Совершенствование фармацевтического анализа лекарственных средств ряда кислот и солей с помощью гальваностатической кулонометрии 14. 04. 02 фармацевтическая химия и фармакогнозия

Скачать 428.62 Kb.

Название	Совершенствование фармацевтического анализа лекарственных средств ряда кислот и солей с помощью гальваностатической кулонометрии 14. 04. 02 фармацевтическая химия и фармакогнозия
	ЛИРА ОЛЬГА АНДРЕЕВНА
Дата	06.04.2013
Размер	428.62 Kb.
Тип	Автореферат

Содержание

Научный руководитель
Ведущая организация
Эксперементальная часть
Основное содержание работы
Применение гальваностатической кулонометрии для анализа лекарственных средств ряда кислот и солей
Количественное определение лекарственных средств кулонометрическим титрованием электрогенерированными гидроксид-ионами
Кулонометрическое титрование солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой.
Кулонометрическое титрование электрогенерированным йодом
Таблица 11 Метрологические характеристики методики кулонометрического определения аскорбиновой кислоты
Кулонометрическое титрование электрогенерированным бромом
Таблица 17 Метрологические характеристики методики кулонометрического определения глицина и аминокапроновой кислоты
Список публикаций по теме диссертации

На правах рукописи

ЛИРА ОЛЬГА АНДРЕЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РЯДА КИСЛОТ И СОЛЕЙ С ПОМОЩЬЮ ГАЛЬВАНОСТАТИЧЕСКОЙ КУЛОНОМЕТРИИ

14.04.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии

^ Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Абдуллина Светлана Геннадиевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Толкачев Олег Никифорович

доктор фармацевтических наук, профессор

Боковикова Татьяна Николаевна

^ Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 12 » сентября 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан: « » ____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук А. И. Громакова

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Фармацевтический анализ осуществляется на всех этапах получения лекарственных средств. Выход и качество конечного продукта зависят не только от строгого соблюдения технологического регламента, но и от применения надежных аналитических способов постадийного контроля и оценки качества сырья и готовой продукции. Немаловажное значение имеет и соблюдение условий хранения препаратов, так как нарушение режима хранения может привести к таким нежелательным последствиям, как разложение действующего вещества, гидролиз, выветривание кристаллизационной воды в кристаллогидрате, что, неизменно, приведёт к снижению качества. В связи с введением на фармацевтических предприятиях России правил надлежащей производственной и лабораторной практик (ГОСТ Р 52249-2004) изменяются и подходы к контролю качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Повышенные требования к чувствительности, правильности, воспроизводимости и продолжительности анализа заставляют совершенствовать имеющиеся и разрабатывать новые методы и методики контроля качества лекарственных средств. В связи с этим, всё шире внедряются в практику фармацевтического анализа хроматографические, оптические и электрохимические методы анализа.

Для определения содержания воды в фармацевтических субстанциях рекомендуется волюмометрическое титрование по методу Фишера, которое включено в отечественную фармакопею и ведущие зарубежные фармакопеи. Метод волюмометрического титрования трудоемок и длителен, требует предварительной стандартизации титранта. В настоящее время все большую популярность приобретает кулонометрический метод определения воды, который включен в Европейскую фармакопею, а также в ряд национальных фармакопей: Британскую, Американскую и Японскую. Основными контролируемыми параметрами при кулонометрическом титровании являются время и сила тока. Имеющиеся в настоящее время приборы и устройства позволяют автоматически измерять эти параметры с очень высокой точностью. Помимо определения содержания воды в фармацевтических субстанциях, метод может использоваться для количественного определения действующего вещества на основе кислотно-основных, окислительно-восстановительных и других типов реакций. Метод гальваностатической кулонометрии актуален для анализа фармацевтических субстанций и отличается высокой точностью, экспрессностью, простотой проведения эксперимента, не требует предварительной стандартизации титранта, применения стандартных образцов (за исключением определения содержания воды) и построения градуировочных графиков.

Цель исследования. Совершенствование фармацевтического анализа лекарственных средств ряда кислот и солей органической и неорганической природы методом гальваностатической кулонометрии.

Задачи исследования:

Провести сравнительный анализ методов, рекомендуемых отечественной и зарубежной нормативной документацией, для определения содержания воды и количественного определения фармацевтических субстанций ряда кислот и солей.
Разработать методики определения воды в фармацевтических субстанциях никотиновой кислоты, дибазола, дротаверина гидрохлорида и тиамина хлорида с помощью электрогенерированного в неводной среде йода с бипотенциометрической индикацией конечной точки титрования. Подготовить проект дополнения «Кулонометрическое определение воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопей, для включения в Государственную Фармакопею XII издания.
Разработать кулонометрические методики количественного определения фармацевтических субстанций никотиновой, бензойной, салициловой, глутаминовой кислот, натрия хлорида, натрия цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата с помощью электрогенерированных гидроксид-ионов с рН-метрической индикацией конечной точки титрования для включения в нормативную документацию.
Разработать кулонометрические методики количественного определения фармацевтических субстанций калия иодида, метионина, аскорбиновой кислоты, липоевой кислоты, аминокапроновой кислоты, глицина и перекиси водорода с помощью электрогенерированных галогенов в кислой и щелочной средах с биамперометрической индикацией конечной точки титрования для включения в нормативную документацию.

Научная новизна. Предложены усовершенствованные методики кулонометрического определения воды в фармацевтических субстанциях тиамина хлорида, дротаверина гидрохлорида, дибазола, никотиновой кислоты для включения в НД. Разработан проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопей, для включения в Государственную Фармакопею XII издания.

Впервые предложены усовершенствованные методики количественного определения никотиновой, бензойной, салициловой, глутаминовой, липоевой, аминокапроновой, аскорбиновой кислот, калия иодида, метионина, глицина и перекиси водорода в субстанции и лекарственных формах методом гальваностатической кулонометрии. Для чего были определены стехиометрические коэффициенты в окислительно-восстановительных реакциях глутаминовой, аминокапроновой, аспарагиновой кислот, метионина, глицина и перекиси водорода с электрогенерированным в щелочной среде бромом; калия иодида с электрогенерированным бромом в кислой среде. Разработанные методики отличаются экспрессностью и простотой, при этом анализ значительно удешевляется за счет сокращения числа используемых реактивов. Разработана усовершенствованная методика проведения «Испытание однородности дозирования» на таблетки, содержащие калия иодид. Найдены стандартные условия получения электрогенерированных гидроксид-ионов, брома и гипобромит-ионов, примененных в качестве кулонометрических титрантов

Впервые предложены усовершенствованные методики количественного определения натрия хлорида, натрия цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата методом гальваностатической кулонометрии в сочетании с ионообменной хроматографией.

Практическая значимость. Разработаны усовершенствованные методики кулонометрического определения воды в фармацевтических субстанциях тиамина хлорида, дротаверина гидрохлорида, дибазола, никотиновой кислоты на отечественном кулонометре «Эксперт-007» (ООО «Эконикс-эксперт»). Разработан и предложен проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды» для включения в Государственную Фармакопею XII издания.

Разработаны усовершенствованные методики количественного определения никотиновой, бензойной, салициловой, глутаминовой, липоевой, аминокапроновой, аскорбиновой кислот, калия иодида, метионина, глицина и перекиси водорода, натрия хлорида, натрия цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата методом гальваностатической кулонометрии, в том числе и в сочетании с методом ионообменной хроматографии, на отечественном кулонометре «Эксперт-006» (ООО «Эконикс-эксперт»), а также методика проведения «Испытание однородности дозирования».

Предложенные методики позволяют исключить расход дорогостоящих и труднодоступных реагентов, не требуют применения стандартных образцов (за исключением определения содержания воды), построения градуировочных графиков, отличаются простотой проведения эксперимента, точностью и экспрессностью.

Внедрение в практику. Материалы о практической значимости подтверждены актами о внедрении в учебный процесс Казанского государственного медицинского университета на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии в виде учебно-методической разработки для студентов фармацевтического факультета дневного отделения «Гальваностатическая кулонометрия в анализе лекарственных средств» («Казанский государственный медицинский университет», – 2011 г. – 62 с.); актами о внедрении в практику работы ОАО «Татхимфармпрепараты» и ГУ «Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств Республики Татарстан».

Апробация. Основные положения работы доложены и обобщены: на 82-й и 83-й Всероссийских студенческих научных конференциях (Казань, 2008-2009), 1-ой Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» (Москва, 2009), Х Международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХI веке: Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009), 65-ой ежегодной межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010), 3-й ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2010), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010), 15-й Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань,2010), XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХI веке» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК и 9 тезисов на международных и всероссийских конференциях, издано методическое пособие.

Автор благодарит профессора кафедры аналитической химии Химического института им. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета, академика РАЕН Будникова Г.К. за научные консультации и ценные советы на различных этапах выполнения данного исследования.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Применение кулонометрического титрования в фармацевтическом анализе лекарственных средств и лекарственного растительного сырья» (№ гос. регистрации 0120.0 805877).

Основные положения, выносимые на защиту. Проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды». Методики контроля качества (вода, количественное определение, испытание однородности дозирования) для 18 лекарственных веществ методом гальваностатической кулонометрии с помощью электрогенерированных титрантов.

Результаты изучения взаимодействия электрогенерированных гидроксид-ионов, галогенов в кислой и щелочной средах с лекарственными веществами ряда кислот и солей.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав экспериментальных исследований и выводов, содержит 30 таблиц, 22 рисунка. Список литературы включает 204 источника, в том числе, 111 иностранных авторов.

^ ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Кулонометрическое определение воды в фармацевтических субстанциях проводили на кулонометре «Эксперт-007» («Эконикс-Эксперт», Россия) при силе тока 50 мА. Генераторный и вспомогательный электроды представляли собой платиновые спирали. Рабочими растворами служили КФИ-Анод и КФИ-Катод («Акваметрия», Россия). Конечную точку титрования определяли бипотенциометрически с поляризующим током 2 мкА. Постоянство потенциала в конечной точке титрования достигалось учетом дрейфа, который не превышал 0,4 мкг H₂O/с. Ввод пробы проводили с помощью шприца через силиконовую прокладку порта ввода. Правильность определения воды проверяли по стандартному раствору HYDRANAL^Check Solution 1.00 с содержанием воды (1,000,03) мг H₂O/г («Riedel-de Haёn», Германия).

Исследования методом гальваностатической кулонометрии лекарственных веществ в субстанции и лекарственных формах проводили на кулонометре «Эксперт-006» («Эконикс-Эксперт», Россия) при силе тока 5 мА. Генераторный и вспомогательный электроды представляли собой платиновые спирали. Встроенный в кулонометр рН-метр калибровался по буферным растворам с рН 4 и 9 («Метром», Швейцария). Электрогенерация гидроксид-ионов осуществлялась из насыщенного водного раствора K₂SO₄, смешанного с водой очищенной в соотношении 1:7, конечную точку титрования определяли рН-метрически с помощью лабораторного комбинированного «полумикро»−pH-электрода ЭСК-10614 («Измерительная техника», Россия). Генерацию брома проводили из водного 0,2 М раствора KBr в 0,1 М растворе H₂SO₄. Электрогенерированный йод получали из 0,1 М раствора KI в хлористоводородном буферном растворе (рН 1,2). Гипогалогенит-ионы получали из 0,1 М раствора KBr в фосфатном буферном растворе (рН 8,8). Конечную точку титрования определяли амперометрически с двумя поляризованными платиновыми электродами (Е=300 мВ).

Используемые реактивы имели марки х.ч. или ч.д.а. Для проведения ионного обмена использовался катионит КУ-2-8. В качестве растворителя использовалась вода очищенная. Объектами служили образцы фармацевтических субстанций и лекарственных форм, отвечающие требованиям нормативной документации. Статистическая обработка полученных результатов проводилась по ГФ ХI с использованием листа Microsoft Exel.

^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Определение воды в фармацевтических субстанциях

Отечественная и зарубежная нормативная документация рекомендуют для определения воды в фармацевтических субстанциях метод высушивания, волюмометрическое титрование по Фишеру и кулонометрическое титрование по Фишеру. Сушественным недостатком метода высушивания является его неселективность, т.к. наряду с водой определяются и летучие вещества. К тому же метод трудоемок и требует значительных затрат времени. Методы определениz воды по Фишеру отличаются специфичностью и высокой чувствительностью. Отличие волюмометрического и кулонометрического титрований заключается в следующем: при волюмометрическом титровании проба с субстанцией титруется из бюретки реактивом Фишера. Содержание воды рассчитавается по объему, затраченному на титрование; при кулонометрическом определении воды проба с субстанцией вводится в фоновый электролит, содержащий те же компоненты, что и реактив Фишера, но вместо йода используется KI или органический иодид (например, CH₃I). При анодном окислении йодид-ионов образуется йод по схеме: 2I⁻ − 2ē ® I₂, который и вступает в реакцию Фишера. Содержание воды рассчитывается по количеству электричества, затраченному на генерацию йода. Показано, что кулонометрическое определение воды отличается меньшим расходом токсичного реактива Фишера, экспрессностью, точностью и был сделан вывод о необходимости совершенствования методик определения содержания воды в фармацевтических субстанциях с помощью кулонометрического титрования.

Изучена возможность кулонометрического определения воды в дибазоле, дротаверина гидрохлориде, тиамина хлориде и никотиновой кислоте. Отечественная и зарубежная нормативная документация регламентирует содержание воды в тиамина хлориде не более 5,0% (метод высушивания, титрование реактивом Фишера), в дротаверина гидрохлориде не более 3,0% (титрование реативом Фишера), дибазоле не более 1,5 % (метод высушивания) и никотиновой кислоте не более 0,5% (метод высушивания).

На основании литературных и экспериментальных данных для растворения субстанций был предложен растворитель, состоящий из смеси пиридина, содержащего SO₂ и метанола (1:1). Эксперимент показал, что в данных условиях можно проанализировать около 150 проб объемом 1 мл без замены титранта с хорошей воспроизводимостью результатов. Содержание воды определяли на трёх уровнях концентрации в диапазоне 70130% от уровня концентрации, принятого за 100% (Табл. 1), и в пяти навесках на среднем уровне концентрации (Табл. 2). Навеску препарата подбирали таким образом, чтобы содержание воды в ней составляло приблизительно 1 мг.

Таблица 1

Кулонометрическое определение воды на трёх уровнях концентрации в диапазоне 70-130% от уровня, принятого за 100% (n=5, Р=95%)

Фармацевтичес-кая субстанция	Содержание вещества в пробе, %	Найдено воды, %	S_r	Допустимый интервал
Никотиновая кислота	4,06 5,34 7,39	0,1600,004 0,1600,002 0,1620,004	0,020 0,011 0,019	0,155  0,163
Дибазол	8,23 12,06 16,14	1,3220,008 1,3100,004 1,3100,006	0,010 0,002 0,004	1,280  1,346
Дротоверина гидрохлорид	2,87 4,42 5,90	1,810,03 1,800,02 1,780,01	0,015 0,010 0,006	1,751  1,840
Тиамина хлорид	2,10 3,01 3,93	4,430,08 4,460,04 4,480,05	0,015 0,007 0,010	4,368  4,592

Найденные значения содержания воды в пробе входят в допустимый интервал от 97,5% до 102,5%, рекомендуемый Европейской и Британской фармакопеями.

Таблица 2

Метрологические характеристики методики кулонометрического определения воды на уровне, принятом за 100% (n=5, Р=95%)

Фармацевтическая субстанция	Содержание вещества в пробе, %	Найдено воды, %	Метрологические характеристики	Допустимый интервал
Никотиновая кислота	5,27 5,34 5,80 5,85 6,63	0,1590,003 0,1600,002 0,1610,003 0,1600,003 0,1560,002	X_ср= 0,159 X_ср= 0,002 S_x= 0,0009 S_r= 0,012 _ср= 1,50%	0,155 − 0,163
Дибазол	9,60 9,10 10,89 11,32 12,06	1,3120,005 1,3130,005 1,3180,007 1,3140,005 1,3100,004	X_ср= 1,313 X_ср= 0,004 S_x= 0,0013 S_r= 0,002 _ср= 0,28%	1,280  1,346
Дротаверина гидрохлорид	3,72 4,53 4,42 4,62 3,82	1,820,02 1,780,03 1,800,02 1,790,02 1,800,03	X_ср= 1,80 X_ср= 0,02 S_x= 0,0148 S_r= 0,008 _ср= 1,03%	1,751  1,840
Тиамина хлорид	3,00 3,14 3,29 3,26 3,49	4,460,04 4,440,03 4,540,05 4,490,03 4,450,04	X_ср= 4,47 X_ср= 0,05 S_x= 0,0181 S_r= 0,009 _ср= 1,12%	4,368  4,592

На основании полученных результатов и методик определения воды в фармацевтических субстанциях, разработанных на кафедре фармацевтической химии Казанского ГМУ, был предложен проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды».

^ Применение гальваностатической кулонометрии для анализа лекарственных средств ряда кислот и солей

Отечественная и зарубежная нормативная документация для количественного определения фармацевтических субстанций ряда кислот и солей рекомендуют титриметрические методы в водной и неводной среде с визуальной или потенциометрической индикацией конечной точкой титрования, и метод ВЭЖХ. Титриметрические методы просты в исполнении, но длительны и трудоемки, требуют предварительной стандартизации титранта, а в неводном титровании − использования токсичных растворителей. При этом вузуальная индикация значительно снижает точность анализа. Метод ВЭЖХ позволяет проводить анализ лекарственных веществ в субстанции и лекарственных формах сразу по нескольким показателям: подлинность, доброкачественность и количественное определение, что ставит его на первое место среди физико-химических методов. Однако, для количественного определения фармацевтических субстанций, межстадийного и конечного контроля при производстве лекарственных форм, перспективна разработка экспресс-методик методом гальваностатической кулонометрии. Отсутствие необходимости предварительной стандартизации титранта или построения градуировочных графиков сокращают время анализа. Недорогие приборы и реактивы для приготовления фонового электролита, отсутствие необходимости использования стандартных образцов делают его экономически выгодным и доступным для проведения рутинных измерений на фармацевтических предприятиях. На основании таких характеристик метода, как экспрессность, высокая чувствительность и точность, нетоксичность используемых реагентов и возможность применения инструментальных методов для индикации конечной точки титрования, простота проведения эксперимента, был сделан вывод о необходимости совершенствования методик количественного определения фармацевтических субстанций с помощью метода гальваностатической кулонометрии.

^ Количественное определение лекарственных средств кулонометрическим титрованием электрогенерированными гидроксид-ионами

Гидроксид-ионы образуются при электролизе воды на катоде по схеме: 2Н₂О + 2ē ® 2OH^– + H₂, в присутствии сульфата калия, как переносчика электронов. Эффективность кулонометрического титрования предложено проверять по стандарт-титру «Кислота соляная 0,1 моль/л», которая составила 99,9±0,2%. Установлено, что электрогенерированные гидроксид-ионы быстро и в стехиометрических количествах взаимодействуют с одно- и многоосновными кислотами с рК≤6,40. Проведено количественное определение бензойной, салициловой, глутаминовой, никотиновой и аскорбиновой кислот в субстанции и лекарственных формах. Количественное определение действующего вещества (%) в субстанции проведено методами, рекомендуемыми нормативной документацией и по разработанной методике (табл.3). Результаты статистической обработки показали, что различие между дисперсиями статистически не значимо (F_рассчF_табл=15,98 при Р=99%), причем воспроизводимость метода кулонометрического титрования несколько лучше метода алкалиметрического титрования. Сравнивая рассчитанные значения критерия Стьюдента с табличным при Р=99% и f=8 (t_рассч t_табл=3,50), очевидно, что различие между средними статистически не значимо. Метод кулонометрического титрования не содержит систематической ошибки.

Изучена возможность проведения формольного титрования глутаминовой, аспарагиновой кислот и метионина. Установлено, что формольное титрование электрогенерированными гидроксид-ионами количественно идет очень медленно, что, вероятно, связано с пространственными затруднениями нейтрализации метиленового производного аминокислоты. В связи с этим оттитровать кулонометрически такие аминокислоты не представляется возможным.

Таблица 3

Результаты определения субстанций методами кулонометрического и алкалиметрического титрований (P=95%)

Фармацевти-ческая субстанция	Найдено кулономет-рически, %	Метроло- гические характе- ристики	Найдено алкалимет- рически, %	Метроло-гические характе- ристики	F_рассч	t_рассч
Кислота бензойная	99,87 99,98 100,04 100,16 99,96	X_ср=100,0 X_ср= 0,1 S_x= 0,0483 S_r= 0,0011 _ср= 0,13%	100,31 99,74 99,78 99,90 99,84	X_ср= 99,9 X_ср= 0,3 S_x= 0,1026 S_r= 0,023 _ср= 0,29%	4,57	0,88
Кислота глутаминовая	99,93 99,91 99,94 100,03 99,95	X_ср= 99,97 X_ср= 0,08 S_x= 0,0294 S_r= 0,0006 _ср= 0,08%	100,01 99,54 99,75 100,28 99,85	X_ср= 99,89 X_ср= 0,35 S_x= 0,1245 S_r= 0,0028 _ср= 0,35%	2,91	0,92
Кислота никотиновая	99,98 100,04 100,06 100,14 100,28	X_ср= 100,1 X_ср= 0,1 S_x= 0,0518 S_r= 0,0012 _ср= 0,14%	100,03 99,77 100,17 100,04 99,99	X_ср= 100,0 X_ср= 0,2 S_x= 0,0650 S_r= 0,0015 _ср= 0,18%	1,57	1,70
Кислота салициловая	99,87 99,91 99,92 100,02 99,75	X_ср= 99,9 X_ср= 0,12 S_x= 0,0437 S_r= 0,001 _ср= 0,12%	99,92 99,79 99,68 99,96 99,84	X_ср= 99,8 X_ср= 0,14 S_x= 0,0494 S_r= 0,0011 _ср= 0,14%	1,28	0,62
Кислота аскорбиновая	100,03 99,53 99,81 100,30 99,98	X_ср= 99,9 X_ср= 0,4 S_x= 0,1272 S_r= 0,003 _ср= 0,35%	99,64^* 100,35^* 100,44^* 99,45^* 99,45^*	X_ср= 99,9 X_ср= 0,6 S_x= 0,2192 S_r= 0,005 _ср= 0,61%	2,97	0,12

*Найдено йодатометрически.

Полученные результаты позволили предложить методики определения кислот в лекарственных формах. Установлено, что вспомогательные вещества таблеточной массы, мазевой основы, растворы спирта не взаимодействуют с электрогенерированными гидроксид-ионами и не мешают определению действующих веществ. Полученные данные не выходят за рамки норм допустимых отклонений содержания действующего вещества в различных лекарственных формах: таблетках глутаминовой кислоты по 0,25 г, никотиновой кислоты по 0,05 г, салициловой мази 2%, спиртовых растворах салициловой кислоты 1% и 2% различных производителей.

Проведена валидационная оценка методики количественного определения кислоты никотиновой. ОФС «Валидация фармакопейных методов» рекомендует проводить валидационную оценку методики количественного определения по показателям: специфичность, линейность и аналитическая область методики, правильность, воспроизводимость. Специфичность оценивалась по способу «введено-найдено». Величины относительного стандартного отклонения меньше 0,010 (табл. 4).

Таблица 4

Результаты кулонометрического определения кислоты никотиновой по реакции с электрогенерированными гидроксид-ионами (n=5, P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
Кислота никотиновая	107 206 302	107,20,4 206,00,3 301,80,9	0,003 0,001 0,003

Линейность и аналитическая область методики подтверждается анализом 7 проб на 7 уровнях концентрации в диапазоне от 70 до 130% от уровня концентрации, принятого за 100% (200 мкг в пробе). Сравнение зависимости массы кислоты от количества электричества показало, что она имеет линейный характер и рассчитанное значение коэффициента линейной корреляции составляет 0,9999; y=(0,800±0,006)x–(3±1) (рис. 1).

Рис. 1 Зависимость между массой (m, мкг) кислоты никотиновой и количеством электричества (Q, Кл).

ОФС «Валидация фармакопейных методов» рекомендует оценивать правильность и воспроизводимость на примере 3 проб на 3 уровнях концентрации или на одном уровне с использованием не менее 6 проб. Нами правильность и воспроизводимость оценивались по сравнению с прямой алкалиметрией на уровне 100% концентрации с использованием 12 проб (табл. 5).

Используя критерий Фишера сравнивали воспроизводимость и выяснили, что различия между дисперсиями статистически не значимы. Значения рассчитанного критерия Стьюдента меньше табличного, следовательно, метод кулонометрического титрования валиден по показателям правильность и воспроизводимость.

Учитывая, что титрованные растворы хлористоводородной и серной кислот широко применяются при проведении фармацевтического анализа, предложено проводить стандартизацию 0,01 н., 0,1 н., 0,5 н. и 1 н. растворов хлористоводородной кислоты и 0,05 н., 0,5 н. растворов серной кислоты с помощью электрогенерированных гидроксид-ионов.

Таблица 5

Метрологические характеристики методик количественного определения кислоты никотиновой (P=95%)

Параметр	Метод кулонометрического титрования	Метод прямой алкалиметрии
Среднее значение выборки, Х_ср	100,02	100,1
Относительное стандартное отклонение, S_r	0,001	0,002
Стандартное отклонение среднего результата, S_x	0,031	0,056
Полуширина доверительного интервала, ΔX_ср	0,07	0,1
Относительная ошибка, , %	0,07	0,12

Коэффициент Фишера: F_рассч=3,16 F_табл=4,47 при P=99%

Коэффициент Стьюдента: t_расс_ч=1,39 t_табл=2,83 при P=99% и f=22

Количественное определение солей, образованных сильным основанием и сильной кислотой, предложено проводить электрогенерированными гидроксид-ионами после пропускания через колонку с катионитом. Полученные результаты представлены в таблицах 6 и 7. Методики просты по исполнению, относительное стандартное отклонение составляет 0,004 – 0,015.

Таблица 6

Определение солей методом гальваностатической кулонометрии в сочетании с ионообменной хроматографией (n=5, Р=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
Натрия хлорид	136 211 286	1344 2123 2852	0,013 0,010 0,011
Калия хлорид	203 320 419	2022 3216 4216	0,007 0,015 0,012
Калия бромид	237 372 511	2363 3733 5123	0,012 0,006 0,005
Калия йодид	294 424 577	2955 4264 5783	0,015 0,008 0,004

Таблица 7

Метрологические характеристики методики количественного определения натрия хлорида в субстанции (Р = 95%)

Найдено кулоно-метрически, %	Метрологи-ческие характерис-тики	Найдено аргенто-метрически, %	Метрологи-ческие характерис-тики	F_рассч	t_рассч
100,00 100,07 100,09 100,13 100,16	X_ср= 100,09 X_ср= 0,0761 S_х= 0,02739 S_r= 0,0006 _ср= 0,08%	99,93 100,14 100,26 100,33 100,49	X_ср= 100,23 X_ср= 0,26 S_x= 0,09397 S_r= 0,0021 _ср= 0,26%	11,77	0,57

F_рассч<F_табл= 15,98 (P=99%), t_рассч<t_табл=3,50 (P=99%, f=8)

Кулонометрическое титрование солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой. Для количественного определения натрия цитрата нормативная документация рекомендует кислотно-основное титрование после пропускания соли через колонку с катионитом. Этот же приём можно использовать для количественного определения натрия бензоата и натрия салицилата. После пропускания через колонку с катионитом выделившиеся кислоты титруются электрогенерированными гидроксид-ионами. Полученные результаты представлены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8

Определение солей методом гальваностатической кулонометрии в сочетании с ионообменной хроматографией (n=5, Р=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
Натрия цитрат	216 179 100	217±2 180±4 101±2	0,007 0,017 0,012
Натрия салицилат	107 157 218	1063 1573 2182	0,020 0,013 0,010
Натрия бензоат	102 151 202	1012 1504 2021	0,012 0,020 0,005

^ Кулонометрическое титрование солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой. Установлено, что титрование новокаина, дибазола, папаверина гидрохлорида, димедрола, в целом, даёт завышенные результаты. Наблюдается низкая воспроизводимость. Вероятно, это связано с плохой растворимостью образующихся оснований в воде. Добавление органических растворителей сказывается на работе системы индикаторных электродов. Таким образом, результаты кулонометрического титрования солей

Таблица 9

Метрологические характеристики методик количественного определения солей в субстанции (Р = 95%)

Фармацевтическая субстанция	Найдено кулонометрически, %	Метрологические характеристики
Натрия бензоат	99,70 99,80 99,91 99,55 100,02	X_ср= 99,8 X_ср= 0,2 S_х= 0,8152 S_r= 0,002 _ср= 0,23 %
Натрия салицилат	99,60 99,64 99,98 100,00 100,00	X_ср= 99,8 X_ср= 0,3 S_х= 0,917 S_r= 0,002 _ср= 0,26 %
Натрия цитрат	100,42 100,27 100,13 100,47 100,50	X_ср= 100,36 X_ср= 0,19 S_х= 0,0694 S_r= 0,002 _ср= 0,19%

образованных слабым основанием и сильной кислотой не позволяют нам предложить унифицированные методики их определения.

^ Кулонометрическое титрование электрогенерированным йодом

При электролизе калия иодида в кислой среде йод образуется на аноде по схеме: 2I^- - 2ē ® I₂. Эффективность кулонометрического титрования проверяли по стандарт-титру «Натрий серноватистокислый 5-водный 0,1 моль/л», которая составила 100,0±0,2%. Проведено количественное определение аскорбиновой кислоты электрогенерированным йодом в субстации (табл. 10, 11) и таблетках с глюкозой. Окисление аскорбиновой кислоты электрогенерированным йодом протекает в одну ступень (Рис. 2, I) в соотношении 1:1.

Рис. 2. Кривые кулонометрического титрования: I − аскорбиновой кислоты электрогенерированным йодом, II − калия иодида электрогенерированным бромом, III − липоевой кислоты электрогенерированным бромом, IV − метионина электрогенерированным бромом; АВ − предэлектролиз; В − ввод пробы.

Вспомогательные компоненты таблеточной массы и глюкоза не мешают определению аскорбиновой кислоты. Относительная ошибка титрования электрогенерированным йодом, равная 0,23%, меньше ошибки титрования электрогенерированными гидроксид-ионами − 0,35%. В связи с этим рекомендуется проводить количественное определение аскорбиновой кислоты в субстанции и таблетках с помощью электрогенерированного йода.

Таблица 10

Определение аскорбиновой кислоты в субстанции (n=5, Р=95%)

Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
103 183,0 228	103±1 183,3±0,7 230±4	0,007 0,003 0,014

^ Таблица 11

Метрологические характеристики методики кулонометрического определения аскорбиновой кислоты в субстанции (P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Найдено, %	Метрологические характеристики
Аскорбиновая кислота	99,7 99,8 100,0 100,1 100,1	X_ср= 99,9 DX_ср= 0,2 S_x= 0,0812 S_r= 0,002 e_ср= 0,23%

^ Кулонометрическое титрование электрогенерированным бромом

Электрогенерированный бром образуется на аноде при электролизе калия бромида по схеме: 2Br^- - 2ē ® Br₂. Эффективность кулонометрического титрования предложено проверять по стандарт-титру «Натрий серноватистокислый 5-водный 0,1 моль/л», которая составила 99,9±0,2%.

Изучено взаимодействие электрогенерированного брома с калия иодидом, липоевой кислотой и метионином. Установлено, что калия иодид взаимодействует с электрогенерированным бромом в соотношении 1:1. Вероятно, окисление протекает по схеме: KI + Br₂  IBr + KBr. Окисление иодид-иона до иодмонобромида, в отличие от известной реакции окисления иодид-ионов до йода, можно связать с большей реакционной способностью электрогенерированного брома по сравнению с бромом, образующимся из бромат-бромидной смеси. Разработаны методики количественного определения калия иодида в субстанции и лекарственных формах. Предложено также проводить контроль качества йодсодержащих таблеток по показателю «Однородность дозирования». Установлено, что вспомогательные вещества таблеточной массы не мешают определению калия иодида. Результаты представлены в таблицах 12 и 13.

Липоевая кислота и метионин окисляются электрогенерированным бромом быстро и количественно в соотношении 1:2 и 1:1, соответственно. Окисление протекает в одну ступень (рис. 2, III и 2, IV). Полученные результаты согласуются с литературными данными и схемами окисления липоевой кислоты и метионина:

Предложены методики определения липоевой кислоты и метионина в субстанции и таблетках. Вспомогательные вещества таблеточной массы не мешают определению действующего вещества. Полученные результаты представлены в таблицах 12 и 13.

Таблица 12

Результаты кулонометрического определения субстанций электрогенерированным бромом (n=5, Р=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
Калия иодид	63,5 87,3 127,0	641 87,20,7 127,00,9	0,017 0,006 0,006
Липоевая кислота	99 154 197	99±2 153±2 197±1	0,010 0,010 0,005
Метионин	161 200 245	161±0,3 200±0,4 245±0,8	0,002 0,002 0,003

Таблица 13

Метрологические характеристики методики кулонометрического определения калия иодида, липоевой кислоты и метионина в субстанции (P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Найдено, %	Метрологические характеристики
Калия иодид	100,04 99,90 99,76 99,57 99,83	X_ср= 99,8 X_ср= 0,2 S_x= 0,1739 S_r= 0,002 _ср= 0,22%
Липоевая кислота	99,88 99,71 99,71 99,79 100,00	X_ср= 99,82 DX_ср= 0,2 S_x= 0,1236 S_r= 0,001 e_ср= 0,15%
Метионин	100,38 100,10 100,02 99,98 100,06	X_ср= 100,108 DX_ср= 0,2 S_x= 0,07 S_r= 0,001 e_ср= 0,19%

Проведена валидационная оценка методики количественного определения метионина электрогенерированным бромом. Специфичность оценивалась по способу «введено-найдено». Величины относительного стандартного отклонения не превышают 0,010 (табл. 14).

Таблица 14

Кулонометрическое определение метионина электрогенерированным бромом (n=5, P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено, мкг	S_r
Метионин	162 196 242	162±0,5 196±0,3 242±0,9	0,002 0,001 0,003

Линейность и аналитическая область методики подтверждается анализом 7 проб на 7 уровнях концентрации от 70 до 130%. Сравнение зависимости массы кислоты от количества электричества показало, что она имеет линейный характер и рассчитанное значение коэффициента линейной корреляции составляет 0,9999; y=(1±3)·10^-⁶+(1290,00±0,01)·10^-⁶x (рис. 3).

Рис. 3. Зависимость между массой (m, мкг) метионина и количеством электричества

( Q, Кл)

Правильность и воспроизводимость оценивались на трёх уровнях концентрации с использованием трёх навесок на каждом уровне в сравнении с обратным йодиметрическим титрованием, рекомендуемым нормативной документацией. Используя критерий Фишера сравнивали воспроизводимость и установили, что различие между дисперсиями статистически не значимо. Рассчитанное значение критерия Стьюдента меньше табличного и метод кулонометрического титрования валиден по показателям правильность и воспроизводимость (табл.15).

Таблица 15

Результаты анализа субстанции метионина методами кулонометрического титрования и иодиметрического титрования (P=95%)

Найдено кулонометрически, %	Метрологические характеристики	Найдено иодометрически, %	Метрологические характеристики
100,38 100,10 100,02 99,98 100,06 99,95 99,95 100,01 99,78	X = 100,0 S_r =0,002 S_x = 0,05 DX_ср = 0,1 e = 0,13	99,58 99,63 100,09 99,58 100,48 100,19 100,48 100,27 99,89	X = 100,0 S_r =0,004 S_x = 0,12 DX_ср = 0,3 e = 0,29

F_рассч= 5,21<F_табл= 6,03 (P=99%), t_рассч= 0,033<t_табл= 2,93 (P=99%, f=16)

Кулонометрическое титрование гипобромит-ионами

Гипобромит-ионы образуются при электролизе калия бромида в щелочной среде, вследствие диспропорционирования образующегося брома: Br₂ + 2OH^- ® Br^- + BrO^- + H₂O. Эффективность кулонометрического титрования предложено проверять по стандарт-титру «Калий йодистый 0,1 моль/л», которая составила 100,0±0,2%.

Изучены реакции взаимодействия электрогенерированного гипобромит-иона с аминокислотами (глицин, глутатаминовая, аспарагиновая и аминокапроновая кислоты, метионин) и перекисью водорода, которая в химическом отношении представляет собой очень слабую кислоту. Установлено, что аминокислоты окисляются гипобромит-ионами быстро и количественно в следующих соотношениях: глицин, глутаминовая, аспарагиновая и аминокапроновая кислоты 1:5, а метионин 1:7. Кривые титрования представлены на рис. 4.

Рис. 4. Кривые кулонометрического титрования гипобромит-ионами: I − глутаминовая кислота, II − глицин, III − аминокапроновая кислота, IV − метионин; АВ − предэлектролиз; В − ввод пробы.

Как видно из рисунка 4 (I, II, III), не содержащие серу аминокислоты окисляются в одну ступень, а метионин (IV) в две ступени. Исходя из структуры аминокислот и литературных данных, можно предположить, что аминокислоты окисляются до кетокислот. По видимому, аналогичным образом окисляются глутаминовая, аспарагиновая и аминокапроновая кислоты. Вероятно, окисление протекает по схемам:

Образование α-кетоглутаровой кислоты при окислении глутаминовой кислоты электрогенерированными гипобромит−ионами подтверждено нингидриновой реакцией. Реакция проводилась с раствором глутаминовой кислоты, продуктом её окисления гипобромит-ионами, а также с раствором -кетоглутаровой кислоты. Установлено, что глутаминова кислота даёт фиолетовую окраску, а продукт окисления и -кетоглутаровая кислота дают с нингидрином одинаковую оранжевую окраску.

Аспарагиновая кислота окисляется аналогично глутаминовой кислоте. Метионин в своей структуре содержит атом серы, который может окисляться либо до сульфоксида, либо до сульфона:

сульфоксид метионина

метионин

Возможность окисления серы до сульфона была проверена на диметилсульфоксиде:

Оказалось, что в данных условиях диметилсульфоксид не окисляется до сульфона, поэтому можно предположить, что сера в метионине окисляется только до сульфоксида. Таким образом, учитывая, что при окислении метионин теряет 7 электронов, можно предположить, что по первой ступени (рис. 4, IV) сера окисляется до сульфоксида (отдаёт 2 электрона), а по второй ступени аминогруппа окисляется до кетогруппы (отдаёт еще 5 электронов). Вероятно, окисление протекает по схеме:

При изучении окисления перекиси водорода гипобромит-ионами, установлено, что реакция протекает в соотношении 1:1, т.е. 1 молекула перекиси водорода теряет 2 электрона. Можно предположить, что окисление протекает по схеме: H₂O₂ + BrO⁻  Br⁻ + O₂↑ + H₂O.

Таблица 16

Результаты кулонометрического определения аминокислот (n=5, P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Введено, мкг	Найдено,мкг	S_r
Глицин	97 153 204	98±2 153±2 203±4	0,019 0,011 0,015
Кислота глутаминовая	71 205 301	71±3 205±6 301±9	0,020 0,020 0,020
Кислота аминокапроновая	112 210 308	112±1 210±4 308±4	0,005 0,020 0,010
Метионин	104 148 186	103±3 147±2 185±2	0,020 0,018 0,010

На основании полученных результатов предложены методики количественного определения глицина и аминокапроновой кислоты с помощью гипобромит-ионов в субстанции (табл. 17) и лекарственных формах: растворах кислоты аминокапроновой 5%, таблетках глицина по 0,1 г.

^ Таблица 17

Метрологические характеристики методики кулонометрического определения глицина и аминокапроновой кислоты в субстанции (P=95%)

Фармацевтическая субстанция	Найдено, %	Метрологические характеристики
Глицин	100,29 99,94 100,14 100,02 99,72	X_ср= 100,02 X_ср= 0,27 S_x= 0,096 S_r= 0,002 _ср= 0,27%
Аминокапроновая кислота	99,88 99,71 99,71 99,79 100,00	X_ср= 99,82 DX_ср= 0,2 S_x= 0,1236 S_r= 0,001 e_ср= 0,15%

Предложена методика кулонометрического определения перекиси водорода 3%. Величины относительного стандартного отклонения не превышают 0,020. Разработанная методика сравнивалась с методикой, рекомендуемой нормативной документацией. С помощью критериев Фишера и Стьюдента показано, что правильность и воспроизводимость методики кулонометрического титрования перекиси водорода несколько лучше методики перманганотометрического титрования.

ВЫВОДЫ

Проведен сравнительный анализ методов определения содержания воды и количественного определения фармацевтических субстанций ряда кислот и солей, включенных в отечественную и зарубежную нормативную документацию. Определена необходимость совершенствования методик с помощью кулонометрического титрования.
Разработанные усовершенствованные методики кулонометрического определения содержания воды в субстанциях тиамина хлорида, дротаверина гидрохлорида, дибазола и никотиновой кислоты с помощью электрогенерированного йода в неводной среде предложены для включения в раздел нормативной документации «Вода». Методики кулонометрического титрования отличаются точностью, экспрессностью, простотой проведения эксперимента и требуют меньшего расхода токсичного реактива Фишера по сравнению с волюмометрическим титрованием.
Разработанный проект дополнения «Кулонометрическое определение воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопей, предложен для включения в Государственную Фармакопею Российской Федерации XII издания. Показана целесообразность кулонометрического титрования с содержанием воды в пробе от 0,5 мг до 5 мг, что согласуется с фармакопеей США; найденные значения содержания воды в пробе должны входить в интервал от 97,5% до 102,5%, что согласуется с Европейской фармакопеей.
Предложенные усовершенствованные методики определения содержания никотиновой, глутаминовой, салициловой и бензойной кислот в субстанциии и лекарственных формах с помощью электрогенерированных из насыщенного раствора K₂SO₄:H₂O (1:7) гидроксид-ионов могут быть использованы в разделе нормативной документации «Количественное определение». Относительная ошибка не превышает 0,2%.
Предложенные усовершенствованные методики определения содержания натрия цитрата, натрия бензоата, натрия салицилата и натрия хлорида в субстанциии и лекарственных формах с помощью электрогенерированных из насыщенного раствора K₂SO₄:H₂O (1:7) гидроксид-ионов в сочетании с ионообменной хроматографией могут быть использованы в разделе нормативной документации «Количественное определение». Относительная ошибка не превышает 0,3%.
Установлено, что аскорбиновая кислота взаимодействует с электрогенерированным из 0,1 М раствора KI в хлороводородном буферном растворе (рН 1,2) йодом быстро и количественно, в соотношении 1:1. Усовершенствованные методики определения содержания аскорбиновой кислоты в субстанции и таблетках предложены для использования в разделе нормативной документации «Количественное определение». Относительная ошибка не превышает 0,3%.
Показано, что калия иодид, метионин и липоевая кислота взаимодействуют с электрогенерированным из 0,2 М раствора KBr в 0,1 М растворе серной кислоты бромом быстро и количественно, в соотношении 1:1 (калия иодид, метионин) и 1:2 (липоевая кислота). Усовершественные методики определения содержания калия иодида, метионина и липоевой кислоты в субстанции и лекарственных формах предложены для использования в разделах нормативной документации «Количественное определение» и «Однородность дозирования». Относительная ошибка не превышает 0,3%.
Установлено, что глицин, аминокапроновая кислота и перекись водорода взаимодействуют с гипобромит-ионами, образующимися при генерации брома из 0,1 М раствора KBr в фосфатном буферном растворе (рН 8,8), быстро и количественно, в соотношении 2:5 (глицин, аминокапроновая кислота) и 1:1 (перекись водорода). Усовершенствованные методики определения содержания глицина, аминокапроновой кислоты и перекиси водорода в субстанции и лекарственных формах предложены для использования в разделе нормативной документации «Количественное определение». Относительная ошибка не превышает 0,3%. Методики кулонометрического титрования отличаются точностью, экспрессностью, простотой проведения эксперимента, не требуют предварительной стандартизации титранта, использования стандартных образцов или построения градуировочных графиков.

^ СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Лира, О.А. Гальваностатическая кулонометрия в анализе лекарственных средств производных карбоновых кислот/ О.А. Лира// Материалы 82−й Всерос. студ. науч. конф. − Казань, 2008. − С. 201.
Валидационная оценка методики анализа кислоты никотиновой/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников// Фармация. – 2008. – №8. – С. 11 − 13.
Лира, О.А. Количественное определение аминокислот методом гальваностатической кулонометрии/ О.А. Лира// Материалы 83−й Всерос. студ. науч. конф. − Казань, 2009. − С. 261.
Применение гальваностатическая кулонометрия для анализа карбоновых кислот/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, Г.К. Зиятдинова и др.// Химико-фармацевтический журнал – 2009. –№6. – С. 54 − 56.
Абдуллина, С.Г. Кулонометрическое определение аминокапроновой кислоты/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, С.А. Сидуллина// Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции: Материалы первой Всеросс. конф. – М., 2009. – С.3−4.
Абдуллина, С.Г. Гальваностатическая кулонометрия в анализе водорода пероксида/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира// Здоровье и образование в ХХI веке: Инновационные технологии в биологии и медицине: Сб. научн. трудов Х междунар. конгресса. – М., 2009. – С.16−17.
Лира, О.А. Кулонометрическое определение липоевой кислоты/ О.А. Лира, С.Г.Абдуллина, С. А. Сидуллина// Биотехнология и биомедицинская инженерия: Сб. тр. III Всероссийской научн.-практ. конф. с междунар. участием. – Курск, 2010. – С.284−286.
Лира, О.А. Применение гальваностатической кулонометрии для анализа солей галогенводородных кислот/ О.А. Лира, С.Г. Абдуллина// Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: Материалы Респ. научн.−практ. Конф. – Казань, 2010. – С.97 − 100.
Лира, О.А. Контроль качества йодсодержащих препаратов с помощью гальваностатической кулонометрии/ О.А. Лира// Молодые ученые в медицине: Материалы XV Всероссийской научн.−практ. конф. – Казань, 2010. – С. 256.
Абдуллина, С.Г. Количественное определение натрия хлорида методом гальваностатической кулонометрии/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. – Пятигорск, 2010. – С. 258 − 259.
Лира, О.А. Гальваностатическая кулонометрия в анализе солей ароматических кислот/ О.А. Лира, С.Г. Абдуллина// Фармация и общественное здоровье: Материалы ежег. конф. – Екатеринбург, 2010. – С. 182−184.
Кулонометрическое определение глутаминовой кислоты/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, И.К. Петрова и др.//Фармация. – 2009. − №5. – С. 5−7.
Лира, О.А. Гальваностатическая кулонометрия в анализе глицина /О.А. Лира, С.Г. Абдуллина// Здоровье и образование в ХХI веке: Научные и пикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни: Сб. научн. трудов Х междунар. конгресса. – М., 2010. – С.114−115.
Абдуллина С.Г. Кулонометрическое определение воды по методу Карла Фишера в дротаверина гидрохлориде / С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, И.К. Петрова// Здоровье и образование в ХХI веке: Научные и пикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни: Сб. научн. трудов Х междунар. конгресса. – М., 2010. – С.45.
Лира, О.А. Кулонометрическое определение аскорбиновой кислоты /О.А. Лира, С.Г. Абдуллина// Здоровье и образование в ХХI веке: Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни: Сб. научн. трудов Х междунар. конгресса. – М., 2010. – С.528.
Кулонометрическое определение калия иодида в лекарственных средствах/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, С.А. Сидуллина, С.Н. Егорова//Фармация. – 2011. − №4. – С. 8-10.
Кулонометрическое определение натрия хлорида в стерильных растворах/ С.Г. Абдуллина, О.А. Лира, Р.Р. Сабиржан, С.Н. Егорова//Научные ведомости БелГУ – 2011. − №4. – Вып.№13/2.  С. 182-185.
Абдуллина, С.Г. Гальваностатическая кулонометрия в анализе лекарственных средств. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета /С.Г. Абдуллина, И.К. Петрова, О.А. Лира/ Казань: КГМУ, 2011− 62 с.

плохо

не очень плохо

средне

хорошо

отлично

Ваша оценка этого документа будет первой.

Ваша оценка:

	Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и		Изучение структурных компонентов и физико-химических свойств гуминовых веществ низкоминерализованных
	Анализ диагностических радиофармацевтических препаратов с технецием-99М 15. 00. 02 фармацевтическая		Исследования по разработке и стандартизации растительного средства с противоязвенной активностью
	Перечень вопросов для вступительного испытания в магистратуру по предмету «Фармацевтическая химия		Исследования по разработке и стандартизации комбинированного антимикробного и регенерирующего препарата
	Фармацевтическая опека при заболеваниях кожных покровов инфекционной природы Цель: Представить алгоритм проведения фармацевтического консультирования по вопросам применения лекарственных...		Методические рекомендации по проведению клинико-фармакологического анализа использования лекарственных
	Учебная дисциплина «Фармацевтическая химия»		Химиотерапия это метод лечения злокачественных опухолей с помощью лекарственных средств, обладающих

На правах рукописи

ЛИРА ОЛЬГА АНДРЕЕВНА

Автореферат

Похожие: