Инфекции в акушерстве и гинекологии
|
|
Скачать 8.57 Mb.
|
|
Пренатальная диагностика инфекций Фото 20. Пренатально выявленная катаракта К прямым методам относятся Непрямая лабораторная диагностика Varicella Zoster Herpes simplex |
Глава 3
ЛИТЕРАТУРА Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем. — Витебск: Изд-во Витебского медицинского института, 1997. — 310 с. Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции / Пер. с англ.; Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. — М.: Медицина, 2000. — 288 с. Кузьмин В.Н. Акушерская тактика у беременных с герпетической инфекцией. — М.: Информполиграф, 2000. — 31 с. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюник В.Л. Цито-мегаловирусная инфекция в акушерстве. — М.: Гэотар-Мед, 2001. — 32 с. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Пер. с англ.; Под ред. проф. Норберта У. Тица — М.: Лабинформ, 1997. — 942 с. Obstetric and Gynecologic Infectious Disease / Joseph G. Pastorek. — New York: Raven Press, 1993. — 798 p. 71 ГЛАВА 4 ^ А. И. Соловьев, Т. В. Севастьянова Под внутриутробной инфекцией следует понимать установленный факт внутриутробного проникновения к плоду микроорганизмов, при котором в организме плода или новорожденного происходят характерные для инфекционной болезни патофизиологические изменения, выявляемые пренатально или вскоре после рождения. Для подтверждения внутриутробного инфекционного поражения плода или для того, чтобы оценить состояние плода, в настоящее время широко используют методы пренатальной диагностики, которые можно разделить на неинвазивные и инвазивные. Еще в начале 80-х годов XX века во Франции Dr. Daffos и Dr. Fo-restier прочли курс лекций о пренатальной диагностике токсоплаз-менной инфекции и краснухи, где большое внимание уделялось сочетанию регулярного УЗ наблюдения за плодом с подозреваемым заражением и определения антител как в крови плода, так и в околоплодных водах. С 1986 года, когда впервые был описан метод пренатальной диагностики краснухи плода, появилась возможность уже с 8-14 недель обнаружить вирус краснухи путем исследования РНК краснухи в биологических жидкостях. В большинстве случаев при инфицировании матери краснухой инфицирование плода не наблюдается, поэтому эти обследования позволяют сохранить большое количество желанных беременностей. 72 Глава 4 Неинвазивные методы не связаны с повреждением целостности тканей матери и плода. К ним относят методы получения медицинских изображений (ультразвуковая диагностика (УЗД), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)), среди которых бесспорно и заслуженно имеет лидерство ультразвуковая (УЗ) диагностика. Эти методы позволяют изучать морфологические изменения тканей как самого плода, так и провизорных органов (последа с оболочками, пуповины), в малых сроках — ворсинчатую оболочку, желточный мешок, а также содержимое амниотической и целомической полостей (в ранних сроках беременности). Качество методов диагностики, основанных на получении медицинских изображений, напрямую зависит от качества и уровня оборудования, подготовки специалистов и условий работы. А точность УЗ-пренатальной диагностики в большой степени определяет успешность и других методов диагностики, В настоящее время в мире наиболее широко применяются так называемые просеивающие УЗ-исследования всех желающих беременных женщин в сроки 11-13 недель + 8 дней и в 20-22 недели. Во время этих осмотров решаются сочетанные задачи пренаталь-ной диагностики, что позволяет выявлять различные изменения у самого плода, в провизорных органах, патологические изменения в органах и тканях беременной женщины. К группе высокого риска по внутриутробным инфекциям относятся пациентки, у которых выявлены:
73 Глава 4
Беременным женщинам группы высокого риска по внутриутробной инфекции (впрочем, как и женщинам групп высокого риска по врожденным порокам развития, наследственным заболеваниям, хромосомным аномалиям и т. п.) должно быть настойчиво рекомендовано проведение экспертных УЗ-исследований в принятые сроки. Внутриутробная инфекция может быть заподозрена у любого плода матерей группы высокого риска, если при УЗ-исследовании определяются следующие признаки (и особенно их сочетание):
Инвазивные методы пренатальной диагностики предполагают медицинское «вторжение» в полость матки для получения образцов биологических жидкостей (околоплодные воды, кровь, жидкость из брюшной или плевральных полостей плода, из боковых желудочков мозга плода либо из полостей патологических объемных образований) или тканей (ворсины хориона, последа, иногда печени и патологических объемных образований плода) с помощью пункционных либо биопсийных игл, катетеров, мелких щипцов под контролем УЗ-луча или под оптическим контролем в случае проведения фетоскопии. Проведение вмешательств вслепую должно быть исключено из врачебной практики. В настоящее время наиболее распространенными вмешательствами в пренатальной диагностике внутриутробных заражений плода 74  Фото 1. Перивентрику- лярные цисты при цитомегаловирусной инфекции (печатается с любезного согласия автора — Dr. Gustavo Malinger, www.TheFetus.net)  Фото 2. Стремительно развившаяся гидроцефалия вследствие обтурации водопровода мозга мелким кровоизлиянием при вирусном менингоэнцефалите 75  Глава 4 Фото 3. Тот же случай гидроцефалии при патологоанатомическом исследовании. Множественные субэпендимальные кровоизлияния  Фото 4. Незначительная вентрикуломегалия, размеры задних рогов боковых желудочков мозга практически на верхней границе нормы 76 Глава 4  Фото 5. Такое же незначительное расширение боковых желудочков мозга при выделенной методом ПЦР из околоплодных вод в 23 недели и подтвержденной в 24 недели на аутопсии ЦМВ-инфекции — культура вируса была выделена из мозга и печени (печатается с любезного согласия автора — Dr. Fabrice Cuillier, www.TheFetus.net)  Фото 6. Кальцификаты в печени плода при инфицировании Varicella Zoster (печатается с любезного согласия автора — Dr. Ivan Hayward, www.TheFetus.net) 77  Глава 4 Фото 7. Увеличение печени, асцит  Фото 8. Значительное увеличение селезенки плода при ЦМВ-инфекции (печатается с любезного согласия автора — Dr. Philippe Jeanty, www.TheFetus.net) 78 Глава 4  Фото 9. Асцит, повышенная эхогенность кишечника при подтвержденной ЦМВ-инфекции (печатается с любезного согласия автора — Dr. Fabrice Cuil1іer, www.TheFetus.net) Фото 10,11. Расширение петель кишечника плода при подтвержденной ЦМВ-инфекции (печатаются с любезного согласия автора — Dr. Moshe Bronshtein, www.TheFetus.net) 79  Глава 4 Фото 12. Асцит и гидроторакс у двойни с подтвержденной ЦМВ-инфекцией (печатается с любезного согласия автора — Dr. Raul Martinez, www.TheFetus.net)  Фото 13. Отек подкожно-жировой клетчатки при водянке плода 80 Глава 4  Фото 14. Тот же случай. Гидроторакс, асцит, отек подкожно-жировой клетчатки  Фото 15. Анасарка плода при краснухе (печатается с любезного согласия автора — Dr. Fernando Heredia, www.TheFetus.net) 81 Глава 4   Фото 16. Задержка внутриутробного развития. Масса плода 1750 г при доношенной беременности, 40 недель Фото 17. Кардиомегалия, гидроторакс при ЦМВ-инфекции (печатается с любезного согласия автора — Dr. Fabrice Cuillier, www.TheFetus.net) 82  Фото 18. Повышенная эхогенность доли легкого  Фото 19. Наджелудочковая тахикардия. Трепетание предсердий. При частоте сокращений желудочков 140—160 уд/мин частота сокращений предсердий более 500 уд/мин, достигая 700—800 уд/мин 83 Глава 4  ^ обоих глаз (печатается с любезного согласия автора — Dr. Georges Haddad) являются амниоцентез (вхождение иглой в амниотическую полость с целью получения околоплодных вод) и кордоцентез (вхождение иглой в вену пуповины с целью получения крови плода) (фото 21 и 22). При обеих методиках через переднюю брюшную стенку, обработанную антисептиками, с использованием местных обезболивающих средств (которые имеют скорее психологическое воздействие на саму пациентку и окружающих, так как толщина наиболее часто используемых для амнио- и кордоцентеза одноразовых игл равна толщине иглы для введения местного анестетика, а раствор анестетика не вводится в миометрий) или без них, под контролем УЗ-луча методом свободной руки или через направляющее устройство в свободный карман околоплодных вод или в пупочную вену вводится стерильная игла размером 20-22G. Иногда для проведения кордоцентеза используют прием «игла в игле», когда после проведения амниоцентеза более толстой иглой конец ее подводится к пуповине, извлекается мандрен, а затем по каналу вводится вторая, более тонкая игла, которая толчком посылается в направлении выбранного участка пуповины, выполняя непосредственно кордоцентез по направляющей, роль которой играет канал более толстой иглы. Вмешательства проводятся амбулаторно или с кратковременной госпитализацией. 84  Глава 4 Фото 21. Игла в амниотической полости при амниоцентезе  Фото 22. Кордоцентез с одновременным использованием черно-белого режима и режима цветового допплеровского картирования. Стрелками указаны пуповина и кончик иглы в пупочной вене 85 Глава 4 Показанием для проведения инвазивных методов диагностики беременным женщинам из группы высокого риска являются:
Как правило, при подозрении на внутриутробное заражение плода внутриматочное вмешательство осуществляется не ранее 21-22 недель беременности не столько по техническим причинам получения биологического материала, сколько по причинам повышения надежности полученных лабораторных результатов (см. ниже). И хотя после проведения подобных вмешательств могут встречаться такие грозные осложнения, как хорионамнионит, прерывание беременности, а при кордоцентезе — даже длительное кровотечение с последующей анемизацией и гибелью плода, разрыв артерии пуповины, остановка сердца, общее число осложнений в специализированных перинатальных центрах составляет около 1% от всех проведенных манипуляций. Осложнения наиболее часто встречаются как раз в тех случаях, когда уже имеются какие-либо, патологические состояния плода: дистресс при СЗВУРП, структурные аномалии плода, маловодие, иммунные конфликты, внутриутробное инфицирование. Для предупреждения развития возможной чувствительности к резус-фактору в некоторых странах, включая страны бывшего СССР, широко рекомендуется применение Rh-иммуноглобулина после инвазивных методов исследования. Но проведенные еще в 1982 году (М. Golbus и соавт., Prenat Diagn) и в 1986 году (A. Tabor и соавт., Br. Med. J.) два больших ретроспективных исследования не выявили увеличения количества случаев изоиммунизации у женщин, не получавших профилактику Rh-иммуноглобулином. Более того, S. Smidt-Jensen и J. Philip, изучая возможные осложнения после амниоцентезов и биопсий ворсин хориона, высказали предположение, что назначение Rh-иммуноглобулина увеличивает частоту самопроизвольного прерывания беременности (Prenat Diagn, 1991). 86 Глава 4 В любом случае внутриматочное вмешательство не является безразличной для организма процедурой, поэтому оно должно выполняться по показаниям и с наличием информированного согласия семьи. Материалы, полученные в ходе вмешательств, направляются для лабораторных исследований. Поэтому качество инвазивных методов диагностики прежде всего зависит от возможностей лабораторной базы и точности предварительного диагноза. По способности выявления возбудителя инфекции, методы лабораторной диагностики делятся на две группы: прямые, позволяющие выявить в биологических жидкостях или тканях плода вирусы и другие микроорганизмы; непрямые, позволяющие зарегистрировать специфический иммунный ответ плода на воздействие инфекционного агента. ^
^ внутриутробных инфекций, как уже было сказано выше, основана на данных серологических исследований наличия специфических антител IgM и IgA в сыворотке крови плода. Часто применяемым методом выявления антител к инфекционным агентам является метод ELISA (фермент-связывающий иммуно-сорбентный метод). Цель исследования околоплодных вод и крови плода — выявление возбудителя или специфических IgM и IgA-антител, которые плод в состоянии производить самостоятельно уже с 13 по 20 неделю беременности. Антитела IgM и IgA, в отличие от антител IgG, не передаются трансплацентарно вследствие больших размеров молекулы, поэтому их наличие в крови плода говорит о собственном иммунном ответе плода на попадание возбудителя в свой организм. Для лабораторного определения необходимо накопление достаточной концентрации антител, что обычно происходит не ранее 20-й недели беременности. Поэтому внутриутробные вмешательства необходимо проводить не ранее 22-23-й недели беременности, чтобы снизить вероятность ложноотрицательных результатов. Конечно, серологические исследования могут давать как ложноположитель-ные, так и ложноотрицательные результаты, что связано с техни- 87 Глава 4 ческими возможностями лабораторий, поэтому сочетание прямых и непрямых методов лабораторных исследований значительно повышают точность диагностики. На примере 98 пренатально выявленных случаев наиболее распространенной внутриутробной инфекции (ЦМВ) Monique Bodeus и соавт. (Prenatal Diagn, 1999) показали, что наибольшая чувствительность (95,5%) культурального и ПЦР-исследования околоплодных вод была получена после 6 недель с момента заражения матери или при проведении диагностического амниоцентеза, начиная с 23-й недели беременности. В настоящее время отсутствует «золотой стандарт» пренаталь-ной диагностики вирусных инфекций. Но в литературе имеются данные об использовании так называемой ПЦР-обратной записи (Reverse Transcription-PCR, или RT-PCR), которая в пренатальной диагностике плодовой краснухи даже по пробам околоплодных вод показала чувствительность 98% и более, а специфичность — около 100%. Такие высокие показатели достигаются при соблюдении сроков взятия биологического материала в те же предлагаемые сроки беременности — не ранее 22-23-х недель. Также огромное значение имеют условия и способы транспортировки и хранения проб для проведения исследований. Ранее в англоязычной литературе для обозначения возбудителей внутриутробной инфекции в основном использовался акроним «TORCH» — по первым буквам латинских названий наиболее частых и опасных возбудителей заболеваний. Из англоязычной литературы этот термин перешел в русско- и украиноязычную литературу — как специальную, так и популярную. Широкое использование термина основывалось на том представлении, что основными возбудителями опасных для плода инфекций являются токсоплаз-ма, вирусы краснухи, герпеса и ЦМВ. Такой подход относился и к лабораторной диагностике, основанной на использовании реактивов лишь для определения инфекций так называемой группы «TORCH». Но в связи с открытием множества других возбудителей внутриутробной инфекции, а также в связи с тем, что инфекция вируса простого герпеса не имеет особенностей, присущих другим возбудителям группы «TORCH», в последние годы исследователи и авторы публикаций в той же англоязычной специальной литературе признали акроним «TORCH» архаичным. Из этого следует, что концепции «TORCH» следует избегать. Если есть подозрение на наличие врожденных или перинатальных инфекций, диагностику каждого из возможных инфекционных агентов следует проводить отдельно. Для диагностики используется лишь один образец сыво- 88 Глава 4 ротки. Ценность полученных данных нередко бывает Очень низкой (Manual of Neonatal Care. Forth edition. Edited by J.P. Cloherty, A.R. Stark. — Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia — New York, 2002). На практике у нас не существует подходов, позволяющих лабораториям просто получить для работы образец материала, а затем дать ответ с перечнем всех возможно существующих внутриутробно микроорганизмов. То есть теоретически это возможно и может быть результатом проведения значительного объема работ большим научно-исследовательским коллективом, но в клинической практике представляется нереальным. Поэтому перед выполнением каждого вмешательства надо иметь представление оследующем: что именно исследователь хотел бы найти в полученном образце ткани или жидкости; каким из существующих лабораторных методов; в какой лаборатории; имеются ли в данной лаборатории возможности для проведения тех или иных методов диагностики. Следовательно, определение необходимого и достаточного объема лабораторных исследований для подтверждения предполагаемого диагноза, а также определение источников финансирования этого объема работ являются одними из основных вопросов перед назначением инвазивных методов исследования. Без выполнения необходимого объема исследований может теряться сам смысл проведения внутриматочных вмешательств. Кроме того, следует помнить и объяснять пациентам, что даже в наилучших диагностических условиях отрицательные результаты лабораторных исследований формально не позволяют исключать внутриутробного инфицирования. Здесь на помощь снова приходят данные анамнеза об особенностях клинических проявлений у матери, о проведенных вакцинациях и о результатах преконцепционных лабораторных исследований, а также данные пренатальных УЗ-исследований. Просеивающие лабораторные исследования, во-первых, малоэффективны по уже рассмотренным причинам, во-вторых, очень затратны. В мировой литературе пока удалось найти лишь одну работу, посвященную изучению экономической целесообразности затрат для проведения рутинного антенатального просеивающего лабораторного исследования антител матерей к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа при отсутствии каких-либо проявлений этого заболевания, проведенную Северо-Западным Университетом, Чикаго, США (The cost-effectiveness of routing antenatal screening for maternal herpes simplex virus-1 and -2 antibodies. — Am. J. Obstet Gynecol 192(2):483-488, Febr 2005). 89 Глава 4 Было проведено сравнение трех подходов к диагностике:
Выводы проведенной работы: затраты на поголовное просеивающее исследование вируса простого герпеса при беременности нецелесообразны, так как при 2-м и 3-м подходах экономический эффект, выраженный в виде сохраненного каждого условного года жизни одного ребенка, составил соответственно 219513 и 155988 американских долларов. Следует ожидать появления в будущем подобных работ и в отношении других затратных программ поголовного лабораторного исследования при отсутствии веских клинических и анамнестических данных. Можно сказать, что, как правило, при отсутствии каких-либо патологических УЗ-признаков (несмотря на то, что во многих случаях УЗ-находки могут быть неспецифическими) получаемые данные лабораторных исследований плода отрицательны. И, наоборот, как правило, при наличии патологических УЗ-признаков, присущих внутриутробным инфекциям, данные лабораторных исследований плода положительны. Так, например, Donner с соавторами сообщает о 16 выявленных методами инвазивных исследований плодах с пренатальной инфекцией среди 52 беременных женщин из группы риска, отобранных по клиническим, лабораторным и УЗ-критериям. Hogge и соавторы отобрали для инвазивной пренатальной диагностики 8 плодов на основании выявленных признаков внутриутробной инфекции, и у всех восьми внутриутробная инфекция была подтверждена. Lynch с коллегами описывает результаты инвазивных исследований 12 плодов с подозрением на ЦМВ инфекцию, которым проводились амнио- и кордоцентезы. У семи из них не было каких-либо патологических УЗ-находок, хотя у всех семи матерей была документирована первичная ЦМВ-инфекция, лишь один из семи плодов оказался зараженным. У других пяти женщин с документированной первичной ЦМВ-инфекцией все плоды имели те или иные патологические УЗ-признаки, и у всех была подтверждена ЦМВ-инфекция путем определения IgM в крови и околоплодных водах. Twickler и соавторы сообщили о двух случаях врожденной инфекции, и у обоих детей отмечались патологические УЗ-находки. 90 Глава 4 Следовательно, напрашивается вывод об обязательности проведения экспертных УЗ-исследований как перед проведением лабораторных исследований беременных, так и перед назначением внутриматочных вмешательств. Ниже приводим возможные УЗ-признаки при различных внутриутробных инфекционных поражениях плода, которые могут помочь определиться с объемом лабораторных исследований и с прогнозом жизни и здоровья плода, новорожденного. При ЦМВ-инфекции могут отмечаться: неиммунная генерализованная водянка плода, вентрикуломегалия, гепатомегалия, спленомегалия, хориоретинит, СЗВУРП, микроцефалия, внутри-мозговые кальцификаты, закрытие овального окна с признаками перегрузки правого сердца, гиперэхогенный кишечник, асцит, иногда — маловодие. Большинство находок определяется уже при сроке около 20 недель. Напоминаем, что врожденная ЦМВ-инфек-ция встречается лишь в 0,2-1,5% всех родов, и только от 5 до 10% инфицированных детей имеют клинические проявления. При краснухе наиболее частыми УЗ-находками бывают: пороки сердца (особенно дефекты перегородок), глаз (катаракта, микроф-тальмия), микроцефалия, гепатомегалия, спленомегалия, СЗВУРП. Могут встречаться и такие сочетанные аномалии, как ги-поспадия, менингоцеле. Следует обратить внимание, что даже при подтвержденном первичном заболевании матери в I триместре беременности вирусом краснухи заражаются лишь около 50% плодов (Jones KL: Fetal rubella effects. In Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. — Philadelphia, WB Saunders, 1998. — P. 574-575). Другими словами, половина детей, матери которых перенесли краснуху в I триместре беременности, не имеют заболевания краснухой. С другой стороны, обращаем внимание на то, что при краснухе отрицательный ответ о наличии IgM-антител в околоплодных водах и крови плода даже в 22-23 недели беременности не позволяет полностью исключить заболевание плода вследствие возможного недостатка концентрации антител. Поэтому рекомендуется также исследование амниотической жидкости и/или крови плода методом ПЦР или методом ПЦР-обратной записи. При ^ эмбриопатия может развиться вследствие поражения плода в I и II триместрах беременности. Частота материнской инфекции составляет 7:10000. Частота поражения плода составляет от 1 до 20% зараженных беременных женщин. Вирус обладает нейротропностью, непосредственно поражая ткани плода. Наиболее частыми УЗ-признаками могут быть: гибель плода, СЗВУРП, косолапость и аномалии положения кистей плода, огра- 91 Глава 4 ничение движений конечностей, гипоплазия конечностей, хорио-ретинит, катаракта, микрофтальмия, водянка плода, многоводие, гиперэхогенные включения в печени, вентрикуломегалия, микроцефалия. Кроме того, могут встречаться различные сочетанные аномалии других органов и тканей. УЗ-признаки при поражении вирусом ^ СЗВУРП, микроцефалия, гидроцефалия, некроз мозжечка, хориоретинит, катаракта, микрофтальмия, гепатоспленомегалия. Могут встречаться такие сочетанные аномалии, как паховые грыжи и аплазия кожи. На фото 23 можно увидеть матку с придатками в составе грыжевого мешка 2-месячной девочки. Следует отметить, что даже выделение из околоплодных вод культуры вируса простого герпеса не всегда сопровождается заражением плода. Большинство антенатально пораженных плодов рождается преждевременно. Токсоплазмоз часто проявляется такими находками, как неиммунная генерализованная водянка плода, гиперэхогенные включения в мозге и в печени плода, цисты головного мозга, гипер-эхогенный кишечник, гепатоспленомегалия, микрофтальмия, анофтальмия, асцит, СЗВУРП. Токсоплазмоз может подтверждаться исследованием околоплодных вод с целью проведения ПЦР либо серологических методов исследования. Следует помнить о том, что эффективных лекарственных препаратов для лечения токео-плазмоза плода сегодня не существует, а применяемые с этой целью препараты вызывают значительные побочные эффекты, незначительно влияя при этом положительно на течение заболевания. Подозрение о внутриутробном инфицировании парвовирусом В19 должно возникнуть при обнаружении: в I триместре — утолщения воротниковой складки, задержки развития плода; во II триместре — задержки развития плода, водянки плода с наличием/без асцита, плеврального или сердечного выпота, двусторонней водянки яичек, гидроцефалии; утолщения кожи, кардиомегалии, гипертрофической кардиомиопатии, повышенной эхогенности кишечника, микроцефалии, интракраниальных кальцификатов, утолщенного последа, патологического нарушения количества околоплодных вод. Эмбриопатия при СПИД (врожденный СПИД, СПИД плода, ВИЧ плода) характеризуется группой дисморфических признаков, которые могут проявиться не только после рождения, но и внутриутробно, особенно учитывая тот факт, что большинство случаев трансплацентарного заражения происходит в ранние сроки беременности. Почти 99% детей, зараженных ВИЧ, получили этот ви- 92 Глава 1  Фото 23. Лицо плода с внутриутробным поражением Varicella Zoster. Беременность прервана в 26 недель. Обратите внимание на спавшийся череп, неповрежденную кожу, различную степень поражения глаз, уплощенное лицо (печатается с любезного согласия www.TheFetus.net) Фото 24. В грыжевом мешке левой врожденной паховой грыжи у 2-месячной пациентки оказалась матка с придатками (печатается с любезного согласия автора — Dr. Vasil Zefov) 93 |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям