Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (lada): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты (14. 01. 02 эндокринология)

Выводы

1. Гетерогенность клинической картины аутоиммунного СД 1 обусловлена значительными различиями гормонально-метаболических и иммуно-генетических характеристик пациентов.

2. Особенностью LADА является сочетание аутоиммунного процесса с инсулинорезистентностью, что приводит к манифестации сахарного диабета при меньшем уровне разрушения β-клеток. LADA развивается как на фоне сниженной функциональной активности β-клеток, так и на фоне инсулинорезистентности.

3. У пациентов с LADА в генотипе значимо чаще встречается только один из высоко предрасполагающих гаплотипов HLA (DR3-DQ2;DR4-DQ8) в комбинации с протективным или нейтральным гаплотипом, что может определять более позднюю манифестацию заболевания и менее агрессивное течение.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера -23HphI (rs689) гена INS с развитием как СД1, так и LADA. Установлено, что носители аллеля А данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития как СД1, так и LADA, тогда как носители аллеля Т имеют пониженный риск развития как СД1, так и LADA.

5. Ассоциация полиморфного маркера R620W гена PTPN22 с развитием LADA в нашей выборке не выявлена, в то время как при СД 1 обнаружена данная ассоциация. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД 1.

6. Развитие СД 1 связано с нарушением иммунорегуляторных механизмов, включая изменения количества регуляторных Т-лимфоцитов и их активности. При СД1 экспрессия гена FOX P3 остаётся сниженной на всём протяжении заболевания (несмотря на отсутствие существенной разницы в содержании Тreg в крови), что обусловливает низкую супрессорную активность Тreg в отношении аутореактивных цитотоксических Т-лимфоцитов. При LADA функциональный дефицит Тreg возникает отсрочено, что, очевидно, обусловливает медленное прогрессирование аутоиммунной деструкции β-клеток, несмотря на наличие аутоантител.

7. Сниженная экспрессия ключевого маркёра апоптоза лимфоцитов (CD95), наблюдаемая при СД 1, является косвенным признаком подавления программированной гибели аутореактивных лимфоидных клеток. При LADA данные изменения наблюдаются в меньшей степени, чем при классическом варианте клинической картины СД1. Повышение количества лимфоцитов подтипа CD95⁺ на фоне компенсации углеводного обмена в течение первого года заболевания свидетельствует о частичном восстановлении иммунорегуляторных механизмов.

8. У лиц из группы риска развития аутоиммунного СД 1 увеличивается популяция Тreg подтипа CD4⁺CD25^+high, что может отражать подавление аутоиммунной реакции в отношении β-клеток.

9. Фаза клинической ремиссии характеризуется нормализацией базальной концентрации С-пептида в крови, снижением титров аутоантител, ассоциированных с развитием СД1, повышением уровня экспрессии CD95 и снижением уровня экспрессии CD95L на поверхности лимфоцитов. В период ремиссии сохраняется низкая функциональная активность Тreg (низкий уровень экспрессии гена FOX P3), однако повышается численность этой популяции лимфоцитов. Суммарный секреторный ответ на смешанную пищу в ходе теста ММТТ составляет 94,7% от такового у обследованных из контрольной группы здоровых лиц.

10. У пациентов с впервые выявленным СД1 в состоянии метаболической компенсации секреторный ответ на смешанную пищу в ходе теста ММТТ составляет, в среднем, 67,7% от такового у обследованных из контрольной группы, а у пациентов с LADA – 88,1%. Данные показатели отражают роль глюкозотоксичности в подавлении секреторной активности β-клеток в дебюте заболевания, а также могут свидетельствовать об их высоком эндогенно-регенеративном потенциале.

Практические рекомендации

1. Сниженная функциональная активность β-клеток в дебюте LADA и сниженный суммарный секреторный ответ у пациентов с LADA, даже на фоне компенсации заболевания, позволяет рекомендовать раннее назначение инсулинотерапии этим пациентам.

2. Исследование секреторной функции β-клеток с использованием ММТТ теста у взрослых пациентов с впервые выявленным СД в состоянии метаболической компенсации может быть рекомендовано для уточнения типа СД и дальнейшей лечебной тактики.

3. Одной из характеристик LADA при генотипировании HLA класса II в комплексе с другими диагностическими маркерами является наличие в генотипе только одного предрасполагающего гаплотипа в сочетании с протективным или нейтральным.

4. При проведении дифференциальной диагностики СД, помимо определения HLA генотипа, рекомендовано дополнительно определять генотипы полиморфных маркеров –23HphI (rs689) гена INS и R620W гена PTPN22.

5. Лица, имеющие положительные титры аутоантител, ассоциированных с развитием СД 1, с базальным уровнем С-пептида на нижней границе референсного интервала должны быть включены в группу динамического наблюдения (HbA_1c каждые 3 мес).

6. Для верификации аутоиммунного процесса пациентам с впервые выявленным СД и лицам группы риска развития СД1 рекомендуется, помимо определения аутоантител, ассоциированных с развитием СД1, исследовать количество регуляторных Т-лимфоцитов подтипа CD4⁺CD25^+high и их функциональную активность (экспрессию гена FOXP3).

7. Проведение расширенной клинико-лабораторной диагностики позволяет с высокой достоверностью дифференцировать различные подтипы и варианты течения аутоиммунного СД, что крайне важно для выбора адекватной лечебной тактики.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Никонова Т.В. Гормонально-иммунологические критерии тяжести течения инсулинзависимого сахарного диабета / Т.В. Никонова, В.В. Потёмкин // III Всесоюзный съезд эндокринологов. Тезисы докладов. – Ташкент «Медицина», 1989. – С. 289-290.

2. Алиханов X.А. Количественные и функциональные показатели иммунной системы у больных с диабетическими ангиопатиями и обоснование иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении / X.А. Алиханов, А.П. Чадаев, Т.В. Никонова // Хирургические заболевания и сахарный диабет. Сборник научных трудов. – М., 1989. – С. 57-59.

3. Злобина Е.Н. Иммунологические аспекты сахарного диабета 1 типа с длительным и осложненным течением / Е.Н. Злобина, В.В. Потёмкин, Т.В. Никонова, С.В. Брыкова // Сахарный диабет. Сборник научных трудов. – Саратов, 1990. – С. 20-22.

4. Потёмкин В.В. Клинико-диагностическое значение определения аутоантител к поверхности островковых клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом // В.В. Потёмкин, Т.В. Никонова, Е.Н. Злобина, С.В. Брыкова, Г.Н. Гудукина, Н.И. Коптева // Вопросы эндокринологии. – М., 1990. – С. 169-170.

5. Алиханов Х.А. Диагностическая значимость гормонально-иммунологических показателей при 2 типе сахарного диабета / Х.А. Алиханов, Т.В. Никонова // Материалы III Всероссийского съезда эндокринологов. – Челябинск, 1991. – С. 52-53.

6. Брыкова С.В. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / С.В. Брыкова, В.Н. Андреев, Е.Н. Злобина, О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, В.И. Есенин // Первая научно-практическая конференция «Многопрофильная больница сегодня и завтра». Сборник трудов. – М., 1991. – С. 38-41.

7. Никонова Т.В. Изменения соотношения регуляторных субпопуляций у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.В. Никонова // Сборник научных трудов МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского «Вопросы эндокринологии». – Москва, 1992. – С. 29.

8. Хаитов Р.М. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / Р.М. Хаитов, И.И. Дедов, С.В. Брыкова, О.М. Смирнова, Т.В. Никонова // Проблемы эндокринологии. – 1992. – №2. – С. 8-12.

9. Потемкин В.В. Динамика ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа / В.В. Потёмкин, С.В. Брыкова, Т.В. Никонова // Проблемы эндокринологии. – 1994. – №6. – С. 5-7.

10. Зилов А.В. HLA генотипы в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете / А.В. Зилов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева, И.Ю. Демидова, Т.В. Никонова, Д.Ю. Трофимов, И.И. Дедов // Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса. – 1998. – С. 131.

11. Зилов А.В. Внедрение современных методов доклинической диагностики инсулинзависимого сахарного диабета в клиническую практику / А.В. Зилов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса. – 1998. – С. 132.

12. Никонова Т.В. Доклиническая диагностика инсулинзависимого сахарного диабета в группах высокого риска / Т.В. Никонова, М.Н. Болдырева, Т.Р. Бахтадзе, Л.П. Алексеев, О.М. Смирнова, И.И. Дедов Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса. – 1998. – С. 233.

13. Соловьёва О.Е. Характеристика сахарного диабета с поздним аутоиммунным началом (LADA) у больных в возрасте от 30 до 55 лет / О.Е. Соловьёва, В.А. Горелышева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса. – 1998. – С. 296.

14. Алиханов Х.А. Состояние иммунной системы у больных с диабетическими ангиопатиями и обоснование иммунокоррекции в комплексном лечении / X.А. Алиханов, В.В. Потемкин, Т.В. Никонова // Хирургия. – 1998. – №10. – С. 152-153.

15. Никонова Т.В. Прогнозирование СД 1 типа в группах высокого риска / Т.В. Никонова, И.И. Дедов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева, О.М. Смирнова И.В. Дубинкин // Сахарный диабет. – 2000. – №2. – С. 2-6.

16. Случай семейной формы сахарного диабета 2 типа у молодых. (Статья) Журнал «Сахарный диабет» - 2000 №3 с 37-42 Гарибашвили А. Ю. Смирнова О. М. . Никонова Т.В.

17. Nikonova T.V. Se and oxidative stress in new-onset type 1 diabetes patients and in offsprings of type 1 diabetes parents / T.V. Nikonova, O.M. Smirnova, I.I. Dedov // Diabetes Metab. – 2003. – Vol. 29. – P. 4S47.

18. Табеева К.И. Аутоиммунный полигладулярный синдром III типа (ДТЗ, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный гломерулонефрит) / К.И. Табеева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. – 2004. – №4. – С. 30-32.

19. Смирнова О.М. Современные принципы лечения сахарного диабета 1 типа. (Пособие для врачей) / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова // М.: ГУП «Медицина для Вас», 2004. – 64 с.

20. Дедов И.И. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели β-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета типа 1 / И.И. Дедов, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова, С.А. Прокофьев // Проблемы эндокринологии. – 2005. – №3. – С. 3-7.

21. Дедов И.И. Идиопатический сахарный диабет / И.И. Дедов, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Проблемы эндокринологии. – 2005. – №4. – С. 41-43.

22. Nikonova T.V. Association of the metabolic syndrome and profile of inflammatory cytokines in LADA diabetes / T.V. Nikonova, O.M. Smirnova, I.I. Dedov // 2^nd Intern. Symposium on Triglycerides and HDL: role in Cardiovascular disease and the Metabolic syndrome. Abstract book. – 2005. – P. 38.

23. Nikonova T. Metabolic syndrome and inflammatory cytokines in LADA diabetes / T. Nikonova, O. Smirnova, I. Dedov // ECE 2005. Abstract book. – 2005. – P. 309.

24. Смирнова О.М. Впервые выявленный сахарный диабет 1 типа: механизмы развития, клиника, лечение. (Пособие для врачей) / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова // М.: ГУП «Медицина для Вас», 2005. – 48 с.

25. Прокофьев С.А. Апоптоз в развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа / С.А. Прокофьев, Т.В. Никонова, В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, С.М. Степанова, Л.П. Алексеев // Сахарный диабет. – 2006. – №4. – С. 47-50.

26. Nikonova T. Apoptosis in the remission of type 1 diabetes / T.Nikonova, V. Gorelysheva, O. Smirnova, S. Prokofiev, I. Dedov // Diabetic Medicine. – 2006. – Vol. 23 (Suppl. 4). – P. 658.

27. Никонова Т.В. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова // Сахарный диабет. – 2006. – №3. – С. 59-64.

28. Никонова Т.В. Экспрессия гена FoxP3 при различной длительности течения сахарного диабета 1 типа / Т.В Никонова, А.В. Карпухин, П.В. Апанович, С.А. Прокофьев, И.И. Дедов // IV Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. – М., 2008. – С. 12.

29. Никонова Т.В. Апоптоз при сахарном диабете 2 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьев, В.А. Горелышева, Е.В. Пекарева, О.М. Смирнова // IV Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. – М., 2008. – С. 13.

30. Apanovich P.V. The expression of FoxP3, IFNγ and IL4 on different stages of type 1 diabetes mellitus / P.V. Apanovich, T.V. Nikonova, N.V. Apanovich, M.V. Shestakova, A.V. Karpukhin // European Journal of Human Genetics. – 2008. – Vol. 16 (Suppl 2).

31. Никонова Т.В. Возможности клеточных технологий в лечении сахарного диабета / Т.В. Никонова, Е.В. Пекарева, Ю.И. Филиппов // Сахарный диабет. – 2008. – № 4. – С. 93-95.

32. Смирнова О.М. Лечение сахарного диабета 1 типа. (Пособие для врачей) / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова // М.: ГУП «Медицина для Вас», 2008. – 76 с.

33. Dedov I. The components of metabolic syndrome in ketosis prone type 2 diabetes mellitus / I. Dedov, T. Nikonova, E. Pekareva, V. Gorelysheva // Journal of Diabetes. – 2009. – Vol. 1 (Suppl 1). – A 204.

34. Никонова Т. Строгий метаболический контроль – ключевой фактор развития ремиссии при сахарном диабете типа 1 / Т. Никонова, Е. Пекарева // Врач. – 2009. – № 11. – С. 30-32.

35. Пекарева Е.В. Маркёры апоптоза у больных сахарным диабетом 1 типа в дебюте заболевания / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, В.А. Горелышева, С.А. Прокофьев, Я.С. Зверева, С.М. Степанова, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. – 2009. – № 4. – С. 86-89.

36. Pekareva E.V. CD 95 and CD 95L expression in patients with onset autoimmune diabetes mellitus / E.V. Pekareva, T.V. Nikonova, V.A. Gorelysheva, S.A. Prokofyev, O.M. Smirnova // 9^th Regional medical conference on the treatment of type 2 diabetes mellitus. Conference materials. – Berlin, 2009. – P. 33.

37. Молитвословова Н. Сахарный диабет 2 типа, склонный к кетозу / Н. Молитвословова, Т. Никонова // Сахарный диабет. – 2009. – №3. – С. 70-76.

38. Никонова Т. Сложноклассифицируемые случаи сахарного диабета / Т. Никонова, Н. Молитвословова // Врач. – 2009. – №8. – С. 46-48.

39. Репина Е.А. Роль иммунологической памяти в патогенезе сахарного диабета 1 типа / Е.А. Репина, Т.В. Никонова, С.М. Степанова, С.А. Прокофьев // Международный журнал по иммунореабилитации. – 2009. - №1 (том 11). – С. 107.

40. Никонова Т.В. Нетипичные случаи сахарного диабета / Т.В. Никонова, Н.А. Молитвословова // Диабетография. – 2010. – №10 (30). – С. 9-13.

41. Пекарева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. – 2010. – № 1. – С. 45-49.

42. Харлашина Е.А. Дебют сахарного диабета 1 типа на фоне инфекционного мононуклеоза / Е.А. Харлашина, О.С. Шаповальянц, Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова // Сахарный диабет. – 2010. - № 1. – С. 126-128.

43. Никонова Т. Роль вирусной инфекции в патогенезе сахарного диабета / Т. Никонова, О. Шаповальянц, Е. Пекарева // Врач. – 2010. – № 2. – С. 35-37.

44. Nikonova T. Role of regulatory T-cells in the development of the partial remission period in patients with type 1 diabetes / T. Nikonova, V. Gorelysheva, S. Prokofiev, E. Pekareva, I. Dedov // 12^th European Congress of Endocrinology. Endocrine Abstract. – 2010. – Vol. 22. – P. 341.

45. Пекарева Е.В. Динамика показателей иммунного статуса у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, В.А. Горелышева, С.А. Прокофьев, С.М. Степанова, О.М. Смирнова // V Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов. – М., 2010. – С. 83.

46. Никонова Т.В. Роль регуляторных CD4⁺CD25⁺ T-лимфоцитов и их функциональной активности (уровень экспрессии гена FoxP3) в развитии и прогрессировании сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова, П.В. Апанович, В.А. Горелышева, Н.В. Апанович, С.А, Прокофьев, А.В. Карпухин, И.И. Дедов // V Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов. – М., 2010. – С. 79-80.

47. Репина Е.А. Роль иммунологической памяти в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета / Е.А. Репина, Т.В. Никонова, С.М. Степанова, М.В. Шестакова, И.И. Дедов // V Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов. – М., 2010. – С.86.

48. Пекарева Е. Медленнопрогрессирующий аутоиммунный сахарный диабет взрослых / Е. Пекарева, Т. Никонова // Врач. – 2010. – № 5. – С. 5-7.

49. Nikonova T.V. The role of regulatory CD4⁺CD25⁺ T lymphocytes and FoxP3 expression in evolution and progression of type 1 diabetes / T.V. Nikonova, E.V. Pekareva, V.A. Gorelysheva, P.V. Apanovich, S.A. Prokofyev, I.I. Dedov // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53 (Suppl 1). – P. S181-S182.

50. Pekareva E.V. Dynamic changes of CD 95 and CD 95L expression on lymphocytes in patients with new-onset type 1 diabetes mellitus / E.V. Pekareva, T.V. Nikonova, V.A. Gorelysheva, S.M. Stepanova, S.A. Prokofyev, O.M. Smirnova, I.I. Dedov // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53 (Suppl 1). – P. S183.

51. Никонова Т.В. Роль регуляторных CD4⁺CD25^+high Т-лимфоцитов и их функциональной активности в развитии и прогрессировании сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова, П.В. Апанович, Е.В. Пекарева, В.А. Горелышева, С.А. Прокофьев, А.В. Карпухин, И.И. Дедов // Сахарный диабет. – 2010. – № 3. – С. 25-29.

52. Никонова Т. Перспективы клеточных технологий в лечении сахарного диабета / Т. Никонова, Е. Пекарева, Ю. Филиппов // Врач. – 2010. – № 12. – С. 10-13.

53. Никонова Т.В. Иммуногенетические особенности (LADA) / Т.В. Никонова, П.В. Апанович, Е.В. Пекарева, В.А. Горелышева, С.А. Прокофьев, С.М. Степанова, Ю. Тишина, А.В. Карпухин // Сахарный диабет. – 2011. – № 1. – С. 28-35.

54. Nikonova T.V. Metabolic syndrome in adult patients with type 1 diabetes mellitus / T.V. Nikonova, E.V. Pekareva, O.M. Smirnova, I.I. Dedov // Journal of Diabetes. – 2011. – Vol. 3 (Suppl. 1). – P. 151-152.

55. Nikonova T.V. Immune and metabolic parameters in high-risk type 1 diabetes subjects / T.V. Nikonova, E.V. Pekareva, V.A. Gorelysheva, P.V. Apanovich, O.S. Shapovalyants, S.A. Prokofyev, I.I. Dedov // Journal of Diabetes. – 2011. – Vol. 3 (Suppl. 1). – P. 274.

56. Шаповальянц О.С. Диагностическая и прогностическая значимость аутоантител при сахарном диабете. Новый маркер аутоиммунного процесса – антитела к ZnT8 / О.С. Шаповальянц, Т.В. Никонова // Сахарный диабет. – 2011. – №2. – С. 18-22.

Список сокращений, использованных в работе

GADA – аутоантитела к ферменту глютаматдекарбоксилаза (autoantibodies to glutamic acid decarboxylase)

GST – тест стимуляции с глюкагоном (glucagon stimulation test)

HOMA – модель оценки гомеостаза (homeostasis model assessment)

IA-2A – аутоантитела к тирозинфосфатаза-подобному белку (protein tyrosine phosphatase-like islet antigen 2)

IAA – аутоантитела к инсулину (insulin auto-antibodies)

ICA – аутоантитела к островковым клеткам (islet cell antibodies)

LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes in adult)

OGTT – оральный глюкозотолерантный тест (oral glucose tolerance test)

PTPN22 – нерецепторная протеин-тирозин фосфатаза 22 типа (protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22)

VNTR – различное число тандемных повторов (variable numbers of tandem repeat)

ИМТ – индекс массы тела

ММТТ – тест со смешанной пищей (mixed meal tolerance test)

ПССП – пероральные сахароснижающие препараты

СД – сахарный диабет

Тreg – регуляторные Т-лимфоциты