число выбывающих в единицу времени макрофагов за счет выведения из организма продуктов иммунной реакции (VF-комплексов). Он также пропорционален VF, т. е. p = bVF, (2.7.3) где b > 0 — константа. Третий член в правой части (2.7.1) ответственен за гомеостаз макрофагов и их естественную убыль в процессе старения. Заметим, что при отсутствии иммунной реакции (VF = 0) из (2.7.1) следует φ = φ*. Уравнение (2.7.1) перепишем с учетом (2.7.2) и (2.7.3) в виде  . (2.7.4)В качестве начального условия возьмем φ(t) = φ* при t = 0. (2.7.5) Введем в рассмотрение функцию Φ = φ — φ*. Тогда задача (2.7.4), (2.7.5) запишется в виде  , (2.7.6)Ф = 0 при t = 0. (2.7.7) Предположим, что величина VF уже известна из соответствующих тестов. Рассмотрим теперь хроническое заболевание. В этом случае из-за ослабления иммунного ответа в длительно протекающем процессе генерация макрофагов q оказывается величиной, значительно меньшей р, поскольку величина р связана с убылью макрофагов за счет выведения из организма продуктов патологического процесса. Это значит, что в этом случае a < b, и мы имеем  . (2.7.8)Отсюда следует φ < φ*. Важно отметить, что хронический процесс будет тем тяжелее, чем меньшее значение будет принимать Ф и, следовательно, более выраженной окажется лейкопения. Может случиться, что при хронической форме заболевания a = b. Тогда φ = φ*. (2.7.9)' По-видимому, этот случай реализуется в ремиссии хронического процесса. Что касается острых форм заболевания, то для них характерна выраженная иммунная реакция, когда q > р, т. е. a > b. Интегрируя уравнение (2.7.6) при условии (2.7.7), имеем  , (2.7.10)т. е. φ > φ*. Более того, чем тяжелее течение процесса, тем a оказывается больше b и, следовательно, тем выше становится уровень лейкоцитов по сравнению с нормой. ^ Снижение уровня макрофагов является естественным показателем хронизации процесса. При этом чем более выраженной является форма хронического процесса, тем более выраженной становится и лейкопения. При острых инфекционных заболеваниях уровень макрофагов резко повышается по сравнению с нормой, причем тем более значительно, чем тяжелее патологический процесс. Отсюда, в частности, следует, что медленное снижение уровня макрофагов в организме с переходом в лейкопению с большой вероятностью связано с начавшейся хронизацией процесса (если только это снижение не вызвано искусственно депрессирующим влиянием лекарственных препаратов). Напрашивается важный, на наш взгляд, вывод о том, что наблюдение за иммунным статусом и формулой крови больного должно продолжаться до тех пор, пока не нормализуются все соответствующие показатели. Если же в наступившей ремиссии дефициты в указанных показателях сохранились, то это требует более тщательного клинического обследования, например, с применением бронхоскопии или других методов контактной диагностики. Только после проведения такого обследования можно дать определенное заключение о полном излечении. § 2.8. Общие замечания Следует иметь в виду, что рассмотренная в настоящей главе простейшая модель инфекционного заболевания является математической абстракцией. Под инфекционным заболеванием мы понимаем отображение взаимоотношений, установившихся между двумя членами биоценоза, один из которых (антиген) благодаря механизмам патогенности способен существовать в другом, а этот другой (организм) при помощи системы иммунитета способен оказывать противодействие патогенному действию. Модель не описывает какое-то конкретное заболевание, вызванное каким-то конкретным антигеном. Основная задача, которую мы ставим перед моделированием, — это описание и поиск наиболее общих закономерностей, присущих всем инфекционным заболеваниям. Построение и анализ данной модели позволили систематизировать и объяснить с единых позиций различные хорошо известные факты, касающиеся механизмов протекания инфекционных заболеваний, накопленные иммунологами и клиницистами. Так, например, исследование устойчивости стационарных решений модели позволило получить условия возникновения и классифицировать различные формы заболевания. Изучение зависимости решений модели от начальных данных привело к математически обоснованному методу лечения хронических форм болезни, который мы назвали методом обострения. В рамках модели было установлено, что возникновение и динамика заболеваний не зависят от начальной дозы заражения, а определяются иммунологическим статусом организма. Кроме того, различные модификации модели дают возможность проследить влияние температурной реакции организма на динамику болезни и объяснить возможный механизм протекания смешанных инфекций. Разумеется, построение моделей конкретного заболевания потребует, с одной стороны, большей детализации процесса, а с другой стороны, широкого привлечения клинико-лабораторных данных для идентификации параметров модели. Но при этом, по-видимому, закономерности, полученные в рамках простейшей модели, сохранятся. |
,
,
,
.
,
,
,
.
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям