«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология
|
|
Скачать 1.2 Mb.
|
|
^
Таким образом, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона в данных клинических наблюдениях носил молниеносный характер, был обусловлен общей тяжестью состояния больных, недооценкой клинических данных и недостаточным лабораторным обследованием при начальных клинических признаках этого синдрома. ^
В последнее время (1997-2008гг.) эпизоды гипонатриемии во время проведения химиотерапии, при развитии септических осложнений находятся под пристальным вниманием детского онколога и подлежат коррекции немедленно после регистрации таковых. При электролитном мониторинге, являющимся рутинным методом при проведении химиотерапии, зарегистрировано 32 эпизода гипонатриемии менее 132 мгЭкв/л ([C]Na=125-132 мгЭкв/л) у 22 пациентов (табл. 16). Причины гипонатриемии были разнообразны и связаны, в основном, с назначением цитостатичесих препаратов, диуретиков, гипотонических инфузионных растворов, септическими осложнениями. Клинические симптомы при выявленной минимальной гипонатриемии неспецифичны и проявлялись в виде вялости, адинамии, снижения аппетита. ^
На основании обобщения клинического опыта выделена группа пациентов высокого риска по развитию синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, которая представлена в таблице 17. Лечение заключалось в ограничении поступления жидкости, назначении инфузии физиологического раствора натрия хлорида 500 мл/м2/24 часа с дополнительным возмещением текущих потерь жидкости с мочой физиологическим раствором. В случае развития неврологических симптомов (судороги или рвота) назначалась инфузия гипертонических солевых растворов (200 мл 1.5% раствора NaCl в течение 6-8 часов, затем медленнее до нормализации показателей в течение 24-72 часов). Для поддержания диуреза использовался фуросемид в дозе не более 1 мг/кг. В 1 случае спутанности сознания, судорог и развития комы больному проводилась коррекция электролитов в реанимационном отделении при искусственной вентиляции легких. Проблема анафилактических реакций на цитостатики рассмотрена на примере наиболее анафилактогенного цитостатика – блеомицина гидрохлорида у 28 последовательных пациентов при применении схемы ВЕР. В первый день первого курса химиотерапии какой-либо премедикации перед внутривенным болюсным введением блеомицина не проводилось. Реакции гиперчувствительности на внутривенное введение блеомицина развились у 16 пациентов, что составило 57,1%. Спектр клинических проявлений реакций гиперчувствительности в первый день первого курса химиотерапии ВЕР представлены в таблице 18. Основными клиническими проявлениями реакций гиперчувствительности немедленного типа был резкий подъем температуры до и выше фебрильных цифр (93,8%), нередко с потрясающим ознобом с появлением инспираторной одышки (75%), тахикардией (87,5%). Снижение артериального давления зарегистрировано у половины пациентов, имевших признаки анафилаксии. Эритема кожных покровов (75%) сопровождалась кожным зудом. Осиплость голоса, появление крапивницы явились минимальными проявлениями среди всех зарегистрированных реакций гиперчувствительности и составило 18,8% и 25% соответственно. ^
Проявления гиперчувствительности у 16 пациентов требовали немедленного лечения: назначения антигистаминных препаратов, всем больным, по меньшей мере, однократно были назначены глюкокортикоиды внутривенно. Все клинические проявления после назначения антигистаминных препаратов претерпевали обратное развитие в течение 20-180 минут. В последующем 16 больным, имевшим анафилаксию во время проведения первого курса химиотерапии ВЕР, проведено от 3 до 5 курсов химиотерапии ВЕР, всего проведено 104 курса аналогичного режима. Перед введением блеомицина в последующие курсы химиотерапии больным обязательно проводилась премедикация, состоящая из внутривенного введения антигистаминных препаратов в возрастных дозировках и глюкокортикоидов непосредственно перед болюсной инфузией блеомицина. В таблице 19 представлены данные по уменьшению частоты анафилактических реакций после проведения премедикаций. Таким образом, как видно из таблицы 19, использование премедикации перед повторным введением блеомицина у больных с зарегистрированной ранее анафилактической реакции на этот препарат, уменьшил частоту побочных эффектов: лихорадки на 89%, эритемы кожных покровов на 74,1%, приступов удушья на 69,3%, падения артериального давления на 46,2% . Проведение профилактических мероприятий сделало возможным окончание программного лечения у всех 16 больных (100%), имевших реакцию гиперчувствительности немедленного типа на блеомицин. ^
Фармакокинетические исследования при применении высоких (сублетальных) доз метотрексата в детской онкологической практике используются рутинно. Проведен ретроспективный анализ концентрации метотрексата в сыворотке крови у больных страдающих опухолями центральной нервной системы, получавшим лечение по протоколу HIT-91, а именно той его части, где проводится терапия высокими дозами метотрексата (5г/м2/24часа). Характеристика пациентов, получавших терапию высокими дозами метотрексата, представлена в таблице 20. В настоящее исследование включены 63 ребенка с опухолями головного мозга, которым проводилась полихимиотерапия с включением высоких доз метотрексата (5г/м2) в соответствии с протоколом HIT-91, HIT-2000 (Рис.4.). Больным в соответствии с протоколом проведено по 4 курса высокодозного метотрексата. Таким образом, общее число проанализированных курсов химиотерапии составило 252. В связи с высокой опасностью проведения краниального облучения у детей в возрасте до 36 месяцев, последним лучевая терапия не проводилась, а в дни химиотерапии вводился метотрексат в дозе 2 мг интравентрикулярно через резервуар Омайя, либо интратекально (протокол HIT-91 в модификации SKK). Метотрексат вводился в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов (1/10 общей дозы – в течение первых 30 минут, остальные 9/10 дозы в течение последующих 23,5 часов). Во время химиотерапии высокими дозами метотрексата все пациенты имели нормальные гематологические показатели, печеночные пробы (трансаминазы, глютаминтрансферазу, билирубин) и нормальную функцию почек (электролиты, креатинин, мочевина, клиренс по эндогенному креатинину). Инфузии метотрексата предшествовала гиперинфузия с защелачиванием мочи в течение, как минимум, 12 часов. В качестве противорвотного «прикрытия» использовались блокаторы серотониновых рецепторов в стандартных возрастных дозировках. Инфузия метотрексата начиналась и продолжалась при рН мочи более 7,5 и при положительном диурезе. Кальциевая соль фолиевой кислоты (лейковорин) вводилась из расчетов концентраций метотрексата в сыворотке крови. Лейковорин вводился внутривенно струйно в дозе 15 мг/м2 поверхности тела и выше, начиная с 42 часа от начала введения метотрексата каждые 6 часов 6-ти кратно в соответствии с диаграммой соответствия доз лейковорина концентрации метотрексата в сыворотке крови. Клинические проявления токсичности высоких доз метотрексата представлены в таблице 21.
IFO – ифосфамид, MESNA-уромитексан, VP16 – этопозид, HD MTX – высокие дозы метотрексата, LV- лейковорин, ARA-C – цитозина арабинозид, CeeNU - ломустин, VCR - винкристин, CDDP - цисплатин ^ Таблица 20. Характеристика пациентов, которым проведен анализ фармакокинетики высоких доз метотрексата
^
Фармакокинетические исследования инфузии высокодозного метотрексата проведены как часть клинического протокола. Шестьдесят три пациента с опухолями головного мозга были разделены на 4 возрастные группы: дети до 1 года (n=4), 1-3 года (n=16), 3-10 лет (n=31) и старше 10 лет (n=12). Исследования концентрации метотрексата в сыворотке крови проводили на 24, 42, 48 и 72 часе от начала инфузии метотрексата. Всего проанализировано 252 инфузии высоких доз метотрексата. Образцы крови центрифугировали и проводили иммуноферментное исследование концентрации метотрексата (TDX, Abbot laboratories) минимальный лимит чувствительности – 0,1 ммоль/л. Клиренс метотрексата (Clp, 1/час/м2 или 1/час/кг) рассчитывался исходя из внутривенно введенного (458,9ммоль/м2/час), деленный на стационарную концентрацию метотрексата, измеренную на 24-й час от начала инфузии. В связи с тем, что разовая доза метотрексата рассчитывалась исходя из г/м2 поверхности тела и могла быть значительно выше у пациентов младшего возраста, показатели клиренса были выражены как в расчете на квадратные метры поверхности тела, так и на килограмм массы тела. Фармакокинетические параметры высоких доз метотрексата у детей разного возраста суммированы в таблице 22. Как видно из таблицы 21, выраженность токсических проявлений высоких доз метотрексата 5г/м2/24 час была минимальной и ограничивалась, в основном 1-2 степенью. Наиболее частыми проявлениями были мукозиты полости рта (25,8%), нейтропения (17,4%) и тромбоцитопения (9,2%). Эти осложнения требовали симптоматического лечения и не приводили к исключению высокодозного метотрексата из программы лечения. Очередной курс химиотерапии был отложен на 2-5 дней только в 12 (4,8%) случаях. ^
*- Р<0,05; ** - P<0,01 vs. группы 10-14 лет (тест Дункана) В каждой возрастной группе рассчитан средний и медианный показатели концентрации стационарного метотрексата в сыворотке крови, т.е. исследованный на 24-й час от начала инфузии препарата (C[MTX] 24ч), системные клиренсы метотрексата из расчета на квадратный метр поверхности тела [Cl (1/ч/ м2)] и килограмм массы тела [Cl (1/ч/кг)]. При анализе данных (таблица 22) получено, что в старшей возрастной группе в сравнении с пациентами других групп концентрация метотрексата C[MTX] 24ч достигала наивысших значений (102,5 ммоль/л). Более того, обнаружено, что клиренс метотрексата становился ниже с увеличением возраста. Системный клиренс метотрексата у детей различного возраста во время последовательных курсов химиотерапии представлен в таблице 23. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям