Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 36 аллергология, иммунология
|
|
Скачать 0.78 Mb.
|
|
На правах рукописи БЕЛАН Элеонора Борисовна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.36 – аллергология, иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Волгоград, 2006 Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете. Научный консультант: академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук, В.И. ПЕТРОВ Официальные оппоненты:
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» (г.Санкт-Петербург) Защита состоится «____»____________________2006 г. в ______ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,1) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета Автореферат разослан «____»__________________ 2006 г. Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук А.Р.Бабаева ^ Медико-социальная значимость проблемы бронхиальной астмы и материальный ущерб от заболевания диктуют необходимость разработки эффективных профилактических программ [«World Allergy Organization guidelines for prevention of allergy and allergic asthma», 2005; «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004]. Мишени для превентивных мероприятий должны быть определены, исходя из этиологии заболевания, его патогенеза и факторов, увеличивающих риск его развития [Огородова Л.М., 2003; Stelmach W. С соавт., 2004; Chan-Yeng M. с соавт., 2005; Holt P.G. с соавт., 2005 и др.]. Доказательные данные об эффективности мероприятий, направленных на иммунологическую стадию IgE-зависимой реакции (превентивная элиминация аллергенов клеща домашней пыли), в настоящее время отсутствуют [Wickman M. с соавт., 2003; Brussee J.E. с соавт., 2005; Peat J.K. с соавт, 2004; Arshad S.H., 2005; , Chan-Yeng M. с соавт., 2005; Simpson A. с соавт, 2004; и др.]. Более того, их организация для детей старше 1 года жизни требует не только материальных и трудовых затрат со стороны родителей, но и организации подобных условий в детских дошкольных учреждениях или отказа от посещения последних. Это, в свою очередь, сопряжено с нарушениями становления социальных и адаптативных навыков ребенка, а с точки зрения развития иммунной системы – замедленному формированию Th1-ответа и закреплению аллергопатологии [Maziak W., 2003, 2005; Romagnani S., 2004; Kramer S. 2004 и др.]. В этих условиях необходимо получение строгих доказательных данных, определяющих целесообразность подобных интервенций. Другим недостатком данного направления является его специфичность; несмотря на то, что компоненты домашней пыли являются одной из частых причин развития астмы у детей, значительная часть патологии обусловлена аллергенами другого происхождения или имеет смешанную этиологию. Альтернативный подход к решению проблемы ассоциируется с превентивными фармакологическими интервенциями [Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004]. Их основной задачей должно явиться вмешательство на местном и/или системном уровне в процесс формирования аллергического воспаления, подавление его на ранних стадиях, а также возможное промотирование Th1-фенотипа иммунного ответа [Clough J. с соавт., 2001; Огородова Л.М., 2003; Hayashi T., 2005; Arshad S.H., 2005 и др.]. Отдельный интерес представляет эффективность комбинации методов фармакологической профилактики и элиминационных мероприятий. Следует иметь в виду, что максимальная эффективность превентивных программ может быть достигнута только при их адекватной адресации, для чего должны быть четко определены группы риска по развитию заболевания. Учитывая отсутствие на сегодняшний день надежного монопредиктора развития заболевания у детей, целесообразна разработка мультифакториальных прогностических моделей, обладающих одновременно высокой чувствительностью и специфичностью. Определение прогноза с помощью специфичных, но низкочувствительных предикторов приведет к тому, что из превентивных программ будут исключены нуждающиеся в них. С другой стороны, использование высокочувствительных маркеров с низкой специфичностью повлечет их адресацию детям, реально не имеющим риска развития астмы; существенные экономические и трудовые затраты, сопряженные с превентивными интервенциями, при подобном подходе будут дискредитировать их. Вместе с тем, для того, чтобы мультифакториальная модель могла быть применимой в условиях практической врачебной деятельности, она должна базироваться на минимальном количестве параметров [Флетчер Р. С соавт.], а выполнение тестов, не входящих в стандарты обследования при данном типе патологии, должно иметь достаточное обоснование. ^ обоснование возможностей фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей групп риска и определение показаний для ее проведения на основании новых данных о факторах риска развития заболевания и влияния различных превентивных режимов на их экспрессию. ^
^ Впервые показана возможность фармакологической профилактики развития БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом. Впервые показана эффективность цетиризина как средства профилактики развития бронхиальной астмы при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом. Впервые рассмотрены фармакодинамические эффекты цетиризина при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом. Впервые проведено сопоставление превентивной эффективности и фармакодинамических эффектов цетиризина и кетотифена при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом. Впервые показана эффективность коротких курсов низких доз ингаляционных кортикостероидов как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом. Впервые изучены фармакодинамические эффекты коротких курсов низких доз флутиказона пропионата у детей 3-5 лет жизни, страдающим атопическим дерматитом, в том числе, в сопоставлении с аналогичным курсом кромогликата натрия. Впервые рассмотрены фармакодинамические эффекты коротких курсов кромогликата натрия в сочетании с элиминационными мероприятиями в отношении клеща домашней пыли у детей, страдающим атопическим дерматитом. Показана неэффективность коротких курсов нестероидных противоастматических препаратов как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей групп риска. Впервые показано снижение заболеваемости ОРВИ у детей, страдающих атопическим дерматитом, на фоне непрерывной длительной терапии антигистаминными средствами и коротких курсов низких доз ингаляционных кортикостероидов. Впервые показана нецелесообразность следующих превентивных интервенций в отношении развития бронхиальной астмы у детей 3-5 лет жизни: элиминационных мероприятий в отношении клеща домашней пыли для больных атопическим дерматитом, а также рибомунила для пациентов с рецидивирующими бронхообструктивными состояниями. Впервые показано, что не снижают риск развития бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту элиминационные мероприятия в отношении клеща домашней пыли, адресованные детям 3-5 лет жизни, страдающим атопическим дерматитом, а также рибомунил при введении в терапевтический комплекс пациентам с рецидивирующими бронхообструктивными состояниями. Впервые изучены фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста. Впервые разработана математическая модель для прогнозирования развития БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом. Впервые дана количественная характеристика сенсибилизации к аэроаллергенам, метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов, уровня интерферона-гамма, IL-4, sIL-2R в сыворотке крови, пассивного постнатального курения, применения антибиотиков ранее 3-месячного возраста, повторных эпизодов ОРВИ на 1 году жизни и наличия домашних животных как факторов риска развития бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту у детей с атопическим дерматитом. ^
^
Внедрение: методы прогнозирования и фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста внедрены в работу детских дошкольных учреждений аллергологического профиля г. Волгограда (ДОУ № 295, 307, 342, 379). Результаты исследования внедрены в лекционные курсы по аллергологии Волгоградского государственного медицинского университета. Подготовлены и изданы практические рекомендации по фармакологической профилактике БА у детей (2005). ^ По результатам работы опубликована 41 печатная работа. Материалы диссертации представлены на VIII-XIII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001-2006 г.г.); XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); IX всероссийском форуме с международным участием им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» (Архангельск, 2004); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы развития» (Москва, 2005); II научно-практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии» (Пятигорск, 2004); научно-практических конференциях Юга России «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Волгоград, 2001; Краснодар, 2004). Результаты исследования доложены на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета, заседаниях Волгоградского отделения Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов в период с 2001 по 2006 г. Результаты исследования учтены в рекомендациях для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей ВолГМУ. ^ : Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы; характеристики материалов и методов исследования; 3 глав, в которых изложены результаты собственных исследований; обсуждения полученных результатов; выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 87 рисунками. Библиографический указатель представлен 511 источниками, в том числе 52 отечественных и 459 зарубежных. ^ С целью адекватной адресации превентивной фармакотерапии изучены фенотипы формирования БА у детей младше 6-лет жизни, дополнительные факторы риска и разработана математическая предиктивная модель. Изучение фенотипов формирования заболевания проводилось в рамках ретроспективного изучения амбулаторных карт детей, у которых к 6 годам жизни диагностирована бронхиальная астма (182 карты). Факторы риска изучались при проспективном наблюдении детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом, до достижения ими 6-летнего возраста (147 человек); математическая предиктивная модель разработана с помощью математического аппарата дискриминантного анализа на основании данных анамнеза и аллергологичского обследования. Изучение возможностей превентивной фармакотерапии проводилось в дизайне открытого рандомизированного проспективного сравнительного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах. В исследование включены дети из числа посетителей дошкольных образовательных учреждений аллергологического профиля в г. Волгограде (ДОУ № 295, 307, 342 и 379). Для всех детей в условиях детского сада выполнялись контролируемые меры гипоаллергенного быта и питания, а также даны рекомендации по их организации в домашних условиях (с контролем в группе КНГ). Атопический дерматит. Критерии включения: наличие АтД; возраст 3-5 лет. Критерии исключения: диагноз «бронхиальная астма», установленный ранее или при включении в исследование; наличие заболеваний, для которых характерно наличие АтД (синдром Вискотта-Олдрича и др.). Клиническая диагностика проводилась в соответствии с существующими стандартами [Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004; «Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA)», 2001; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004]. Выраженность кожных проявлений оценивалась по системе SCORAD. ^ : уровень общего IgE (непрямой иммуноферментный анализ, тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» и «Алкор-Био»); сенсибилизация к аллергенам различных групп (кожные пробы; аллергоспецифические IgE (тест-системы НПО «Аллерген», г.Ставрополь); уровень сывороточного интерферона- и интерлейкина-4 (тест-системы «CYTIMMUNE», США); метахолин-индуцированная гиперреактивность бронхов (в соответствии с требованиями протокола рабочей группы «Стандартизация тестов исследования легочной функции», 1991). Бронхопровоцирующей считали концентрацию метахолина (Acetyl-Methacholine Pharm. Grade, Penta International Corporation), приводящую к развитию аускультативных или клинических проявлений клиники бронхоспазма [Avital A, 1988; Srpinger C, 2000]. Согласно протоколу рандомизации детям с АтД назначался один из следующих фармакологических режимов:
Всем детям, включенным в исследование, назначалась стандартная терапия в соответствии с выявленным заболеваним. Пациентам, вошедшим в контрольную группу или получавшим ингаляционные препараты, антигистаминные препараты назначались только на период обострения АтД.
Критерии включения: более трех документированных эпизодов бронхообструкции за последний год; отсутствие диагностированных атопических заболеваний при наличии атопического фенотипа (повышенные значение общего IgE; сенсибилизация к аллергенам любой группы; эозинофилия периферической крови более 4%) и/или семейного атопического анамнеза. ^ : обратимость симптомов бронхообструкции под действием 2-агонистов короткого действия, достижение контроля над симптомами (в случае ежемесячного повторения) от 6 недельного пробного курса средних доз ИКС (флутиказона пропионата 250 мкг/сут) [Kelley DJ, 1999]. При отрицательной пробе больной включался в исследование не ранее, чем через 3 месяца после нее. ^ : определение уровня общего IgE (непрямой иммуноферментный анализ, тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» и «Алкор-Био»); сенсибилизация к аллергенам различных групп (кожные пробы); определение IgG к рино-синцитиальному вирусу в сыворотке крови (непрямой метод иммуноферментного анализа ООО «ППДП», г. Санкт-Петербург). БА исключалась на основании сочетания следующих факторов: отсутствие астматических симптомов вне ОРВИ; отсутствие бронхиальной гиперреактивности или низкая ее степень; обратимость симптомов под действием 2-агонистов; эффективность 6-недельного курса средних доз ингаляционных кортикостероидов (ФП 250 мкг/сут). Согласно протоколу рандомизации детям с рецидивирующими ОРВИ-ассоциированными бронхообструктивными эпизодами при исключенном диагнозе БА назначался рибомунил (стандартный курс каждые 6 месяцев (всего 3 курса на протяжении 18 месяцев)). Продолжительность курса терапии определялась рекомендациями по применению препарата [Видаль, 2001]. В соответствии с протоколом рандомизации дети включались в исследуемую (n=7) или контрольную (n=12) группы. При их формировании всех групп соблюдались следующие условия: отсутствие регулярной терапии средствами, подавляющими аллергическое воспаление, в течение 1 месяца до включения в исследование; пероральные антигистаминные средства были отменены за 3 дня до включения в исследование, в том числе кетотифен – за 3 недели; после перенесенных ОРВИ дети включались в исследование через 1 месяц после выздоровления; при проведении активной терапии, направленной на выведение ребенка из тяжелого обострения заболевания (инфузионная терапия и др.) больной включался в исследование не ранее, чем через 1 месяц после ее окончания; при наличии очагов хронической инфекции ребенок включался в исследование после их санации. В качестве критериев эффективности превентивной фармакотерапии использовались:
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ “STATISTICA 6.0”. Для количественной характеристики признака использовали среднюю арифметическую величину (М) со среднеквадратическим отклонением () (при нормальном распределении) или медианное значение с интерквартильным размахом (Ме [Q2-Q3]) (при отсутствии нормального распределения). Для характеристики бронхопровоцирующей концентрации метахолина использовали среднегеометрическое значение показателя +. Для оценки достоверности различий между группами использовали Т-критерий Стьюдента (в несвязанных группах при нормальном распределении показателей); критерий Уитни-Манна (в несвязанных группах при отсутствии нормального распределения хотя бы в одной из них); критерий Вилкоксона (в парных связанных группах при отсутствии нормального распределения признака хотя бы в одной из них). Нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная (о существовании различий) при р<0,05. Доказательство роли различных факторов в развитии БА и ее количественная оценка проводилась с использованием показателя относительного риска (relative risk, RR) с определением 95%-ного доверительного интервала (CI 95%) [Флетчер Р. с соавт., 1998]. Прогнозирование развития бронхиальной астмы у детей осуществляли двумя методами: 1 - с помощью индекса индивидуальной вероятности развития БА у ребенка (N= 1 – (1-PPV1)(1-PPV2)…(PPVi) [Тренева М.С., Пампура А.Н., 2003 ], где PPV – диагностическая значимость позитивного результата теста [Флетчер Р. с соавт., 1998]; 2 - с помощью дискриминантного анализа. Во втором случае к анализу привлечены 10 показателей, полученных при сборе анамнеза и стандартном аллергологическом обследованиии ребенка с АтД, а также данные о наличии бронхиальной гиперреактивности у ребенка. Все показатели, оценивающие состояние ребенка, были дихотомическими (по принципу «да-нет»). Результатом работы явилась математическая модель, представляющая собой дискриминантную функцию (DF), значение которой позволяет оценить вероятность развития астмы у ребенка. ^ Фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей Успешность проведения превентивных мероприятий во многом обеспечивается их адекватной адресацией, которая, в свою очередь, базируется на правильном определении групп с повышенным риском развития БА. В настоящем исследовании развитию бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту предшествовала атопическая патология (атопический дерматит и/или аллергический ринит, 64,3% больных, «атопический
 ^ . Несмотря на отсутствие у детей данной группы исходной атопической патологии, у 70,0% в анамнезе имели место указания на повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови, положительные результаты кожных проб [Wahn U. С соавт., 2001], а 76,7% - семейный атопический анамнез. Это согласуется с данными О.В.Зайцевой, 2001; Martinez F.D., 2001; Silverman A., 2001; Clough J. с соавт., 1999; Castro-Rodrigues A. с соавт., 2000 и др. и позволяет определить данную группу риска по развитию БА на основании рецидивирующих ОРВИ-ассоциированные эпизоды бронхообструкции у детей с атопическим фенотипом и/или генотипом.
^ . У 64,3% детей из числа тех, у кого к 6-летнему возрасту сформировалась бронхиальная астма, развитию заболевания предшествовала атопическая патология в виде АтД (43,6%), АР (17,9%) или их сочетание (38,5%). Динамика формирования БА при данных вариантах приведена в табл.1. Мы считаем, что группу риска, связанную с атопическим фенотипом, целесообразно определить на основании наличия у ребенка АтД. Во-первых, многими авторами заболевание рассматривается как мажорный предиктор астмы у дошкольников, в то время как АР не трактуется как самостоятельный фактор риска [Martinez F.D., 2001; Silverman A., 2001; Clough J. с соавт., 1999; Castro-Rodrigues A. с соавт., 2000.]. Во-вторых, по данным исследования, АтД как предшественник астмы встречается в 2 раза чаще, чем АР, а в случае сочетанной патологии в 95,5% случаев развивается раньше него; в последнем случае АР, вероятно, целесообразно рассматривать как дополнительный фактор риска развития астмы у детей с АтД. Возможность фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей с ОРВИ-ассоциированными эпизодами бронхообструкции Снижение заболеваемости БА у детей с ОРВИ-ассоциированными эпизодами бронхообструкции О.В.Зайцевой (2001) связывается с адекватной противоинфекционной терапией, однако ее возможности при вирусных инфекциях крайне ограничены. Альтернативные стратегии ассоциируются с возможностью применения иммунотропных лекарственных средств. Эффективность препаратов -интерферона показана О.В.Зайцевой (2001). Представляют также интерес иммуномодуляторы бактериального происхождения, одновременно с усилением противоинфекционной резистентности промотирующие Тh1-фенотип иммунного ответа [Boccacio C. с соавт. , 2002; Bystron J. с соавт. , 2002; Barlan IB с соавт. , 2005 Hoffman J с соавт. , 2002; Проскова Е.В с соавт., 2004 и др.] .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям