«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология
|
|
Скачать 1.2 Mb.
|
|
Таблица 9. Распределение больных по нозологическим формам сарком мягких тканей
Режим химиотерапии CEVAIE приведен на рисунке 1.
IFO-ифосфамид, VCR- винкристин, AMD- актиномицин Д, Carbo – карбоплатин, EPI- эпирубицин, VP- этопозид ^ Пациенты с саркомами мягких тканей (клиническая стадия II-III) получали 3 курса CEVAIE, пациенты с IV стадией – от 3 до 4 курсов CEVAIE. Таким образом, кумулятивная доза эпирубицина у пациентов составляла от 450 до 600 мг/м2. Эпирубицин вводился внутривенно в 5% растворе глюкозы в виде 6-часовой инфузии в 1 день 4-й недели химиотерапии каждого курса CEVAIE, наряду с карбоплатином и винкристином. В процессе химиотерапии тахикарадия выявлена у 12 больных (67%), экстрасистолия – у 2 пациентов (11%). В перерыве между курсами химиотерапии CEVAIE у всех больных (100%) возникали изменения на ЭКГ – синусовая тахикардия (89,6%), экстрасистолия (33,6%), эктопия сердечного ритма (5,6%), уменьшение вольтажа QRS (44,8%), либо незначительное удлинение интервала PQ (11,2%). Однако, показатели контрактильной способности миокарда левого желудочка, размеров левого желудочка и фракции изгнания левого желудочка оставались в переделах возрастных норм. Оценить другие побочные эффекты эпирубицина (миелосупрессия, тошнота, рвота, повреждение слизистых оболочек и придатков кожи) не представлялось возможным, т.к. препарат назначался в режимах полихимиотерапии. После проведения химиотерапии миелосупрессия была выраженной и требовала заместительной трансфузионной терапии, антибактериальной терапии и назначения колониестимулирующих факторов. Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и состоянием сократимости миокарда в процессе и по окончании лечения. Жизнеугрожающие нарушения ритма не регистрировались даже при преодолении кумулятивной дозы антрациклинового порога в 450 мг/м2. Не было отмечено клинических и инструментальных проявлений поздней антрациклиновой кардиотоксичности у больных, получивших в процессе полихимиотерапии кумулятивную дозу эпирубицина до 600 мг/м2. Ранние изменения на ЭКГ в дебюте химиотерапии, даже до назначения эпирубицина, были в основном представлены синусовой тахикардией и/или аномалией на ЭКГ (неспецифические изменения сегментов ST-T), тахиаритмией, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардией, блокадой ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не являлось прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они не были клинически значимыми, были обратимыми и не требовали отмены терапии эпирубицином. Выявляемая при лечении доксорубицином в эквивалентных дозах поздняя (отсроченная) кардиомиопатия, в наших наблюдениях при сроках наблюдения 12-34 мес. (в среднем 28,6 мес.) не выявлены. При динамическом проведении ЭхоКГ даже после кумуляции дозы эпирубицина от 450 до 600 мг/м2 не выявлено расширения полостей сердца, снижения сократительной способности миокарда и фракции выброса ниже нижней границы возрастной нормы. При суммарной дозе эпирубицина 450-600 мг/м2 признаков антрациклиновой кардиотоксичности не выявлено ни у одного больного, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата и его высоком профиле безопасности в плане развития кардиотоксичности. Изменения на ЭКГ были обратимы и связывались с теми патологическими состояниями, которые сопутствовали течению заболеванию у ребенка – опухолевой интоксикацией, электролитными нарушениями, анемией, фебрильной лихорадкой в период нейтропении, сепсисом. В исследовании проведен ретроспективный анализ токсичности высоких доз цисплатина (120 мг/м2 поверхности тела) при лечении 48 пациентов, страдающих остеосаркомой длинных трубчатых костей в возрасте от 6 до 17 лет (медиана 12,3 года), которым проводилась пред- и послеоперационная химиотерапия. Проанализировано 246 курсов химиотерапии АС. На рисунке 2 схематично представлен режим химиотерапии в блоке АС.
1 день 2 день 3 день 4 день DOXO- доксорубицин, CDDP – цисплатин ^ Комплексная тактика сопроводительного лечения включала: профилактику тошноты и рвоты блокаторами серотониновых рецепторов в стандартных дозах, причем при проведении 83 курсов (33,8%) требовалось потенцирование противорвотного действия дексаметазоном в разовой дозе 10-20 мг внутривенно болюсно; использование режимов гипергидратации с форсированием диуреза маннитом; мониторинг баланса введенной и выделенной жидкости; коррекцию электролитов при лабораторных признаках электролитных нарушений. В 179 случаях (73%) исследования клиренса по эндогенному креатинину этот показатель составил более 100 мл/мин. Перед 67 курсами (27%) он колебался от 70 до 100 мл/мин. Это требовало проведения редукции доз цисплатина на 50% при сохранении режимов гипергидратации и форсирования диуреза маннитом. Острые токсические эффекты цисплатина проанализированы во всех 246 курсах химиотерапии АС, проведенных 48 больным. Частота острых токсических эффектов цисплатина приведена в таблице 10. Таблица 10. Острые токсические эффекты цисплатина (n=246)
Среди побочных явлений превалировали: рвота (97,2%), гематологическая токсичность (67,9%), нефротоксичность (30,1). Также отмечались полиневрит в 6,5%, цитостатический нефрит в 4,8%, снижение артериального давления в 5,7% случаев. Более углубленный анализ острой токсичности цисплатина был проанализирован по следующим показателям: кратность рвоты; отрицательный баланс выделенной почками жидкости; гематологическая токсичность; необходимость назначения антибиотиков; необходимость назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; факт отсрочки проведения последующего блока ПХТ; количество трансфузий эритроцитарной массы; количество трансфузий тромбоцитарной массы; снижение клиренса по эндогенному креатинину после блока AC. Зависимость острых токсических эффектов цисплатина от выраженности тошноты и рвоты представлена в таблице 11. ^
АБ-антибиотики, ГКСФ-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ЭМ – эритроцитарная масса. ТК – тромбоконцентрат, КК – клиренс креатинина, ХТ – химиотерапия. При анализе полученных данных (табл.11) выявлено, что задержка мочи (в 11,8% случаев), гематологическая токсичность 3-4 степени (в 29,3% случаев), частота развития фебрильных нейтропений (в 40,4%), потребность в трансфузиях компонентов крови (36,6%) после курса химиотерапии цисплатином были наивысшими в случаях недостаточности противорвотной терапии. На рисунке 3 отражено возрастание частоты гематологической токсичности, требующей назначения антибиотиков, колониестимулирующих факторов, отсрочки в проведении последующего блока химиотерапии и заместительной трансфузионной терапии от выраженности рвотного синдрома. Чем выраженнее рвота во время курса химиотерапии, тем выше частота развития нейтропении, анемии, тромбоцитопении, снижения клиренса эндогенного креатинина, тем больше объем дополнительного лечения осложнений (антибактериальная терапия, колониестимулирующие факторы, трансфузии компонентов крови). Проблема легочной токсичности рассмотрена на примере блеомицина. Применение блеомицина в программном лечении больных герминогенными опухолями имеет принципиальное значение: режим химиотерапии ВЕР является одной из наиболее эффективной комбинацией цитостатиков, при помощи которой возможно достижение более чем 95% показателя 3-х летней бессобытийной выживаемости. Проанализирована группа, состоящая из 29 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 16 лет, получавших химиотерапию по поводу герминогенных опухолей. В 1 случае отмечен ранний рецидив опухоли у больной крестцово-копчиковой тератобластомой в возрасте 2 г. 2 мес. и больной было проведено противорецидивное лечение в виде 8 альтернирующих курсов химиотерапии АСЕ (актиномицин Д, циклофосфамид, этопозид) и РОМВ (цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин). Кумулятивная доза блеомицина составила 60-90 мг/м2 (в среднем 74,2 мг/м2  АБ-антибиотики, ЭМ – эритроцитарная масса, ТКТ-трансфузия концентрата тромбоцитов, КК – клиренс креатинина, ХТ – химиотерапия, ГКСФ - гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор ^ поверхности тела) у 27 больных и 210 мг/м2 поверхности тела у одной больной с рецидивом опухоли. В группу по изучению блеомициновой легочной токсичности мы также включили одного пациента 13 лет с пресакральной тератобластомой и метастазами во внутригрудные лимфатические узлы, которому в другом учреждении была проведена непрограммная полихимиотерапия с кумулятивной дозой блеомицина 240 мг/м2 поверхности тела с консолидацией эффекта лучевой терапией на область средостения в суммарной очаговой дозе 18 Грей. Блеомициновая легочная токсичность развилась у 2 пациентов: у больной в возрасте 2 лет и 2 мес. и больного 13 лет. Кумулятивная доза блеомицина составила 210 мг/м2 и 240 мг/ м2 соответственно. Клинические симптомы, развившиеся в течение 2-4 недель после окончания полихимиотерапии блеомицином, проявлялись интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз. При анализе клинического материала заострена проблема ранее не описанной в отечественной литературе вегетативной нейропатии у детей раннего возраста, которая является грозным осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с широким кругом заболеваний и осложнений химиотерапии. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 31 пациента раннего возраста (от 3 месяцев до 4 лет), которым проводилось лечение по поводу нейрогенных опухолей. Особенностью протоколов лечения нейрогенных опухолей является более частое, чем обычно, введение винкристина. Проанализировано 60 курсов химиотерапии, которые в протоколах NB94A (CAV) и VP16/Carbo-CADO практически идентичны, состоят из 5-ти дневного курса, в состав которых входит циклофосфамид 300 мг/м2 1- 5 дни внутривенно капельно, доксорубицин в курсовой дозе 60 мг/м2 внутривенно капельно и винкристин, который вводится в стандартной дозе 1,5 мг/ м2 поверхности тела внутривенно струйно в 1и 5 дни курса химиотерапии. Характеристика пациентов, включенных в анализ по развитию вегетативной нейропатии, представлена в таблице 12. Проанализировано развитие нейротоксичности вегетативной нервной системы в 60 курсах химиотерапии CAV и CADO. Переносимость лечения у всех больных была удовлетворительной, однако во всех случаях (100%) развивалась гематологическая токсичность 3- 4 степени по шкале ВОЗ. Развитие пареза кишечника различной степени выраженности, вплоть до паралитического илеуса, выявлено после 37 курсов химиотерапии (61,7%), что соответствовало двум введениям винкристина в стандартной дозе. ^
Таблица 13. Характеристика пациентов и клинические симптомы при развитии паралитического илеуса, индуцированного химиотерапией винкристином (n=8)
Консервативное лечение паралитического илеуса, индуцированного винкристином, включало: коррекцию водно-электролитных нарушений, гипокалиемии и гипомагниемии; коррекцию кислотно-щелочного равновесия; восстановление объема циркулирующей крови; декомпрессию желудка и кишечника назогастральным зондом; активацию кишечной перистальтики; детоксикационную и антибактериальную терапию; сердечно-сосудистую терапию; профилактику и устранение синдрома дыхательных нарушений. Перистальтика кишечника на фоне интенсивного лечения возобновлялась в тонкой кишке через 24-72 часов, толстой кишке — через 3-5 суток. В таблице 14 представлена рентгенологическая семиотика паралитического илеуса, индуцированного винкристином. Клинические проявления винкристиновой вегетативной нейропатии обладали выраженным полиморфизмом, причем наибольшую опасность представляла вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитическим илеусом. Знание клинической симптоматики этого вида нейропатии, своевременной и правильной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с назначением посиндромного лечения способствовала благоприятному исходу при этом ургентном осложнении цитостатического лечения. Смертей от паралитического илеуса не было. ^
В работе освещен малоизвестный вопрос в детской онкологической практике – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (НСАДГ). При ретроспективном анализе историй болезни умерших больных, получавших химиотерапию до эры внедрения полноценного сопроводительного лечения при химиотерапии, в 4 случаях установлен прижизненно невыявленный синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Характеристика указанных больных и клинические симптомы синдрома НСАДГ представлены в таблице 15. При анализе клинических данных обращало внимание то, что прогрессирующая симптоматика развивалась в течение 18-36 часов. Первыми симптомами были, как правило, анорексия, рвота, жажда, т.е. те симптомы, которые можно было принять за обычные осложнения химиотерапии. Во всех случаях одновременно отмечалась слабость, адинамия. Неврологические симптомы развивались постепенно, в течение 1-3 часов и проявлялись судорогами, спутанностью сознания, комой. Все больные были переведены в отделение реанимации, где проводилась искусственная вентиляция легких, назначались диуретики, кардиотоники. Проводилась дифференциальная диагностика с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому или геморрагическому типу. Однако в связи с прогредиентным прогрессированием неврологической общемозговой и стволовой симптоматики проводимые реанимационные мероприятия успеха не имели. При аутопсиях, проведенных в трех случаях, выявлены отек и набухание головного мозга при отсутствии инфарктов или кровоизлияний в вещество головного мозга. Сопоставляя патоморфологические данные и лабораторно выявленную выраженную гипонатриемию, посмертно или ретроспективно были сделаны выводы о наличии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, приведшие к смерти больных. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям