Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова мз рк мамырбаев А. А. Токсикология хрома и его соединений актобе-2012
|
|
Скачать 3.42 Mb.
|
|
Поступление, превращение и транспорт хрома в организме Накопление и выделение хрома из организма Значение хрома в регуляции обменных процессов |
| Глава 4. Биологическая роль хрома ^ Хром и его соединения могут поступать в организм человека через легкие, желудочно-кишечный тракт, слизистые оболочки, кожу. Механизмы и скорость проникновения их через разные биологические барьеры и среды зависят от физико-химических свойств хрома и его производных, химического состава и условий внутренней среды организма. В результате взаимопревращений между поступившими в организм соединениями хрома и химическими веществами белковой и неорганической природы различных тканей и органов, могут образовываться новые комплексные соединения, обладающие иными свойствами и по другому ведущими себя в живом организме. При этом в разных органах, вследствие особенностей их метаболизма, состава и условий биосред, пути превращения исходных соединений хрома и механизмы влияния на различные структуры организма могут быть различными. В силу избирательного накопления в определенных органах и задержки в них, материальная кумуляция хрома может носить первичный или вторичный характер. Хром является незаменимым компонентом пищи, необходимым для человека и других животных организмов. В обычных условиях этот микроэлемент поступает в организм в составе пищевых продуктов, где он присутствует в виде неорганических солей, а также в виде комплексного соединения с органическими компонентами. Наибольшее количество хрома содержат такие продукты питания, как яйцо, растительные и животные жиры, пивные дрожжи, черный перец, сыр, ржаной хлеб. Молоко, молочные изделия (за исключением сливочного масла), рыба, фрукты и овощи имеют более низкое содержание хрома. В мясе домашних животных и птицы содержание хрома также достаточно значительное. Национальной академией наук США (National Academies of Sciences), утвердившей в 1980 году норму потребления хрома для человека, этот микронутриент рассматривается как эссенциальный фактор питания. В то же время ряд исследователей из университета Алабамы США (John Vincent и др.) опубликовали статьи, в которых авторы утверждают, что хром является обычным пищевым компонентом. Среднесуточная физиологическая потребность взрослых людей в хроме составляет 200-300 мкг, причем при обычном смешанном питании он поступает в организм в количествах лишь незначительно превышающих нижнюю границу физиологической потребности в этом микроэлементе [56]. Современные рекомендации относительно минимального ежедневного потребления хрома у взрослых варьирует от 20 до 30 мкг с учетом возраста и соматометрических показателей индивидуума. Кормящие женщины должны получать, по крайней мере, 45 мкг в день; для детей в возрасте от 1 до 8 лет рекомендованная минимальная доза составляет от 11 до 15 мкг в день [79, 80]. Особенности питания населения, возраст, различные физиологические и патологические состояния организма определяют не только потребности в этом микроэлементе, но и тканевое распределение и последующее выведение из организма. Интересны нутрициональные аспекты обеспеченности организма хромом. Причиной дефицита этого микроэлемента является недостаточное алиментарное поступление, нарушение регуляции обмена хрома, повышенное его расходование при беременности, стрессовых состояниях и различных заболеваниях. Усиленное выведение хрома из организма наблюдается также в условиях избыточного содержания в пище рафинированных углеводов и повышенных физических нагрузках. Причиной избыточного поступления хрома в организм являются повышенные концентрации хрома в объектах окружающей среды, нарушение регуляции его обмена в организме, избыточное поступление хрома в организм в составе биологически активных добавок к пище (БАД), усиленное всасывание этого микроэлемента при недостатке цинка и железа. Алиментарный путь проникновения хрома в организм осуществляется через желудочно-кишечный тракт с пищей и водой, либо после ингаляции металлической пыли. Поступление хрома в организм через желудочно-кишечный тракт, величина абсорбции зависят от валентности металла и растворимости его соединений. При этом важное значение отводится физико-химической организации всасываемого комплекса хрома, а также нутрициональному пищевому статусу. Молекулярные механизмы всасывания хрома, как впрочем и других тяжелых металлов, остаются до конца неизученными. Предполагается, что в эпителии тонкого кишечника существуют специальные белки-переносчики, которые осуществляют соответствующий энергозависимый транспорт микроэлементов. Соединения Cr(VI) при всех путях поступления в организм всасываются эффективнее по сравнению с Cr(III). Важным фактором преимущественной абсорбции Cr(VI) над Cr(III) является более высокая растворимость шестивалентного хрома при физиологических значениях pH. Обычно 51Cr(III) используется как фекальный маркер, из-за того, что происходит почти полная фекальная экскреция изотопа, принятого перорально; и все же некая абсорбция неорганического Cr(III) имеет место [81]. Работами других авторов было показано, что усвояемость неорганических солей хрома очень низкая и составляет 0,5-0,7% от общего его количества, поступающего с пищей. Всасывание органической формы хрома может достигать 25% от поступившего с пищей хрома [56, 82], причем основная часть этого микроэлемента всасывается в нижнем отделе тонкого кишечника (подвздошной кишке). О преимущественном всасывании шестивалентного хрома, по сравнению с трехвалентным, при их поступлении через желудочно-кишечный тракт, свидетельствуют работы Рощина А.В. с соавторами [83], Gad Sh.C. [84] и Ginter E. с соавторами [85]. Абсорбция хрома у пациентов, которым вводили меченный неорганический хром через рот и двенадцатиперстную кишку, показала следующую картину: определялась практически полная фекальная экскреция 51Cr(III), небольшая, но все же заметная абсорбция 51Cr(VI) и значительная абсорбция 51Cr(VI) после дуоденального введения соединений хрома [30]. Для трехвалентного и шестивалентного хрома Международный комитет радиологической защиты (МКРЗ, публ.30, 1983) величину всасывания принял равной соответственно 0,01 и 0,1. Поскольку концентрация хрома в большинстве видов пищи слишком низка, в настоящее время достаточно широко используются самые разнообразные минеральные добавки, обогащенные хромом. При употреблении пиколината хрома усвоение хрома составило 40%. Хорошей всасываемостью отличается гистидин хрома; значительно меньшая всасываемость выявлена у хлорида хрома и никотината хрома [86]. Этими исследователями было доказано, что абсорбция и обмен хрома в организме были более лучшими, когда пациенты получали пиколинат хрома и гистидин в комбинации. Указанные пищевые добавки получили широкое коммерческое использование в клинической практике (у больных с явлениями преддиабета и симптомами диабета второго типа) с целью нормализации содержания глюкозы в сыворотке крови. При ингаляционном пути поступления аэрозоля хрома в организм, характер распределения частиц в дыхательных путях определяется целым рядом обстоятельств, важнейшим из которых является размер частиц. После абсорбции на поверхности дыхательных путей пылевые частицы проникают в желудочно-кишечный тракт (мукоцилиарный ток выносит пылевые частицы из дыхательных путей в полость рта), лимфатическую систему, в том числе региональные лимфатические узлы и кровь. Основное направление движения хрома и его производных определяется их растворимостью в воде и биологических жидкостях. При pH=7 наиболее распространенным соединением является Cr(OH)  , но в своей инертной, полиядерной, комплексной форме. Даже в форме гексааква-иона хрома (III) обмен молекулы воды с растворителем протекает несколько дней. Именно такая инертность, по-видимому, и ограничивает роль Cr(III) лишь структурными функциями. Если же хром все же вовлекается в быстрые реакции, то он выступает в них как Cr(II) [30]. Cr(III) – один из наименее токсичных ионов металла; сильный окислитель гексавалентный Cr(VI) уже более токсичен. При pH < 4 Cr(III) существует в форме гексааквоиона, но по мере увеличения значения pH, образуется уже гидроксикомплексы и инертные полиядерные комплексы с кислородными мостиками. В нейтральных растворах Cr(VI) существует в виде CrO , но в организме человека сильно окисляющийся Cr(VI) переходит в Cr(III). Общеизвестно, что CrOи Cr2O являются химически активными соединениями, обладающими кожно-раздражающим и кожно-резорбтивным действием.Помимо ингаляционного и алиментарного путей поступления хрома в организм существует возможность резорбции соединений хрома через кожу. При нанесении на кожу животных радиоактивных изотопов трех- и шестивалентного хрома в концентрациях 0,017-0,239 М шестивалентный хром всасывается быстрее, чем трехвалентный. С увеличением их концентраций до 0,261-0,398 М скорость всасывания шестивалентного хрома повышалась двухкратно [87]. Наиболее важными условиями поступления хрома и его соединений через кожу являются следующие свойства химического вещества: относительная молекулярная масса, температура плавления и кипения, летучесть, растворимость в воде, липофильность, константа диссоциации и комплексообразования, химическая реакционная способность. Как известно, у каждого металла свой, характерный для него, окислительно-восстановительный потенциал. Однако, практически все металлы способны превращаться в тканях организма в катионы, путем отдачи одного или более электронов (окисление). Противоположный процесс (восстановление) может происходить лишь в ограниченном количестве. В целом, присоединение или отдача металлом электрона сказывается на его химической активности, а, следовательно, и на способности взаимодействовать с тканевыми лигандами, тем самым определяя количественную и качественную характеристики его токсичности. Изменение валентности металла проходят в организме либо вследствие простых химических реакций в клетках и межклеточной жидкости, либо вследствие более сложных энзиматических процессов. Регулирование биотрансформации металлов может осуществляться и под влиянием кишечной микрофлоры. Интимные механизмы транспорта и распределения хрома в организме изучены в настоящее время недостаточно. Тем не менее, накопленный фактический материал свидетельствует о том, что транспорт этого микроэлемента от места всасывания к области депонирования осуществляется через кровь и интерстициальную жидкость. В крови металлы распределяются между кровяными клетками и плазмой. Cr(VI), попадая в кровь, поглощается эритроцитами и восстанавливается до Cr(III) и, в дальнейшем, прочно связывается с гемоглобином. В строме эритроцитов обнаруживается только 2% хрома. Часть металла образует комплекс с низкомолекулярными веществами, возможно с глютатионом. В поглощении Cr(VI), помимо эритроцитов, могут участвовать лейкоциты и тромбоциты. В то же время значительная часть введенного шестивалентного хрома не связывается, а элиминируется через почки [82, 88, 89]. Преимущественное трех-, пятикратное накопление в крови 51Cr(VI) по сравнению с 51Cr(III) объясняется лучшей всасываемостью в кишечнике шестивалентного хрома по сравнению с трехвалентным [85]. Большая часть хрома обнаружена в эритроцитах [90], а при анемии содержание его в цельной крови и эритроцитах существенно снижается. В плазме крови практически все металлы по большей части связаны с белками. Не составляет какого-либо исключения в этом плане и хром. Cr(III) образует комплекс с плазменным белком трансферрином, который осуществляет транспорт этого элемента в ткани. При поступлении в избыточных количествах возможно связывание хрома с альбуминами, глобулинами и аминокислотами плазмы [91]. Причем эта связь достаточно лабильна, что позволяет хрому диссоциировать от белка переносчика при поступлении в ткани. Сродство хрома к трансферрину, как к транспортному белку крови, очень высоко и приближается к таковому для железа. Оба эти элемента, вероятно, конкурируют за участки, связывающие тот или иной металл. Анионная форма шестивалентного хрома метит эритроциты, сохраняющие радиоактивность на длительный срок, тогда как катионная форма трехвалентного хрома прочно связывается с белками сыворотки –γ и -β глобулинами [92]. Период полувыведения хрома из биосред, в том числе крови, имеет ряд особенностей. Так, радиоактивный хром выделяется из крови в течение нескольких суток, по меньшей мере с тремя Тδ – 0,5, 6 и 83 суток соответственно [93]. Хром, содержащийся в эритроцитах, исчезает из кровяного русла у здоровых людей с Тδ, равным 30 суткам [94]. Содержание хрома в плазме крови у больных злокачественной анемией и ахлоргидрией колебалось в пределах 0,009-0,055 мкг*г-1, а содержание в эритроцитах составило 0,005-0,0054 мкг*г-1. Усвоение шестивалентного хрома у этой категории больных было больше, чем у здоровых [87, 95]. Возможно это связано с восстановлением желудочным соком шестивалентного хрома до трехвалентного, который не способен проникать через оболочки, соединяться с β-глобулиновой фракцией белков сыворотки крови и переноситься в физиологических количествах в составе трансферрина к тканям. Дальнейшее распределение хрома в органах и тканях определяется не только физико-химическими свойствами катионной и анионной формы этого микроэлемента, но и особенностями обменных процессов, которые дифференцируют те или иные органы и ткани по степени накопления металла. Естественно и период полувыведения хрома, как из отдельных тканей, так и организма в целом будет различным. Основные пути выведения хрома происходят с мочой и калом. Причем соотношение между этими путями выделения для разных металлов существенно различаются, неодинаково оно и в различные временные интервалы после введения металла в организм. Выделение в мочу осуществляется, как правило, с помощью гломерулярной фильтрации, канальцевой секреции и слушивания эпителия почечных канальцев. Экскреция через желудочно-кишечный тракт происходит в результате желчеотделения, выделения панкреатического сока, секреции желез слизистой тонкого и толстого кишечника. Детальная характеристика тканевого распределения хрома и его соединений, характера избирательного депонирования и выведения из организма изложена в последующем разделе. ^ При оценке токсичности и опасности металлов имеют значение их транспорт, распределение, степень накопления в органах-мишенях, метаболизм, скорость и пути выделения. Современная литература накопила достаточно данных, касающихся накопления и распределения металлов в организме о чем будет сказано ниже. Концентрация металлов в конкретном месте реализации своего физиологического или токсического действия является результатом динамических процессов всасывания из места поступления, проникновения в жидкие среды и транспорта, распределения в органах и тканях, химических превращений в последних и процессов выведения. В биосредах организма, как правило, происходит перераспределение металлов между кровью, тканевыми и межклеточными жидкостями, а также внутриклеточное перемещение и присоединение этих химических веществ к тем или иным субклеточным структурам. Для осуществления непосредственного контакта любого металла с тканями, клетками и рецепторами, касающееся, в том числе, хрома и его соединений, им приходится проникать через множество пограничных поверхностей, разделяемых биологическими мембранами. Роль последних играет кожа, слизистая желудочно-кишечного тракта, эндотелий сосудов, альвеолярный эпителий, гистогематические барьеры, плазматическая мембрана клеток и биологические мембраны внутриклеточных структур и др. Клеточные и субклеточные мембраны, имея белково-липидную структуру, представляют собой самостоятельный структурный элемент, активно участвующий в процессах обмена веществ. С современных позиций биомембраны рассматриваются как биологически активная, динамически функционирующая структура, содержащая ряд важнейших ферментативных систем. Повреждения, вызываемые металлами, нарушают функции энзимов и приводят к изменению проницаемости мембран и транспорта через них биологически активных соединений. Соли металлов как хорошо растворимые и диссоциирующие соединения, попадая в организм, распадаются на ионы. Скорость и полнота резорбции этих химических веществ, а следовательно и тканевое накопление, зависят от соотношения ионизированной и неионизированной части молекулы. Металлы высшей валентности, склонные к образованию очень трудно растворимых гидроокислов, фосфатов, альбуминатов и других весьма стойких комплексов, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта или при любых других путях их поступления в организм. Способность металлов, в том числе хрома и его соединений, к диссоциации, образованию свободных ионов, гидроокисей, образование прочных альбуминатов, гидратов, фосфатов определяют количество и состояние этих химических веществ в организме, и, в первую очередь, в крови. Благодаря способности к комплексообразованию, металлы в тканях откладываются в виде соединений с белками, аминокислотами, а в ряде случаев, нуклеопротеинами и гистоновыми белками. Подобное тканевое распределение, степень сродства металлов к функционально-активным химическим группировкам объясняет не только характер тканевого перераспределения, но и избирательную специфичность и токсичность металлов. Как уже было выше сказано характер питания и его структура оказывают существенное влияние на всасывание и тканевое распределение хрома. Возрастной фактор, географические особенности также играют определенную роль в накоплении хрома в организме. Хром – единственный элемент, концентрация которого в организме с возрастом снижается. Исследованиями Merts W. [91] был показан спад содержания хрома в аорте, сердце и селезенке людей уже в первые месяцы жизни, а в остальных органах – после 10 лет. Только в легких концентрация металла в течение жизни нарастает. Автор высказывает точку зрения, что возрастное снижение концентрации хрома в организме может быть обусловлено уменьшением поглощения его из крови тканями. Хром обладает сродством к легочной ткани, но накапливается также в ретикуло-эндотелиальной системе печени, поджелудочной железе и костном мозге. Период полувыведения из легких, связанного с белками хрома, составляет 12,8 дня. У лиц, работающих с хромсодержащими соединениями, хром обнаружен в легких через много лет после прекращения работы [59]. Географические различия имеют определенное значение в содержании хрома в тканях человека. При обследовании взрослых жителей 10 различных городов США содержание хрома в тканях было более низким по сравнению с аналогичной популяцией населения других районов земного шара. У жителей Ближнего и Дальнего Востока, Африканского континента, по сравнению с североамериканцами, концентрации металла в тканях организма были выше. Так, в тканях головного мозга превышение содержания хрома составило в 3-13 раз, в аорте в 2,5-8 раз, в сердце 2,5-4 раза, почках в 2,5-7 раз, в печени в 2 раза, в поджелудочной железе в 2-4 раза, в семенниках 2,5-5 раз [96]. При определении хрома в цельной крови он обнаружен лишь у 34 из 119 практически здоровых лиц. Содержание хрома у мужчин и женщин было равным и составило 5,9-3,5 мкг% (содержание хрома в цельной крови на уровне 4,6 мкг% принято за норму). Концентрация этого микроэлемента в плазме здоровых людей колеблется в пределах 0,009-0,055 мкг/л, а в эритроцитах – 0,005-0,054 мкг/л. В нормальной сыворотке человека содержание хрома составило около 0,14 мкг/л [17, 49]. У человека наибольшее количество хрома обнаружено в печени, железах внутренней секреции и кишечнике; при этом ткани новорожденных детей содержат больше хрома, чем ткани взрослых. Как правило, содержание хрома в сердце, легких, аорте и селезенке быстро снижается в течение первых десяти лет жизни, а в печени и почках его уровень сохраняется до второго десятилетия. Литературой накоплен достаточно значительный материал о содержании хрома в организме человека при различных физиологических состояниях и заболеваниях. Так, повторные беременности могут приводить к истощению тканевых запасов хрома за счет усиленного переноса этого микроэлемента от матери к плоду. В волосах рожавших женщин содержание хрома ниже, чем у нерожавших, что может свидетельствовать об относительной недостаточности хрома в период беременности [97, 98]. На всех стадиях развития ишемической болезни сердца и, в особенности у больных инфарктом миокарда, а также при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и заболеваниях печени содержание хрома в крови значительно снижается [99]. Уровень содержания хрома в крови, региональных лимфоузлах, в волосах и ногтях у людей, контактирующих с соединениями хрома на производстве, был значительно выше, чем в других органах и тканях [100]. У длительно контактировавших с малыми концентрациями хрома рабочих, содержание в крови этого химического элемента составило 0,066 ± 0,011 мкг/л [101]. Самые разнообразные онкогинекологические заболевания, лейкоз крови, бронхогенная карцинома легких сопровождаются перераспределением тканевого содержания хрома [87, 102]. При атеросклерозе, у больных с поражением коронарных артерий, перенесших инфаркт миокарда, а также сахарном диабете содержание хрома в тех или иных органах и тканях снижается [103, 104]. В сыворотке крови здоровых людей содержание хрома колеблется в пределах от 22-520 мкг/л, а в плазме от 20-50 мкг/л [91, 105]. В то же время по данным Versieck с соавтор. [106, 107] концентрация хрома в сыворотке крови в норме не превышает 0,14-0,16 мг/мл. В волосах взрослых людей хром определяется в количестве 0,57 ± 0,06 мкг/л [103], а в волосах новорожденных этот металл содержится в количестве 0,97 ± 0,167 мкг/л [97]. Ряд наблюдений свидетельствуют о снижении уровня хрома в тканях с возрастом, отмеченное при обследовании населения [108]. При этом большинство изученных тканей взрослых людей содержат хром в количестве 0,02-0,04 мг*кг-1 массы сухого вещества, а общее количество хрома в организме взрослого человека составляет 6 мг [99]. Хром, поступивший в кровь, остается в ней с периодом полувыведения равным 0,5 суток. Из крови хром попадает непосредственно в экскреты и значительная часть депонируется в костях, где его период полувыведения составляет почти тысяча суток. Период полувыведения хрома из целостного организма, легких, предстательной железы, щитовидной железы и почек был равен 616 суткам [109]. Выведение хрома из организма в основном осуществляется через желудочно-кишечный тракт и почки [35, 110]. При этом следует иметь ввиду, что небольшое количество этого металла может выделяться с грудным молоком, потом и волосами. Скорость выведения и количество выделившегося металла за определенный промежуток времени зависит от пути поступления, дозы, свойства каждого конкретного соединения хрома, прочности связи последнего с биолигандами и длительности его действия на организм. Данные о выведении хрома из организма человека весьма скудные. Существует мнение, что в норме хром в моче у людей отсутствует, а наличие его в моче указывает на поступление в организм токсических доз вещества [35]. При обследовании пятидесяти стажированных рабочих с профессиональными поражениями кожи хром в моче обнаружен в 1/3 случаев. В то же время в моче рабочих контрольной группы (без дерматозов) был обнаружен только у трех из двадцати человек [111]. У работающих в контакте с бихроматами содержание хрома в крови колебалось от 0,005-0,25 мг%; в желудочном содержимом от 0,002-0,15 мг%; в желчи от 0,005-0,12 мг%; в моче от 0,004-0,3 мг%; в кале от 0,002-0,7 мг%; в молоке от следов до 0,42 мг%. По другим данным в моче здоровых людей содержание хрома колеблется от 0,41-24,5 мкг/л, составляя в среднем 4-3,5 мкг/л [112, 113]. В ряде наблюдений было показано, что всосавшийся хром выделяется главным образом с мочой. Лишь небольшое количество его выделяется с желчью через кишечник и, возможно, через кожу [114]. Выделение хрома с потом у трех мужчин при температуре 38°С составило 60 мкг*сут-1 (при общем поступлении хрома в организме в количестве 890 мкг*сут-1). Несмотря на довольно высокое содержание хрома в волосах и ногтях (0,12 и 0,38 мг), суточное выведение его с этими компонентами невелико – около 0,6 мкг для волос и около 0,01 мкг для ногтей [115]. Плохая всасываемость трехвалентных соединений хрома в кровь приводит к тому, что, от 88 до 98% Cr2O3 появляется в фекалиях [93, 116]. Аналогичная тенденция выявлена и при использовании таких соединений хрома, как CrCl3 и Na2CrО4; соответственно 99,6% и 90% этих веществ выводится с калом при их поступлении через желудочно-кишечный тракт [83, 84]. С учетом уровней поступления хрома с пищей и вдыхаемым воздухом, определением параметров всасывания в желудочно-кишечном тракте, кратностью накопления хрома в органах и тканях, выведением из организма с мочой и калом были проведены балансовые исследования по обмену хрома в организме условного человека. Так, баланс хрома для условного человека (мкг*сут-1) равнялся следующим параметрам: поступление с пищей и жидкостями составило 150, с воздухом 0,1; содержание хрома в организме равнялось < 6600, при чем в мягких тканях – 1800, в скелете < 4800; экскреция хрома с мочой составила – 70, с калом – 80, с потом – 1, с волосами и ногтями – 0,6, с другими жидкостями – следы [117, 118]. Следовательно, являясь постоянным компонентом биоструктур, хром имеет определенные особенности поступления, превращения, накопления и выделения из организма. Приведенные данные свидетельствуют о том, что шестивалентная форма хрома лучше всасывается, транспортируется и депонируется в организме, чем трехвалентные соединения хрома. Главную роль в транспорте хрома играют белки крови (трансферрин) и эритроциты. Однако, при поступлении в избыточных количествах, возможно связывание хрома с другими белками крови (альбуминами, глобулинами, аминокислотами). В то же время, связь этого металла с вышеуказанными биомакромолекулами достаточно лабильна, что позволяет хрому диссоциировать от белка переносчика к другим компонентам клетки [91]. Какого-либо селективного накопления хрома в органах и тканях не выявлено. Тем неменее, легочная ткань, обладая высокой избирательной способностью к депонированию хрома и длительной задержке последнего в ней, играет особую роль в биотрансформации микроэлемента на тканевом уровне. Показателем статуса хрома в организме, как «биомаркера», является содержание последнего в крови, моче и волосах. Комплекс факторов окружающей среды (географическое расположение, возраст, характер питания), различные физиологические и патологические состояния организма оказывают существенное влияние не только на биотрансформацию хрома, но и выведение его с мочой и калом. Многочисленные экспериментальные исследования, проведенные на лабораторных животных, также показали достаточно интересную картину тканевого накопления и выведения хрома из организма. Пути поступления и химическая природа поступающих в организм соединений хрома и доза оказывают непосредственное влияние на распределение хрома в тканях и его накопление. Ингаляционный и алиментарный пути поступления бихромата калия (затравка проводилась в течение двух месяцев) приводили к увеличению содержания во внутренних органах кролика хрома, при чем при ингаляционном пути поступления оно было больше, чем при введении в желудок [119]. При ингаляции максимальная концентрация хрома выявлена в печени (72·10-5 % сырого веса органа), а минимальная в мозгу (3,5·10-5 %); при введении в желудок наиболее высокие концентрации хрома отмечены в трахее (8·10-5 %) и в печени (16·10-5 % сырого веса органа). Шестидесятидневное введение бихромата калия с питьевой водой в дозе 5мг/кг сопровождалось накоплением этого микроэлемента в печени (0,16 мг %), соответственно содержание в почках, легких и сердечной мышце колебалось в пределах от 0,05 до 0,06 мг %. При более длительном введении (15 месяцев) меньших доз хрома (2 мг/кг), содержание его во внутренних органах, кроме почек, было более значительным и достигало 0,275 мг % в печени, 0,09 мг % – в легких, 0,07 мг % – в сердечной мышце. В почках количество его было ниже (0,015 мг %), чем у кроликов, получавших хром в дозе 5 мг/кг. Ингаляционная затравка трехвалентным хромом (в концентрации 0,003 мг/м3) и шестивалентным хромом (в концентрации 0,0016 мг/м3) приводила к тому, что содержание хрома в легких достигало 0,15 мг %, в сердце – 0,0035 мг %, в печени – 0,012 мг %, в почках – 0,04 мг %; в контрольной группе содержание этого химического элемента составило - 0,005, 0,003, 0,01, 0,003 мг %, соответственно. При кожно-резорбтивном воздействии бихромата натрия (аппликация горячего раствора бихромата натрия в концентрации 850 г/л на поврежденную кожу спины кроликов площадью 9 см2) выявлено быстрое всасывание и накопление его в паренхиматозных органах [120, 121, 122, 123]. Хроническая ингаляционная затравка крыс-самцов шестивалентным хромом (в течение 90 дней по 20 часов в сутки в концентрации 30 мкг/м3) сопровождалась накоплением его в легких и достигало 1% (в расчете на сухой остаток ткани), что в тридцать раз превышало контрольный уровень. Содержание хрома (в расчете на сухой остаток ткани) было также высоким в почках (0,1%), печени (0,045%), селезенке (0,05%), головном мозге (0,04%) [19]. Поступление с питьевой водой различных доз шестивалентного хрома показало также наличие прямо пропорциональной зависимости между дозой и накоплением этого микроэлемента во внутренних органах. Так, в крови и печени кроликов наибольшее накопление хрома отмечалось при введении его в дозах 0,09 мг/кг, а наибольшее депонирование выявлено при дозах 0,24 и 0,6 мг/кг. У морских свинок накопление хрома в организме отмечалось при концентрации в воде, равной 20 мг/л [17]. Кроветворные органы и ткани (печень, селезенка, костный мозг), в отличие от самой крови, отчетливо показывают степень накопления хрома в организме в зависимости от дозы поступающего химического элемента в организм [124, 125]. Особенности изучения токсикокинетики хрома показывают, что изначально хром проникает в эритроциты, далее освобождается в селезенке, где происходит утилизация гемоглобина, и в соединении с глобином накапливается в гепатоцитах печени [126]. Использование меченых изотопов хрома в экспериментальных исследованиях также выявило ряд особенностей биотрансформации, тканевого перераспределения и выведения хрома из организма. При однократном пероральном введении Cr51 белым крысам (из расчета 0,03 мкк- 1,11 кБК на грамм веса) содержание радиоактивного хрома в цельной крови достигает максимума к двум часам и к сорока восьми часам постепенно снижается. Преимущественное выведение изотопа хрома с мочой и калом происходит до двадцати четырех часов. Авторы отмечают наличие эффекта материальной кумуляции хрома, при чем накопление радиоактивного хрома в почках, печени, легком и селезенке определяемое к сорока восьми часам, совпадает со снижением выделения его из организма с мочой и калом [127]. После введения крысам меченого хлорида хрома, спустя четверо суток, костная система, селезенка и половые железы содержали изотоп больше, чем сердце, легкие и мозг [108]. При этом концентрация хрома в печени, желудке, подкожной жировой клетчатке, вилочковой железе, почках и семенниках у старых животных была вдвое меньше, чем у молодых. Исследования, касающиеся элементного анализа хрома в органах и радиометрическое определение меченых изотопов хрома в организме коррелируют между собой. Введение белым крысам-самцам трехвалентного хрома (Cr51) в виде хлористой соли в дозе 5 мккюри внутрибрюшинно, внутрижелудочно, подкожно и интратрахеально (однократно) показало следующее тканевое распределение хрома: при внутрибрюшинном и подкожном введении в крови через пять минут обнаружено соответственно 10 и 3% введенного хрома, в интервале от 1 до 6 часов содержание хрома в крови достигало максимума – 28 и 11% соответственно. Наибольшее количество хрома содержалось в плазме. Через сутки концентрация хрома в крови снижалась, но оставалась на достаточно высоком уровне, что позволяет считать кровь индикаторной средой [83]. При введении хрома в трахею появление его в крови отмечено лишь через 4-6 часов, что связывают с возможным образованием в легких биокомплексов, задерживающих хром в легочной ткани. Значительные различия выявлены в динамике накопления хрома во внутренних органах и крови при введении хромата натрия и хлорного хрома, содержащих Cr51. При этом установлено, что содержание хлорного хрома в легких достигало максимума через десять минут после его введения и резко падало через шесть часов, тогда как хромат натрия накапливался в легких постепенно, достигая максимума к шести часам и снижаясь через семнадцать суток [128]. Интересная картина распределения хрома выявлена при различных способах парентерального введения хрома. Так, хром в организме задерживается достаточно долго при этом способе его введения и через тридцать дней его остаточный уровень составляет 15-31% от введенного количества. Следует отметить, что в указанных условиях 50% хрома выводится в течение первых двух суток, а оставшаяся часть задерживается в месте введения (первичное депо) и других внутренних органах (вторичное депо). В легких и подкожной клетчатке, через тридцать дней после введения хрома в трахею и под кожу, находится соответственно 15 и 28% от введенного его количества. Спустя тридцать суток после введения меченого хрома содержание его (в % от введенной дозы) составляло: при введении в брюшину (в печени – 2,5, в почках – 1,2, в селезенке - 4,2, в легких – 0,4, в трубчатой кости – 1); при подкожном введении (в печени – 2,2, в почках – 0,8, в кости – 1%); при введении в трахею (в печени – 0,1, в почках – 0,5, в легких – 20, в трубчатой кости – 1,6%). При всех указанных способах введения хром преимущественно накапливается в печени, почках и трубчатых костях, а при введении в трахею – в легких. При чем печенью и ретикуло-эндотелиальной системой хром аккумулируется на длительный срок [83]. Значительные экспериментальные исследования были посвящены изучению выведения хрома из организма. Принято считать, что, основным органом выделения хромата натрия являются почки, а для хлорида хрома – почки и кишечник [128]. Авторами было показано выделение радиоактивного вещества с мочой (до 47% хромата натрия и до 20% хлорида хрома за 17 суток), подтверждающее почечный путь их выделения. Общее количество хрома, выведенное желудочно-кишечным трактом, составляет: при введении в желудок – 97%, в брюшину – 18%, под кожу – 9%, в трахею – 33%; почками выводится при этих путях поступления хрома соответственно – 3, 25, 33, и 13% [120, 121]. Введение крысам токсических доз хлорного хрома, при различных способах его поступления, приводит к его выделению почками и желудочно-кишечным трактом в течение 4-6 суток. При поступлении хрома с питьевой водой в количестве 0,5 мг/л содержание его в стенках толстого кишечника было в 32,5 раза выше, чем в стенках тонкого кишечника. Исследования, проведенные с дозо-временной нагрузкой хромом на организм экспериментальных животных (кроликов), также показали, что основным путем выделения этого химического вещества являются почки и желудочно-кишечный тракт. При введении кроликам в течение 79, 84, 125 и 180 суток хромата калия с питьевой водой в дозах 10, 20 и 50 мг/л, обнаружено его выделение с мочой и фекалиями. Использование дозы хрома на уровне 10 мг/л показало, что через 79 суток содержание его в этих экскрементах превышало контрольный уровень в 2 раза; повышение дозы до 20 мг/л приводило к увеличению выделения хрома с мочой и фекалиями и превышало контрольный уровень в 17,8 раза, а при дозе 50 мг/л – в 21,4 раза [17]. Использование меченых изотопов хрома (Cr51) показало, что при внутримышечном введении крысам нетоксичных доз хрома, 5,6 – 8% от введенной дозы выделяется почками, через кишечник выводится в 8-10 раз меньшее количество меченого хрома. В то же время при пероральном введении токсических доз хрома (2 мг/кг массы тела) его выведение через почки спустя сутки уменьшалось, а через кишечник, напротив, возрастало. Спустя трое суток уровень меченого хрома в моче и кале снижался, оставаясь, однако, высоким в кале [101]. Таким образом, результаты экспериментальных наблюдений, проведенные с различными соединениями хрома, на различных видах животных и разных путях его введения в организм показали, что хром имеет ряд особенностей тканевого накопления и выведения. Как и в случае с исследованиями на людях, преимущественное депонирование хрома происходит в печени, почках, легких, ретикуло-эндотелиальной системе, а выведение из организма осуществляется преимущественно с мочой и фекалиями. Механизмы и скорость проникновения хрома через разные биологические барьеры и среды зависят от физико-химических свойств хрома и его соединений, химического состава и условий внутренней среды организма. В результате взаимопревращений между поступившим в организм хромом, его соединениями и химическими веществами различных тканей и органов образуются комплексные соединения хрома с биополимерами, обладающие иными свойствами и по другому ведущими себя в органах и тканях. При этом в разных органах, вследствие индивидуальных особенностей обмена и метаболизма, пути превращений хрома и его соединений могут быть различными. Хром, как уже было сказано выше, имеет избирательную способность накапливаться в определенных органах и задерживаться в них в результате чего накопление хрома в том или ином органе может быть или первичным, или вторичным. ^ в организме Строение атома хрома, его близость по положению в периодической системе элементов к таким элементам, как V, Vn, Vo, биологическая активность которых изучена больше, дают основание предполагать, что хром, находящийся в живых организмах не индифферентен и играет определенную роль в их жизнедеятельности [92, 99]. Биологическая роль хрома как микроэлемента изучена недостаточно. Тем неменее, в литературе накопилось достаточно сведений о влиянии хрома на обменные процессы в организме. Доказано, что хром способен активировать диализированные и не диализированные препараты трипсина, усиливать окисление аскорбиновой кислоты [17, 129]. При этом аскорбиновая кислота не только реагирует с хроматами, но и способствует увеличению внутриклеточной концентрации хрома [130]. Гемстимулирующий эффект хрома обусловлен блокированием окислительно-восстановительной системы водородных переносчиков, что ведет к гипоксемии и раздражению костного мозга. Известна способность малых биотических доз этого металла стимулировать энзиматическую активность цитохромоксидазы (ЦХО), сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и фосфоглюкомутазы, участвующих в метаболизме глюкозы [131]. Многочисленными исследованиями было показано, что в животном организме хром участвует в обмене углеводов, липидов и белков. Установлено, что трехвалентный хром является активным компонентом пищевого фактора, необходимым для нормального обмена глюкозы – «фактора толерантности к глюкозе» [55]. Предполагают, что это биологически активная форма хрома, может быть сложным биологическим комплексом, в который входит помимо хрома - никотиновая кислота, аминокислоты (глицин, цистеин) и глютаминовая кислота. Хром, обладая биохимической функцией, связанной с влиянием на способность рецептора инсулина к взаимодействию с гормоном, принимает непосредственное участие в регуляции углеводного обмена. Наиболее вероятным местом взаимодействия хрома и инсулина являются сульфгидрильные группы митохондриальных мембран. При этом образуется тройной комплекс: инсулин + хром + митохондрия [91, 93]. Считают, что хром запускает реакцию присоединения фосфорсодержащих молекул к инсулиновым рецепторам, которая способствует тканевой утилизации глюкозы. Способность хрома связываться с белками и нуклеиновыми кислотами доказана работами Gennete K. [132]. При этом автор высказывает предположение о том, что хром, участвуя в стабилизации структуры нуклеиновых кислот, может оказывать влияние на передачу генетической информации. Способность хрома стимулировать образование соматотропного гормона служит еще одним доказательством влияния этого металла на обмен белка и нуклеиновых кислот [133]. Почти половина хрома, поступающего в ткани, концентрируется в ядерной фракции, 23% - в надосадочной жидкости, остальное количество равномерно распределяется между митохондриями и микросомами [108]. Из бычьей печени выделен нуклеопротеид, концентрация хрома в котором в двадцать тысяч раз превышало содержание этого элемента в цельной печени. Аналогичное, но несколько меньшее накопление хрома найдено в РНК. Возможно, что хром и другие металлы, содержащиеся в молекуле рибонуклеиновой кислоты, необходимы для поддержания конформационной способности этих биомакромолекул и обеспечения соединений пуриновых и пиримидиновых оснований с помощью ковалентных связей. Хром способен влиять на гомеостаз сывороточного холестерина и предупреждать тенденцию к его росту с увеличением возраста. При этом данный металл усиливает влияние инсулина на утилизацию углерода глюкозы в процессе синтеза липидов [91, 93]. Дефицит хрома в организме проявляется в угнетении роста, сокращении продолжительности жизни, нарушениях обмена глюкозы, липидов и белка [134, 135]. При низком содержании хрома в диете крыс наблюдается поражение роговицы, сопровождающееся выраженным помутнением и гиперемией сосудов радужной оболочки [123, 128]. При значительной недостаточности хрома у крыс и мышей понижается толерантность к глюкозе, развивается гипергликемия и глюкозурия. Эти нарушения, напоминающие умеренный сахарный диабет, быстро исчезали после добавления к питьевой воде трехвалентного хрома [108, 136, 137]. Изучено влияние добавки к пище, содержащей хром, на клинико-метаболические показатели у больных сахарным диабетом второго типа. Установлено, что у больных, получавших на фоне указанной диеты хромсодержащую БАД (50 мкг хрома в день), наблюдается более выраженное снижение базальной и послепищевой гликемии; исходно повышенные уровни общего холестерина и триглицеридов сыворотки крови имели тенденцию к снижению [138]. Хром играет определенную роль в нормальном функционировании нервной системы. Установлено преимущественное количественное накопление этого металла в сером веществе полушарий мозга, по сравнению с белым, особенно в хвостатом ядре и скорлупе. Хром обнаруживается также во всех отделах спинного мозга. В центральной нервной системе он находится преимущественно в связи с белками [139]. В условиях длительного парентерального питания, обусловливающее недостаточное поступление металла в организм, у человека развивается атаксия и полиневропатия, которые излечиваются введением 250 мкг хрома в течение двух недель [140]. В то же время конкретное участие хрома в тех или иных биохимических и физиологических процессах, лежащих в основе нервной деятельности, остаются невыясненными. Прохождение через биологические мембраны и связывание с эндогенными лигандами – два основных феномена, определяющих токсикокинетику металлов. Не составляют какого-либо исключения в этом смысле слова хром и его соединения. Катионы металлов могут формировать координационно-кавалентные связи с широким классом биомолекул. Большинство лигандов, имеющих биологическое значение (белки, нуклеиновые кислоты), связывают металлы с помощью гидрокси-, амино-, карбокси-, сульфгидрильных и других химических групп. Последствия взаимодействия металлов с лигандами многообразны. Прежде всего это разрыв водородных связей внутри макромолекулы, замещение других металлов в связи с лигандами и, как следствие этого, – изменение третичной структуры комплексов, приводящие к изменениям их биологических свойств: угнетению активности энзимов, нарушению транспортных свойств и др. Присоединение металлов к лигандам мембранных структур, прежде всего, приводит к нарушению процессов активного и (или) пассивного трансмембранного транспорта. Взаимодействовать металлы могут с любыми мембранными образованиями – митохондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами. Взаимодействие с лигандами нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов потенциально может влиять как на процессы транскрипции, так и трансляции, и лежать в основе мутагенного и канцерогенного действия ряда металлов. При этом следует отметить, что у каждого металла свой характерный спектр констант сродства к различным лигандам в различных тканях. Лежащие в основе биологического действия хрома и его соединений изменения в белковом обмене и, в частности, конформационной структуры биополимеров, являются необходимым этапом действия хрома, равно и многих других металлов, как аллергенов. Сами по себе металлы и их соли не являются антигенами, то есть по отношению к ним не происходит специфической иммунной реакции, но, подвергаясь в организме различным химическим превращениям и вступая в соединения с белками, они приобретают новые свойства, в том числе способность стимулировать иммунокомпетентную систему [82, 141]. В химическом соединении с белком металл играет роль гаптена и определяет специфичность комплексного антигена. Как известно, аллергопатология развивается намного ранее хронической интоксикации и при воздействии минимальных (возможно на уровне ПДК) уровней содержания металла в тех или иных объектах окружающей среды. Отсюда вытекает важность учета аллергических реакций организма и в целом комплексной оценки иммунологического статуса. В свою очередь иммунологические сдвиги, как правило, сопровождаются множественными изменениями в других системах. Таким образом, являясь жизненно необходимым элементом, хром участвует в многочисленных обменных реакциях и выполняет самые разнообразные функции. В физиологических концентрациях этот микроэлемент оказывает определенное влияние на транспорт глюкозы в ткани и ее утилизацию, участвует в синтезе белков и липидов. Влияя на процессы транскрипции и трансляции, хром непосредственно участвует в регуляции синтеза и распада нуклеиновых кислот, тем самым определяя экспрессию генома. Способность ряда соединений хрома к проникновению через биологические мембраны клеточных и субклеточных структур, а также образование комплексов с белками наделяют хром свойствами аллергена. Нужно полагать, что в основе неблагоприятного воздействия хрома и его соединений на организм лежат, помимо токсического действия, гистаминолиберация и сенсибилизация. Вышеприведенные материалы еще раз свидетельствуют о том, что в малых концентрациях хром необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности. В то же время поступление в организм теми или иными путями больших концентраций хрома может сопровождаться многочисленными токсическими эффектами. Поэтому, между вредными и полезными дозами и концентрациями должны быть подпороговые, пороговые и критические уровни, знание которых важно для понимания механизмов физиологического и токсического действия химических веществ. В последующих главах будет дана детальная характеристика механизмов общетоксического и специфического токсического действия хрома и его соединений как в экспериментальных так и клинических наблюдениях. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям