Ультразвуковая диагностика лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях головы и шеи 14. 00. 14 онкология 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия
|
|
Скачать 398.61 Kb.
|
|
Содержание
Официальные оппонентыВедущая научная организация Содержание работы Результаты исследования Практические рекомендации |
|
На правах рукописи Быстрова Нина Юрьевна УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ ГОЛОВЫ И ШЕИ 14.00.14 – онкология 14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2008 Работа выполнена в ГУ Научно – исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук Фролова Ирина Георгиевна доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Чойнзонов Евгений Лхамацыренович ^ Афанасьев Сергей Геннадьевич доктор медицинских наук Ворожцова Ирина Николаевна доктор медицинских наук, профессор ^ ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий Защита состоится «___» _________ 2008г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при ГУ Научно – исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, г. Томск пер. Кооперативный, 5). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Автореферат разослан___________________________2007г. Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.  Фролова И.Г.Актуальность проблемы В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20 % и характеризуются высоким процентом метастазирования в регионарные лимфатические узлы шеи. Частота появления регионарных метастазов колеблется по данным литературы от 30 до 80 %. Эти показатели зависят от первичной локализации опухоли, распространенности процесса, формы роста, степени дифференцировки опухоли, а также других факторов (Джемуратов М.А. и др., 2007; Матякин Е.Г. 2007). По мнению многих авторов, состояние лимфатических узлов шеи является одним из важных факторов в определении тактики лечения и его исхода у больных злокачественными опухолями головы и шеи (Ольшанский В.О. и др., 1997; Чиссов В.И.,2000). Несмотря на то, что область шеи хорошо доступна пальпации, частота клинического выявления метастазов в этих группах лимфатических узлов достаточно низкая. Пальпаторно зачастую невозможно провести четкую грань между реактивно и метастатически измененными лимфатическими узлами (за исключением значительных размеров лимфатических узлов). Согласно данным W. Greetzman 2000г., показатели чувствительности и точности метода пальпации составляют 49 % и 50 % соответственно. Расширение показаний к функционально-щадящим операциям у больных злокачественными опухолями головы и шеи требует высокой диагностической точности в оценке состояния регионарного лимфатического аппарата (Матякин Е.Г., Попкова Л.П., 2007). Особенно сложна оценка взаимоотношения сосудистого пучка (состояние сонных артерий и внутренней яремной вены) с увеличенными лимфатическими узлами, при имеющихся признаках экстравазальной компрессии. По использованию новых технологий визуализации имеются разноречивые мнения. Однако трудоемкость исследования, малая доступность и высокая стоимость мультиспиральной компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии ограничивает их широкое применение (Чиссов В.И., Трофимова Е.Ю., 2003). Эхография, обладая особенностями изображения различных тканей, в зависимости от их эхогенности, позволяет в некоторых случаях провести дифференциацию между метастатическим поражением лимфатических узлов и реактивным их воспалением (Заболотская Н.В., 2000). Однако показатели специфичности УЗИ в выявлении и уточнении характера поражения лимфатических узлов разноречивы и во многом зависят от качества аппаратуры и опыта исследователя. Кроме того, диагностика регионарных метастазов шеи имеет и свои особенности. Они заключаются в том, что увеличение лимфатических узлов возникает не только в ответ на поражение их метастазами, но и реактивно при воспалительных изменениях в полости рта и верхних дыхательных путях. Это приводит к ошибкам двоякого рода: гипердиагностике - интерпретации увеличенных узлов как метастатических при отсутствии в них опухолевого поражения и гиподиагностике - наличию метастазов в непальпируемых, а также в увеличенных лимфатических узлах, клинически определяемых как не метастатические. Процент указанных ошибок колеблется, по данным различных авторов от 5 - 10 % до 50 % (Матякин Е.Г., 2007). Новые перспективы открывает допплеросонография, но в работах, посвященных исследованию кровотока в лимфатических узлах, описаны крайне противоречивые результаты. Все вышеизложенное обуславливает актуальность проблемы и целесообразность изучения возможностей ультрасонографии в диагностике лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях головы и шеи. Цель исследования Повышение эффективности диагностики метастатического поражения лимфатического аппарата при злокачественных опухолях головы и шеи с помощью комплексного ультразвукового исследования. Задачи
Научная новизна На основе анализа большого клинического материала уточнена и систематизирована ультразвуковая семиотика метастатических и гиперплазированных лимфатических узлов при использовании стандартного ультразвукового исследования и допплерографии. Определены достоверные сонографические критерии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при злокачественных опухолях головы и шеи с учетом серошкального сканирования и цветового допплеровского картирования. Показана принципиальная возможность эхографии корректно оценивать характер поражения лимфоузлов и их взаимосвязь с сосудистыми структурами при местной распространенности процесса. Определены роль и место стандартной сонографии и допплерографии в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов у больных злокачественными новообразованиями, гортани, гортаноглотки, полости рта и щитовидной железы и сформулированы ограничения ультразвукового метода. Практическая значимость В результате комплексного применения серошкального сканирования и допплерографии усовершенствованы критерии дифференциальной диагностики поражения лимфатического аппарата у больных злокачественными опухолями головы и шеи, что позволило повысить качество и эффективность эхографии в раннем выявлении метастазов. Полученные результаты позволили разработать оптимальную последовательность применения ультразвукового комплекса, позволяющую сократить время обследования больных. Предложенная рациональная последовательность комплексного ультразвукового исследования позволяет адекватно оценить лимфогенную распространенность опухолевого процесса и состояние окружающих структур для определения оптимальной тактики планируемого лечения. Высокая информативность комплексной сонографии с учетом безопасности и доступности позволяет снизить частоту использования инвазивных и дорогостоящих лучевых методов диагностики. Положения, выносимые на защиту
Публикации По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них работ, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК – 2, остальные в трудах российских и региональных конференций. Апробация диссертации Основные положения и результаты научных исследований доложены на заседании областного общества онкологов (Томск, 2006), областного общества рентгенологов (Томск, 2007), на межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб» (Екатеринбург, 2007), на конференции молодых ученых имени академика Н.В. Васильева (Томск, 2007), 4-ом съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (Томск, 2007). Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 16 таблиц и 19 рисунков. Список литературы включает 225 источников, из них 92 отечественных и 133 зарубежных авторов. ^ Материалы и методы исследования В работе представлены результаты исследования 120 пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи, находившихся на лечении или обследовании в клинике ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 2002 по 2007 г. включительно. Из них было 78 (65 %) мужчин и 42 (35 %) женщины в возрасте от 16 до 74 лет, средний возраст составил 44,6±1,2 года. Рак гортани и гортаноглотки выявлен у 42 (35 %) больных, злокачественные заболевания полости рта у 38 (31,6 %) и рак щитовидной железы у 40 (33,4 %) больных. Распределение пациентов в зависимости от локализации первичной опухоли и морфологического варианта отражено в таблице 1. Таблица 1 Распределение пациентов в зависимости от локализации первичной опухоли и гистологической формы (n = 120)
Ультразвуковое обследование пациентов выполнялось на аппаратах Logiq 400CL (GE, США) с использованием линейного датчика LA 39 частотой 11 МГц и конвексного датчика С 364 частотой 4 МГц, и Aloka SSD 5500 (Aloka com.) с линейным датчиком частотой 10 МГц и конвексным частотой 3,5 МГц с применением полипозиционного серошкального сканирования (В-режим) и цветового допплеровского картирования (ЦДК) в реальном масштабе времени. Выбор параметров датчика был обусловлен размерами лимфатических узлов. Ультразвуковое исследование, с учетом топографической анатомии шеи, включало в себя: полипозиционное исследование в В-режиме в реальном масштабе времени. При выявлении лимфатических узлов определялись их локализация и количество, оценивались размеры, форма, степень дифференцировки коркового вещества и синуса, эхогенность, структура, контуры; изучались качественные параметры интранодулярного кровотока. При цветовом допплеровском картировании по скорости (ЦДК) и/или энергии (ЭД) потока изучался регистрируемый интранодулярный кровоток, характер архитектоники сосудов, особенности их распределения в массиве узла, степень васкуляризации; изучалось состояние окружающих тканей, жировой клетчатки шеи, мышц, кожи и магистральных сосудистых пучков, а также оценка степени их вовлечения в опухолевый процесс. Результаты исследований обрабатывались методами параметрической и непараметрической статистики с применением стандартных пакетов статистической обработки с использованием средних математических значений, отклонения от среднего значения, с оценкой критерия (t) Стьюдента и коэффициента линейной корреляции Пирсона (r). ^ В своих исследованиях мы подразделяли лимфатические узлы в соответствии с классификацией Японского научно – исследовательского общества, в основу которой была положена топографическая анатомия шеи, а также современной классификацией Американского объединенного комитета по изучению злокачественных опухолей и Американской академии оториноларингологии и хирургии головы и шеи, утвержденной в 2001г. Частота выявления измененных лимфатических узлов при опухолях головы и шеи в зависимости от топографии представлена в таблице 2. По частоте вовлечения в патологический процесс на первом месте в 50 % случаев стояли глубокие яремные лимфатические узлы (IIA-B, III и IV), в них в 91,6% случаев обнаруживались метастазы. Несколько реже выявлялось увеличение латеральных лимфатических узлов - 31,6 % случаев с наличием в них метастазов в 86,6 %. Таблица 2 Частота выявляемости измененных лимфатических узлов (n = 380)
Наибольшие трудности мы испытывали в визуализации пре- и паратрахеальных лимфатических узлов выявление которых в наших исследованиях составило 2,1 %. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было диагностировано в 86,3 % случаях, лимфоидная гиперплазия в 13,7 %. При этом в 26,6 % при сонографии были выявлены метастатически измененные лимфатические узлы, которые клинически не определялись. Анализируя стандартную ультразвуковую картину измененных лимфатических узлов в В-режиме, мы сформулировали ряд семиотических признаков характерных для метастатического поражения (таб. 3) и гиперплазии лимфоузлов. Метастатическому поражению лимфатического узла была свойственна округлая форма (46 % случаев), при которой соотношение Таблица 3 Частота встречаемости ультразвуковых признаков метастатических лимфоузлов (n=328)
поперечного и продольного размеров или длинной и короткой оси приближалось к 1,0. Изменение формы было обусловлено опухолевой инфильтрацией лимфатического узла, при этом он становился округлым, гипо- или анэхогенным, визуализировалось расширение кортикального слоя. В 44,9 % случаев узлы имели неправильную или полицикличную форму, обусловленную выходом процесса за пределы капсулы. Контуры метастатически измененных лимфоузлов практически с одинаковой частотой были как четкими, так и нечеткими (47,3 % и 52,7 % соответственно). В 53,7 % наблюдений метастазы характеризовались неровностью, бугристостью контуров, что явилось отражением инфильтративного характера роста. Следует отметить, что для метастатических лимфатических узлов было характерно сочетание неровности и нечеткости контуров, которое встретилось в 64,9 % случаев. Неровность и нечеткость контуров чаще всего свидетельствовали о прорастании капсулы лимфоузла. При инфильтрации окружающих тканей лимфатические узлы сливались между собой, образуя конгломераты, в наших исследованиях они выявлены в 15,5 % случаев. Конгломераты лимфоузлов имели неровные, нечеткие контуры, при увеличении размеров до 30 мм и более их структура становилась неоднородной за счет очагов некроза и фиброза. Анализ результатов исследования показал, что наличие конгломератов лимфатических узлов во всех случаях свидетельствовало о метастатическом их поражении. При метастатическом поражении ЛУ происходило изменение его эхогенности. В 91,7 % наблюдений эхогенность метастатических лимфатических узлов была пониженная, по сравнению с неизмененными окружающими тканями, гиперэхогенная центральная часть полностью отсутствовала, либо отмечалось ее резкое истончение, что обусловлено тотальным или диффузным замещением лимфоидной ткани на опухолевую. В 8,3 % наблюдений при метастатическом поражении только центральной части ЛУ визуализировался гиперэхогенный центр при имитации изображения ворот опухолевой тканью, что чаще встречается при высокодифференцированном плоскоклеточном раке. Ни в одном наблюдении метастатические лимфатические узлы не были изоэхогенны окружающим тканям. Дифференцировка коркового вещества и синуса была нарушена в 90,5 % случаев. Гиперплазированные лимфатические узлы в 86 % случаев имели вытянутую, овальную форму с коэффициентом отношения длины к поперечнику, не превышающему 0,5 – 0,7. Практически во всех наблюдениях гиперплазированные лимфоузлы имели однородную структуру, ровные, четкие контуры, сохранялась архитектоника узла. Анализ результатов исследования показал, что наряду с общими чертами, характерными для метастатического поражения шейных лимфатических узлов при плоскоклеточных карциномах гортани, гортаноглотки и полости рта, имелись специфические ультразвуковые признаки при раке щитовидной железы, позволяющие с высокой долей вероятности приблизиться к морфологическому заключению (таб. 4). Таблица 4 Частота встречаемости ультразвуковых признаков лимфогенных метастазов в зависимости от морфологического варианта рака щитовидной железы по данным сонографии
Метастатически пораженные лимфатические узлы при папиллярном раке щитовидной железы имели неоднородную структуру в 89,1 %, обусловленную наличием кальцинатов, псаммомных телец. При фолликулярном раке в метастатически измененные лимфоузлы в 93,3 % имели однородную структуру. При медуллярном раке лимфатические узлы имели неправильную форму в 75,5 %, неровные 72,7 % и нечеткие контуры 63,6 %. Неоднородность структуры зависела от наличия амилоида. При оценке возможностей ультразвукового исследования в диагностике регионарного метастазирования злокачественных опухолей головы и шеи, полученные результаты сравнивались с объективными данными и данными оперативного лечения. Полученные результаты представлены в таблице 5. Таблица 5 Сравнительная выявляемость измененных лимфоузлов шеи при объективном, ультразвуковом исследованиях и по данным оперативного вмешательства
Методом пальпации выявлено 275 (70,8 %) увеличенных шейных лимфатических узлов, а ультразвуковая томография позволила обнаружить до оперативного вмешательства 380 (97,9 %) увеличенных лимфоузла. Из 113 непальпируемых патологически измененных лимфатических узлов, найденных во время операции, 105 (92,9 %) выявлено ультразвуковым исследованием до операции, причем в 79 (69,9 %) из них оказались метастазы. Чувствительность метода в наших исследованиях составила 91,3 %, специфичность – 71,4 % и точность – 89,2 %. При этом истинно положительных результатов было 316, истинно отрицательных – 30, ложно положительных - 12 и ложно отрицательных - 30. Ложноотрицательные заключения сформулированы в 30 случаях. В 6 случаях они были обусловлены наличием микрометастазов в лимфатических узлах эхографически определяемых как гиперплазированные. В 8 случаях не были диагностированы лимфоузлы, расположенные в труднодоступных для эхографии зонах (пре-, и паратрахеально, в акцессорной области у пациентов с выраженной деформацией мягких тканей шеи после комбинированного хирургического и лучевого лечения). В остальных случаях метастатическое поражение нами не было предположено в лимфатических узлах размером 5 – 10 мм. Наряду с этим, в 47 случаях выявлены единичные лимфатические узлы овальной формы, с коэффициентом отношения длины к поперечнику, не превышающим 0,5 - 0,7. Они имели гиперэхогенную центральную зону с узким гипоэхогенным ободком, пониженную эхогенность. Следует подчеркнуть, что последний вариант изменений лимфатических узлов нами расценивался как гиперплазия. В 38 случаях наши предположения оказались верными и нашли подтверждение при морфологическом исследовании. В 9 случаях при сходной эхографической картине лимфоузлы, интерпретированные нами как гиперплазированные, при плановом гистологическом исследовании были верифицированы как метастатические. При увеличении размера лимфатического узла по короткой оси диагностическая эффективность эхографии возрастала. Количество ложноположительных результатов составило 12 и они были допущены нами в случае длительно существующего воспалительного процесса (остеомиелит, кариес и др.), когда визуализировались подчелюстные, а также группа лимфатических узлов в средней трети шеи по ходу сосудистого пучка размерами 20 – 30 мм в наибольшем измерении. Для выявления семиотических допплерографических признаков метастатического поражения лимфатических узлов у всех пациентов исследовался кровоток. Анализируя ультразвуковые изображения в режиме цветового допплеровского картирования по скорости (ЦДК) и энергии (ЭД) потока мы оценивали следующие признаки: наличие собственных сосудов в массиве лимфатического узла, распределение сосудов в плоскости акустического среза, характер их деления, степень васкуляризации. Проведение спектральной допплерометрии мы сочли нецелесообразным, так как в наших исследованиях в большинстве случаев визуализируемые сосуды в метастатических лимфатических узлах имели извитой разнонаправленный ход, и не представлялось возможным соблюсти необходимый для получения адекватных показателей линейных скоростей угол сканирования. В то же время этот этап является наиболее длительным и неоправданно затягивает время исследования. Анализ ультразвуковых данных, полученных при УЗДГ, показал, что в 79,1 % случаев в метастатических лимфатических узлах, которые не содержали некротические массы, отмечалось диффузное повышение васкуляризации с атипичным сосудистым рисунком. Из них в 15,6 % случаев определялись только радиально расходящиеся от центра лимфатического узла линейные или извитые сосуды, которые прослеживались фрагментарно или на всем протяжении до периферии узла и соответствовали трабекулярным сосудам. В 81,4 % наблюдений кровоток регистрировался в виде фрагментов хаотично направленных сосудов или точечных сигналов. Распределение сосудов в структуре лимфатического узла в 76 % наблюдений было неравномерным, наблюдалась тенденция к увеличению их количества в периферических отделах (66,5 %). Еще одной, на наш взгляд немаловажной, особенностью архитектоники интранодулярных сосудов явился их резко извитой, разнонаправленный ход (90 %), а также отсутствие какой-либо упорядоченности деления, в связи с чем зачастую не удавалось проследить внутриопухолевый сосуд на всем протяжении и произвести корректное определение допплерометрических показателей. В гиперплазированных шейных лимфатических узлах в 40,4 % случаев не регистрировался кровоток в режиме цветового допплеровского картирования по скорости и энергии потока. В 53,8 % случаев видимые сосуды располагались в области ворот лимфатического узла. В 5,8 % случаев (в крупных гиперплазированных лимфатических узлах, когда наибольший размер был равен или больше 20 мм) сосудистый рисунок прослеживался в периферических отделах, носил упорядоченный характер, сосуды определялись вдоль капсулы и линейно радиально от ворот к периферии. Частота встречаемости допплерографических признаков при поражении шейных лимфатических узлов представлена в таблице 6. Таблица 6 Частота встречаемости ультразвуковых признаков метастатических и гиперплазированных лимфоузлов по данным допплеросонографии
Применение допплерографии позволило повысить чувствительность комплексного ультразвукового исследования до 93,6 %, специфичность до 82,6 % и точность до 92,3 %. Заключительным звеном комплексного ультразвукового исследования явилось изучение состояния окружающих мягких тканей (подкожной жировой клетчатки, мышц), магистральных сосудов с целью оценки местной распространенности опухолевого процесса. Частота встречаемости стандартных ультразвуковых признаков изменений окружающих мягких тканей представлена в таблице 7. Таблица 7 Ультразвуковые признаки изменений в тканях, окружающих метастатически измененные лимфоузлы.
Экстракапсулярный рост метастазов часто приводил к объединению нескольких пораженных лимфатических узлов в бесформенный конгломерат и к вовлечению в опухолевый процесс окружающих тканей. При наличии конгломератов лимфатических узлов в 78,6 % случаев отмечалась сглаженность структуры близлежащих тканей, в 64,3 % - повышение их эхогенности. Указанные изменения были обусловлены как явлениями отека, так и инфильтрацией окружающих тканей. В 57,1 % случаях диагностировано прорастание кивательной мышцы. В 39,3 % наших наблюдений отмечалось утолщение кожи над конгломератом лимфатических узлов в сравнении с симметричным участком и нечеткость ее внутреннего контура вследствие опухолевой инвазии. Вовлечение в опухолевый процесс сосудистых структур выявлено у 19 больных, при этом в 53 % диагностировано отсутствие гиперэхогенной полосы, соответствующей стенке сосуда, что сопровождалось изменением контура сосуда и локальной акинезией стенки в месте соприкосновения с опухолью; в 21 % отмечался «обрыв» сосуда в опухолевом конгломерате; и в 26 % случаев в просвете сосуда визуализировались опухолевые массы (опухолевый тромб). С более высокой диагностической точностью выявлено прорастание яремной вены и мышц, сложнее диагностировалось поражение артерии. Взаимоотношение метастатически увеличенных лимфатических узлов с магистральными сосудами шеи отражает таблица 9. Таблица 9 Взаимоотношения метастатически увеличенных лимфоузлов с магистральными сосудами шеи (n = 120)
Таким образом, анализ полученных результатов показал, что комплексное ультразвуковое исследование, включающее стандартную сонографию и допплерографию, является доступным и высокоэффективным методом в диагностике характера поражения лимфатического аппарата с чувствительностью метода 93,6 %.  Рис. 1. Диагностическая эффективность стандартной и комплексной ультрасонографии в выявлении злокачественных опухолей головы и шеи (Ч – чувствительность, С – специфичность, Т – точность). В результате проведенных исследований нами предложена схема выполнения этапов комплексного ультразвукового исследования с использованием допплеровского картирования (рис. 2). Наличие лимфоузлов  Стандартнаясонография  Наличие 2-х и более признаков: нечеткие контуры; неровные контуры; округлая форма; неоднородная структура; пониженная эхогенность; включения.   нет + да Вероятно, гиперплазия лимфоузла Вероятно, метастатическое поражение лимфоузла   Допплерография Изменение сосудистого рисунка Высокая степень васкуляризации   нет да Эхоскопически метастаз Биопсия     Верификация метастаза Верификация гиперплазии лимфоузла Рис. 2. Схема последовательности выполнения этапов комплексного ультразвукового исследования при диагностике лимфогенного метастазирования злокачественных опухолей головы и шеи. Первым этапом целесообразно выполнение серошкального сканирования, в ходе которого необходимо оценивать такие параметры, как наличие ЛУ, их локализация, форма, размеры, степень дифференцировки коркового вещества и синуса состояние контуров, эхогенность, структура лимфатических узлов. По результатам первого этапа делается предварительное заключение о характере процесса. Затем выполняется допплерографическое исследование. Следует отметить, что допплеросонография ни в коем случае не является самостоятельным диагностическим методом, а позволяет лишь получить дополнительную информацию после детально проведенного стандартного сканирования. ВЫВОДЫ
^
Список работ, опубликованных по теме диссертации
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям