Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова мз рк мамырбаев А. А. Токсикология хрома и его соединений актобе-2012

Скачать 3.42 Mb.

Название	Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова мз рк мамырбаев А. А. Токсикология хрома и его соединений актобе-2012
страница	4/12
Дата конвертации	07.03.2013
Размер	3.42 Mb.
Тип	Монография

Содержание

Экотоксикология хрома и его соединений
Острая, подострая и хроническая интоксикация
Подострая и хроническая хромовая интоксикация
Ингаляционное поступление.
Введение в желудок.
Поступление с пищей и водой.
Парентеральное введение.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 12

Глава 5. Механизмы общетоксического и специфического влияния хрома и его соединений на живой организм

Как известно, к тяжелым металлам, куда входит и хром, относятся элементы, обладающие металлическими свойствами и имеющие высокую плотность. К этой группе относят 40 элементов с плотностью выше 6 г/см³ и 5 г/см³. Ряд авторов в эту группу включают до 80 металлов, входящих в Периодическую систему элементов Д.И.Менделеева. Среди них 10 обладают наряду с металлическими свойствами признаки неметаллов и имеют плотность 7,14-21,4 г/см³. Объединенная комиссия ФАО (Продовольственная и сельско-хозяственная организация ООН) ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) по пищевому кодексу (Codex Alimentarius) включила ртуть, кадмий, свинец, мышьяк, медь, стронций, цинк, железо в число компонентов, содержание которых контролируется при международной торговле продуктами питания. В странах СНГ (Содружество независимых государств) подлежит контролю еще 5 элементов (сурьма, никель, хром, фтор, йод) и алюминий, а при наличии показаний могут контролироваться и некоторые другие металлы. Медико-биологическими требованиями, заложенными в Технических Регламентах, ряде СанПиНов, определены критерии безопасности для следующих тяжелых металлов: свинец, мышьяк, кадмий, ртуть, медь, цинк, олово, хром, железо.

Тяжелые металлы, в том числе и хром, опасны для окружающей среды и человека тем, что они обладают способностью накапливаться в организмах и вмешиваться в метаболический цикл. Они способны быстро изменять свою химическую форму при переходе из одной среды в другую, не подвергаясь биохимическому разложению, а также вступают в многочисленные химические реакции друг с другом и с биологически важными неметаллами. Эти элементы катализируют многочисленные химические реакции, протекающие в любой сфере и, в зависимости от ряда условий, могут оказывать токсическое влияние на живые организмы [82, 142, 143, 144]. Токсические процессы, развивающиеся в результате действия тяжелых металлов на организм, в зависимости от свойств металлов и условий реализации их общетоксического и специфического действия, проявляются в форме острых, подострых и хронических интоксикаций, аллобиотических состояний (нарушение иммунитета, аллергизации и др.), специальных токсических процессов (мутагенез, тератогенез, канцерогенез и др.).

В свою очередь токсичность металлов определяется многочисленными внутренними и внешними факторами. Некоторыми авторами была сделана попытка связать токсичность этих химических элементов с физическими, физико-химическими и химическими параметрами металлов и, в частности, с атомным весом, потенциалом ионизации, электроотрицательностью, а также значением атомных радиусов. В то же время не найдено жесткой корреляционной зависимости между этими показателями и биологической активностью металлов. В дальнейшем было четко показано, что степень токсического эффекта химических веществ зависит от биологических особенностей организма, возраста, пола и индивидуальной чувствительности, химической структуры металла, количества попавшего в организм вещества, а также факторов внешней среды (температура, влажность, атмосферное давление и др.).

Соли металлов в растворах могут образовывать ионы, гидраты, комплексы. В свою очередь, последние могут вновь диссоциировать, образуя ионы. Динамика химизма хрома и его соединений в растворах и тканевых жидкостях имеет такой же характер. Поэтому токсичность последнего может быть связана с действием ионов и со свойствами атомов металлов, характеризующими их активность и способность вступать в связь с протоплазмой клетки и отдельными ее структурами. Современные данные говорят о том, что в токсическом действии солей металлов основное значение принадлежит самому металлу – катиону. Зачастую не только общая токсичность, но и другие специфические эффекты солей металлов связаны с действием и дозой именно самого металла. Однако имеются также сведения указывающие, что степень окисления основного элемента аниона может влиять на токсичность солей. Для галоидных соединений металлов большое значение имеет степень диссоциации и главным образом гидролиза с образованием кислот. Такой гидролиз известен для галогенидов многих металлов – олова, титана, тантала, ниобия, германия и, в том числе, хрома. Их токсическое (раздражающее) действие связано с гидролизом этих соединений как в водных растворах, во влажном воздухе, так и при соприкосновении с влажными средами организма (слизистая оболочка дыхательных путей и пр.).

Токсикодинамика и токсикокинетика рассматриваемых химических соединений во многом обусловлена фило- и онтогенетическими особенностями живого организма. При оценке токсичности того или иного металла очень важен показатель устойчивости его связи с лигандом. Поэтому раскрытие закономерностей образования комплексов металлов с олигомерами, пептидами, белками и небелковыми макромолекулами имеют большое значение для установления молекулярных механизмов токсического действия ионов металла. Как известно, существует обратная функциональная взаимосвязь между величиной действующей (суммарной) дозы тяжелого металла и выраженностью его избирательной токсичности. В то же время воздействие в очень низких дозах, при исключении парадоксальных эффектов, создает наибольшие трудности в интерпретации наблюдаемых изменений, поскольку в сложных и многоэтапных процессах биотрансформации металлов, провести четкую границу между повреждающими и компенсаторными реакциями представляется зачастую затруднительным. В указанном ракурсе интересным представляется интерпретация понятия критической концентрации металла в органе, т.е. такой (по определению ВОЗ) концентрации, когда в любой из его клеток возникают обратимые или необратимые неблагоприятные функциональные изменения. При этом за критический орган принят такой, в котором впервые или раньше достигается критическая концентрация металла при определенных условиях для данной популяции данного биологического вида.

В процессе проведения токсикологического эксперимента и при последующем обобщении и анализе полученных данных главную трудность представляет оценка выявленных сдвигов, их интерпретация и сопоставление с биологической нормой – соответствующими физиологическими, биохимическими, гематологическими, иммунологическими показателями. Причем в каждом конкретном экспериментальном исследовании необходимо учитывать не только биологическую значимость показателя, степень его пластичности или жесткости, но и специфичность изучаемого фактора при воздействии его на функции отдельных органов и систем. Приводимые литературные источники, касающиеся острых и хронических опытов по затравке экспериментальных животных хромом и его соединениями, не всегда отражают специфику токсиколого-гигиенических исследований и, следовательно, не охватывают многих показателей и тестов, которые являются общепринятыми в практике токсикологического эксперимента. Тем не менее, проведенный анализ общемировой научной литературы, посвященной токсикологии хрома, позволяет дать качественную и количественную оценку острой и хронической хромовой интоксикации; установить избирательность повреждения отдельных органов и систем, определить зависимость «доза-эффект», разграничить истинную адаптацию и компенсацию патологического процесса, провести четкую грань между состоянием предпатологии и патологией.

^ Экотоксикология хрома и его соединений

Влияние хрома и его соединений на самые разнообразные организмы в окружающей среде представляет значительный интерес, так как проясняются многие вопросы экотоксикологии хрома, что позволяет детализировать особенности общетоксического и специфического влияния этого химического вещества как на человека, так и на другие теплокровные особи. Воздействие на микроорганизмы различных химических, физических факторов часто по своей интенсивности превышает компенсаторные возможности экологической системы животного организма, важнейшей составной частью которой является его микрофлора. Являясь интегральной частью организма хозяина, нормальная микрофлора активно вовлечена в процессы синтеза и распада как собственных, так и чужеродных соединений. Поступление хрома и его соединений в живой организм прямо или косвенно затрагивает такую сложную микроэкологическую систему, какой является кишечная микрофлора. Возможность развития дисбиотических сдвигов в кишечном микробиоценозе под влиянием хрома установлена рядом авторов [145, 146]. По сравнению с трехвалентным хромом найден более выраженный токсический эффект шестивалентного хрома на морфологические и культуральные свойства различных микроорганизмов [147, 148].

Микроорганизмы, как и всякая живая субстанция, обладают комплексом защитных механизмов, обеспечивающих предохранение от токсических воздействий. В промышленной микробиологии, в указанном направлении, были сделаны важные шаги, когда были выделены культуры микроорганизмов, восстанавливающие шестивалентный хром в трехвалентный [149]. Это позволило с успехом использовать эти бактерии для биологической очистки сточных вод хромового производства. Данное свойство присуще, главным образом, грамотрицательным, гетеротрофным подвижным палочкам, факультативным анаэробам. Другой формой взаимодействия свободных ионов хрома с бактериями является их бактерицидная активность, что создает предпосылки для создания хром содержащих антимикробных препаратов.

Литературные данные о токсичности соединений хрома для бактерий достаточно противоречивы. Минимальная подавляющая концентрация Cr(VI) для эшерихий коли равна 2*10⁷ м [150], а по другим данным – 0,5*10² м [151]. Весьма интересны работы, проведенные Бондаренко В.М. [152], касающиеся оценки токсических эффектов солей хрома на бактерии и фаги. Автором в работе использовано 25 штаммов различных бактерий, чувствительность которых определялась к Cr(VI) и Cr(III). Для большинства грамнегативных бактерий токсический эффект солей Cr(VI) проявляется уже при наличии в среде незначительных количеств свободных хромат-ионов. При этом тип среды, pH, видовые и штаммовые особенности культур, наличие капсул влияют на токсические свойства хрома. Из 275 штаммов не обнаружено бактерий, чувствительных к Cr(III) в концентрации 10⁴ м, а также способных переносить бихромат калия в концентрации 10¹ м. Вегетативные стафилофаги 3с оказались устойчивыми к Cr(VI); споры сибиреязвенных бацилл и сенной палочки весьма резистентны к Cr(VI) и Cr(III) при нейтральных значениях pH. Биологическая активность Cr(III) проявляется в кислой среде, вызывая нереперабельные повреждения у фагов уже при 10⁶ м, при значениях pH 6,0.

Экотоксикология, как известно, охватывает широкий круг самостоятельных научных направлений, среди которых важное место занимают исследования, направленные на изучение последствий загрязнения водной среды. При этом наблюдения ведутся не только за уровнем загрязнения абиотической компоненты водной среды (вода, донные осадки, взвесь и др.), но и живыми организмами, населяющими водную среду. Использование организмов-мониторов (организмы-индикаторы, тест-организмы) дает возможность оценить влияние присутствующих в водной среде металлов на биоту данного водоема. Металлы, присутствующие в водной среде, могут поступать в организмы непосредственно из раствора, с пищей и взвешенными частицами. Для биологического мониторинга загрязнения металлами водной среды используются самые разнообразные моллюски, макроводоросли, рыбы.

На растворимости и биологическом действии металлов отражается присутствие в воде других ионов и комплексообразователей. Такие комплексообразователи, как гуминовые кислоты, повышают растворимость металлов и их накопление гидробионтами. Токсичность металлов повышается с возрастанием температуры, дефицитом кислорода, снижением pH и жесткости воды. При действии металлов у гидробионтов (низшие и высшие гетеротрофы) нарушаются реакции поведения, плодовитости, физиологические функции. По токсичности для гидробионтов в целом металлы распределяются в следующей последовательности: Hg > Cd = Cu > Zn > Pb > Co > Cr> As > Mn > Fe > Sn [153].

Количественная способность металлов накапливаться в тканях характеризуется рядом коэффициентов. Коэффициент концентрирования и накопления (КК, КН) представляет собой отношение содержания металла в организме или отдельной ткани к концентрации в воде. Коэффициент распределения (КР) представляет собой отношение содержания металлов в тканях к содержанию (концентрации) в крови. Важным экотоксикологическим показателем является коэффициент биоусиления (КБ), представляющий собой соотношение металлов в тканях хищников и жертвы, согласно экологической трофической цепочки. При определении концентрации токсических металлов, оказывающих тот или иной эффект на гидробионты, выделяют действующие концентрации (ДК), эффективные концентрации (ЭК) и летальные концентрации (ЛК). При этом уровень эффекта проявляется в отклонении показателя по отношению к контролю в процентах, по отношению к исходному количеству особей или по доли особей, у которых вызван тот или иной эффект. Величина эффекта концентрации изменяется во времени. Поэтому, указывая величины концентраций, вызывающих определенный эффект, необходимо уточнить срок, за который эффект вызван.

В реальных условиях окружающей среды человек, как правило, подвергается воздействию целого комплекса вредных химических веществ, часто в сочетании с неблагоприятными факторами физической и биологической природы. Особую область составляет исследование совместного (комбинированного) действия различных химических веществ и, в частности, тяжелых металлов. В этих условиях одна из сложнейших практических задач заключается в определении количественных параметров, при которых экополлютант трансформируется в экотоксикант. При ее решении необходимо учитывать, что в реальных условиях на биоценоз действует весь ксенобиотический профиль среды, модифицируя при этом биологическую активность отдельного поллютанта. Необходимо также иметь в виду, что при комбинированном действии металлов возможны такие взаимодействия токсических эффектов как антагонизм, синергизм и аддитивность действия.

Вредное влияние хрома на водоемы зависит от валентности его соединений, качественного состава воды (содержание кислорода, аммиака, нитритов и нитратов), вида обитающих в нем водных организмов [41]. Соединения хрома оказывают вредное влияние на самоочищение водоемов, тормозят или вовсе прекращают биохимические процессы, способствующие минерализации содержащихся в воде органических веществ. Значительной токсичностью для водных организмов обладают хромовая кислота, трехокись хрома, бихроматы, которые губительно действуют, начиная с концентрации 0,1 мг/л. Из трехвалентных соединений наибольшей токсичностью для них обладают сернокислый хром [17]. Исследования кинетических параметров выживаемости дафний (Daphnia magna Straus), при загрязнении водной среды хромом, показали наличие четко выраженной количественной зависимости между концентрацией хромом и скоростью гибели рачков [154. 155]. При концентрации бихромата натрия в воде на уровне 0,016 мг/л дафнии и жгутиковые погибают. Для сине-зеленых водорослей губительно действующая концентрация бихромата натрия равна 148 мг/л. Летальная концентрация бихромата калия для дафний и кишечной палочки составляет 0,7 мг/л, а для диатомовых водорослей – 0,21 мг/л [17, 35].

В современных условиях значительный интерес представляет исследование токсичности наноматериалов. Несмотря на недавнее использование нанотехнологий в промышленности к настоящему времени накопилось достаточно сведений по токсикологии металлических наночастиц. Было показано, что их токсичность зависит не только от физической природы, способа получения, размеров, структуры нанокластеров и наночастиц, но и от биологической модели, на которой проводятся испытания. Органы-мишени и механизм развития токсического эффекта разнообразны. Одни наноматериалы, благодаря своей физической природе способны индуцировать активные формы кислорода [156, 157, 158]. Другие способны проникать через тканевые барьеры внутрь клеток и взаимодействовать с внутриклеточными компонентами [159, 160]. Некоторые типы наноматериалов могут нарушать мембранные структуры, повышая их проницаемость [161]. В то же время, рассматривая накопленный экспериментальный материал можно обнаружить, что не всегда и не везде наноматериалы оказывают токсическое или иное повреждающее действие. Исследования токсичности наночастиц хрома на водной культуре дафний показали, что токсичность хрома возрастает при низких значениях pH [162].

В опытах, проведенных на мидиях (Mytilus galloprovincialis) было установлено влияние бихромата калия на трофическую активность моллюсков и связанный с этим перенос вещества и энергии по трофической цепи: фильтрационная активность мидий, изъятие ими из воды взвешенного вещества и количество экскретируемых пеллет (фекалий и псевдофекалий) снижается [163, 164]. Для рыб LD₅₀ шестивалентного хрома составляет 30-50 мг/л, а концентрация хрома в воде, начиная с 5 мг/л, считается токсичной. В то же время для лососевых рыб опасна даже концентрация 0,02 мг/л. Форель аккумулирует хром в виде хромата при его концентрациях в воде выше 0,001 мг/л. В связи с лучшей растворимостью трехвалентного хрома в воде для рыб более токсичны соединения Cr(III), LD₅₀ которого для рыб составляет 117 мг/л. Концентрация сернокислого хрома в воде, равная 1,2 мг/л губительно действует на колюшку, в то время как бихромат калия в тех же условиях оказывает токсическое действие на форель лишь в концентрациях 5,2 мг/л [165].

Достаточно важны также сведения по токсическому влиянию хрома и его соединений на растительные сообщества. Увеличение содержания металлов в почве отражается на ее биологической активности и, естественно, росте и развитии растений. Хром, внесенный в почву из расчета 1 мг/кг, угнетает нитрификацию органических веществ. Орошение почв сточными водами, содержащими хром, сопровождается увеличением его накопления в овощах (моркови, капусте, помидорах) по сравнению с этими культурами, выращенными с использованием обычной воды [17, 35]. Добавление трехвалентного хрома с водой в почву в концентрациях от 3,4 до 17,3 мг/л оказывает небольшое токсическое действие на посевы. Хромат натрия, внесенный в почву с водой в концентрации 0,1 мг/л, оказывает вредное влияние на рост пшеницы, ржи, кукурузы и гороха. Явления хлороза у овса возникают при использовании бихромата калия в концентрации 5 мг/л; при его концентрации 10 мг/л явления хлороза носят выраженный характер, а при концентрации 10-50 мг/л рост этой культуры задерживается [17, 35].

Следовательно, действие хрома на растительный организм зависит от природы элемента, содержания его в окружающей среде, характера почвы, формы химического соединения, времени прошедшего от момента загрязнения. В свою очередь, формирование химического состава растительного организма определяется биохимическими особенностями различных видов организмов, их возрастом и общебиологическими закономерностями связи между элементами в организме. Физико-химические свойства почвы, а также почвенный микробиоценоз во многом определяют параметры токсического действия хрома и его соединений.

Таким образом, полученный фактический материал, касающийся экотоксикологической оценки хрома, связанный с его влиянием на микроорганизмы (бактерии, фаги), гидробионты (дафнии, мидии, водоросли, рыбы), растительные сообщества свидетельствуют о наличии токсических свойств у отдельных соединений хрома. Эти сведения, наряду с нарушением темпов и интенсивности процессов биопродуцирования и деструкции органического вещества в водной среде, аномалий в динамике содержания растворенного кислорода в условиях хромовой интоксикации, служат исходным фактическим материалом для последующего анализа общетоксического и специфического действия исследуемых химических веществ на теплокровных организмах и человеке. Спектр общетоксического и специфического воздействия хрома и его соединений на разных структурных уровнях организации живой материи чрезвычайно разнообразен и зависит от концентрации и длительности экспозиции токсического вещества, комбинации его с другими факторами, состояния здоровья живого организма и его иммунологической реактивности и многих других составляющих. Вся палитра общетоксического действия хрома и его соединений, отдаленные эффекты будут описаны в последующих главах монографии.

^ Острая, подострая и хроническая интоксикация

хромом и его соединениями

Острая хромовая интоксикация. Первым этапом проведения токсикологических исследований по выяснению механизмов общетоксического и специфического действия тех или иных химических веществ, обоснованию гигиенических регламентов являются острые опыты. Исторически такой методологический подход был связан с необходимостью прогнозировать опасность острых отравлений людей при различных путях поступления вещества в организм. Острые опыты позволяют не только получить первичную информацию о характере и направленности действия вещества, установлению видовой, половой и возрастной чувствительности, но и выбору ориентировочных доз для последующего изучения кумулятивных свойств металлов. Более того, проведение токсикологического эксперимента рекомендуется начинать с острого опыта даже в тех случаях, когда существуют данные литературы о степени острой токсичности вещества. Новые результаты позволяют составить представление о чистоте изучаемого образца вредного вещества и о его химической устойчивости. Что касается способа введения металлов в организм человека, то он определяется реальными условиями воздействия вещества на организм человека. Чаще всего используются естественные пути поступления веществ в организм – через органы дыхания, желудок, кожу, а также иные пути введения – под кожу, внутривенно, внутрибрюшинно и др. Указанные методологические подходы были использованы многими авторами при постановке исследований по изучению острой токсичности хрома и его соединений.

Однократное введение 5% водного раствора бихромата калия под кожу собак в дозе 10 мг/кг приводило к гибели животных на 4-6 сутки. При однократном введении в вену собак водного раствора бихромата калия в дозе 5,2 мг/кг, спустя 3-5 минут возникало общее беспокойство, слюнотечение, рвота, судороги, адинамия, нарушение ритма дыхания, ослабление рефлекторных реакций. Гибель животных наступала на 3-5 день [110, 166, 167]. С целью изучения патогенеза нейротоксического действия хрома использовали бихромат натрия и хлорный хром. Клиника острого смертельного отравления этими соединениями подопытных животных (мыши, крысы, кролики) характеризовалась двигательным беспокойством, которая сменялась заторможенностью, адинамией, атаксией, нарастающем цианозом морды и лап, снижением тонуса мышц и конечностей. В терминальной стадии животные принимали боковое положение, дыхание и сердечная деятельность их резко замедлялась, отмечались тонические судороги и фибрилляция мышц. Смерть наступала от остановки дыхания [168]. Используя методы нейрофизиологических, биохимических и гистохимических исследований с применением фармакологических проб, автор приходит к выводу о том, что в патогенезе нейротоксического действия хрома лежат следующие механизмы: центральное (периферическое) холиномиметическое действие, подавление окислительных процессов в нервных клетках и нарушение энергообеспечения основных нервных процессов, изменение церебральной гемодинамики.

При введении в под кожу крыс бихромата калия в дозе 10 мг/кг отмечена гибель 20% животных, а при введении сернокислого хрома (Cr⁺³) в той же дозе все животные остались живы, но, при этом, на месте введения токсиканта к 7-10 дню образовалась долго незаживающая язва [169]. Острая интоксикация бихроматом калия при введении его в желудок в дозе, приводящей к гибели животных в течение первых суток сопровождается рядом биохимических и клинических проявлений. Повышается активность амилазы и каталазы крови. Причем в первые часы она возрастает более интенсивно, чем в последующие [170]. Возникают общая депрессия, адинамия, нарушаются температурный режим, система дыхания и деятельность сердечно-сосудистой системы. Выявлены макроскопические изменения со стороны внутренних органов – слизистой пищевода, желудка, тонкого кишечника. Исследование острой токсичности аминокислотного комплекса хрома (Crgl3) показало, что он не обладает гемолитическим и цитотоксическим действием, не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки и кожные покровы; минимальная токсическая доза этого комплекса – не ниже 15 г/кг [171].

Было установлено, что бихромат калия в дозе 50 мкг на 200 мг тканевого гомогената сердечной мышцы in vitro снижает поглощение кислорода более чем на половину по сравнению с контрольными опытами. При добавлении 100 мкг бихромата калия угнетение оказалось еще большим; активность сукцинатдегидрогеназы сердечной мышцы также резко снижалась [172]. В других исследованиях, направленных на изучение влияния хлорного хрома на процессы биоэнергетики, было показано, что этот токсикант в дозах 1 мг/кг оказывает угнетающее влияние на интенсивность потребления кислорода тканями. В то же время хлорный хром в дозах 4,7 и 0,12 мкг/кг, напротив, стимулировал потребление кислорода гомогенатами ткани [173]. Влияние соединений хрома на активность ферментов in vitro показала, что предварительная инкубация сыворотки крови с солями шестивалентного хрома (дихроматы натрия, калия, аммония) в концентрации 8_*10^-4 М снижала активность лактатдегидрогеназы; активность альдолазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы не изменялась даже после преинкубации сыворотки крови с соединениями хрома в концентрации 8_*10³ М [174].

Учитывая наличие общебиологических закономерностей, связанных с межнутриентными взаимоотношениями, представлялось интересным изучить содержание некоторых микроэлементов в органах и тканях экспериментальных животных на фоне острой хромовой интоксикации. Опытным группам экспериментальных животных (крысы) внутрибрюшинно вводился бихромат калия в следующих дозах – 0,05, 0,5 и 5 мг/кг массы тела, спустя пятеро суток животные забивались. Анализ полученных данных показал, что при повышении вводимой дозы хрома в организм животных происходит непрерывное и значительное накопление его в печени, а это, в свою очередь, сопровождается повышением содержания меди. Количество железа в печени экспериментальных животных существенно не меняется. Однако при введении наибольшей дозы хрома (5 мг/кг) происходит достаточно выраженное нарушение соотношения содержания в печени хрома, меди и железа [175].

Исследование реакций состояния лимфатической системы тонкой кишки при острой хромовой интоксикации выявило ряд особенностей. Бихромат натрия экспериментальным животным (кошки) вводился перорально из расчета 40-80 мг/кг веса животного [176]. Установлено увеличение емкости лимфатического русла стенки тонкой кишки и расширение синусов регионарных лимфатических узлов. Указанное явление, в условиях острой хромовой интоксикации, объясняется нарушением лимфоциркуляции вследствие усиленного лимфообразования и затруднения лимфооттока при наличии острого воспаления в органе. Изменения в лимфоидных образованиях тонкой кишки, при острой хромовой интоксикации, характеризовались также снижением содержания малых лимфоцитов в лимфоидной ткани купола и диффузной межфолликулярной области. Резко увеличилось количество плазматических клеток во всех участках пейеровых бляшек. Появились бласты в диффузной межфолликулярной ткани и значительно возросло число макрофагов в ней. Указанные сдвиги свидетельствуют об активном участии в иммунных процессах при данном типе интоксикации пейеровых бляшек [177].

Различные экзогенные химические воздействия на организм, как известно, сопровождаются появлением в соединительной ткани многоядерных клеток. Проведенные исследования по влиянию трех- и шестивалентных соединений хрома на соединительную ткань показали, что соединения хрома в низкой концентрации обладали мягким избирательно-тормозным эффектом на процессы образования гигантских клеток инородных тел. При этом повышенную чувствительность к двухромовокислому калию обнаружили гигантские клетки, с ядрами, расположенными по периферии. При снижении концентрации химического раздражителя характер клеточной реакции утрачивал специфичность вследствие нормализации тканевых процессов. Если двухромовокислый калий в низкой концентрации избирательно тормозил, то хромовый ангидрид, напротив, стимулировал образование гигантских клеток инородных тел [178, 179] в соединительной ткани крыс.

Под воздействием бихромата калия, вводимого подкожно разово в дозе 8 мг/кг веса, в длинных трубчатых костях белых крыс уменьшается длина эпифизарно-хрящевой пластинки, особенно выраженная в ранние сроки наблюдения у самок [180]. Процессы энхондрального костеобразования при хромовой интоксикации замедлены. С увеличением срока наблюдения энхондральное костеобразование несколько восстанавливается, в то время как эпифизарно-хрящевая пластинка остается суженой. Влияние бихромата калия особенно выражено в бедренной кости по сравнению с большеберцовой. Имеются также сведения о том, что хромовая интоксикация приводит к изменению в костной ткани гаверсовых систем [181].

Реакция воздухоносных путей крыс на действие соединений хрома также имела свои особенности. Работа была проведена на белых крысах, у которых изучены оболочки и железистый аппарат стенок гортани, трахеи и бронхов различных калибров. Опытным животным подкожно вводился раствор бихромата калия в дозе 20 мг/кг массы тела, через сутки животных забивали. В результате проведенных исследований у опытной группы животных в воздухоносных путях наблюдалась пролиферация многорядного эпителия слизистой при некотором снижении секреторной активности бокаловидных клеток, отмечены некротические изменения, гиперемия оболочек и местное скопление лейкоцитов. Секреторная активность клеток белковых, слизистых и смешанных отделов желез подслизистой оболочки, по сравнению с контролем, снижалась, что подтверждается гистохимически. Однако, в процессе образования и выведения секрета железистыми клетками единой биоритмики не отмечено, реакция на кислые мукополисахариды была несколько более интенсивнее, чем на нейтральные [182].

Следовательно, острая интоксикация хромом и его соединениями оказывает выраженное общетоксическое действие на многие органы и системы, обменные процессы в организме. В этих условиях страдают не только активность многочисленных ферментативных систем, участвующих в биоэнергетических процессах и детоксикации, но и баланс микроэлементов, а также процессы лимфосекреции и лимфооттока в тонком кишечнике. При этом возникают существенные изменения в процессах оссификации в костной ткани и происходят значительные нарушения в железистом аппарате верхних дыхательных путей.

^ Подострая и хроническая хромовая интоксикация

Как известно, в биологии с позиции общей теории систем выделяют различные уровни реагирования: надорганизменный (популяционный), целостного организма, системный, органный, тканевой, клеточный и молекулярный. Каждый из них может быть дифференцирован в зависимости от конкретных задач исследований. В токсикологии этот подход в известной мере соответствует делению показателей действия химических веществ на интегральные (неспецифические) и специфические. Первые позволяют судить преимущественно о состоянии всего организма или его важнейших систем, вторые – отдельных органов или функций. При этом интегральные показатели представляются биологически более значимыми, однако использование специфических показателей в большей степени позволяет выявить механизм действия изучаемого химического вещества и наиболее ранние проявления токсического эффекта. Следует иметь ввиду, что разделение показателей на интегральные и специфические в известной мере условно.

К категории стабильных показателей относятся: масса тела, содержание эритроцитов, потребление кислорода, константы pH крови, содержание аммиака в крови, активность ферментов – аргиназы и сорбитдегидрогиназы крови, относительная плотность мочи, концентрация некоторых микроэлементов крови, атриовентикулярная проводимость (интервал P = Q ЭКГ) и др. [183, 184]. Изучение таких тестов, как масса тела, печени и почек, морфологии печени и почек в 96% случаев позволяет установить пороговый уровень воздействия [185]. Для адекватной токсикологической оценки рекомендуется набор показателей, включающий определение липидов, гормонов, кислотно-щелочного равновесия, изучение активности ферментативных систем и многие другие биохимические и иммунологические исследования. В то же время большинство биохимических и иммунологических показателей, используемых в токсикологическом эксперименте, подвержены значительным сезонным колебаниям, поэтому важно знание физиологических пределов этих колебаний. Весьма вариабельны показатели функций надпочечников, содержание гликогена в печени, число лейкоцитов, титр комплимента, фагоцитарный индекс и многие другие показатели. Основным условием успешного проведения хронического эксперимента является подбор экспериментальных животных и методология проведения данного опыта.

В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных в условиях подострой и хронической интоксикации хромом и его соединениями, авторами использованы показатели состояния периферической крови, эндокринной системы, иммунологические показатели и тесты, показатели функционального состояния печени и почек, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, многочисленные биохимические анализы, а также морфологические исследования. Вся эта информация, которая будет изложена ниже, позволяет в полной мере оценить не только характер общетоксического и специфического действия хрома и его соединений, но глубину интоксикации и фазовость ее течения.

^ Ингаляционное поступление. Фундаментальными работами, проведенными сотрудниками Свердловского НИИ гигиены труда и профзаболеваний [37, 38] были установлены не только основные токсикометрические параметры хрома хлорного, бихромата калия и хромаммиачных квасцов, но и механизмы токсического действия этих соединений в остром и хроническом опытах. Длительная ингаляционная затравка проводилась в течение 4 месяцев на кроликах, белых крысах и мышах путем интратрахеального введения хлорного хрома и хромаммиачных квасцов; концентрация Cr(III) в затравочной камере была равна для хлорного хрома – 0,61 ± 0,06 мг/м³, для хромаммиачных квасцов 0,5 ± 0,043 мг/м³.

Общетоксическое действие трехвалентного хрома характеризуется функциональными и обменными нарушениями, в частности, нарушением белкового обмена, угнетением активности некоторых ферментов (каталазы, карбоангидразы, холинэстеразы), гистохимическими и патоморфологическими сдвигами тонкого строения различных органов и тканей (паренхиматозные органы, ткани головного мозга, стенки кровеносных сосудов). Было выяснено, что спектр токсического действия соединений трехвалентного хрома весьма широк и совпадает со спектром действия шестивалентного хрома. При интоксикации трехвалентным хромом наиболее рано наступают функциональные и гистохимические изменения в печени и кровеносных сосудах. При этом нарушение белковообразовательной функции печени характеризовалось снижением количества белка в сыворотке крови и фракции альбуминов, угнетением активности холинэстеразы, а также возникновением дистрофических, некробиотических и склеротических процессов в этом органе. Патоморфологические изменения в сосудах и клетках различных органов и тканей характеризовались выраженными склеротическими и воспалительными процессами. Наряду с этим, наблюдалось увеличение содержания мукополисахаридов в крови. Токсичность соединений трехвалентного хрома, как и шестивалентного, проявлялась в нарушении окислительно-восстановительных процессов, обусловленных угнетением активности ряда окислительных ферментов.

Повреждение клеток и тканей при хромовой интоксикации связано также с воспалительными процессами [186]. Изучая хромовую интоксикацию у экспериментальных животных в разные периоды течения этого состояния авторами было установлено, что воспалительные процессы более выражены в органах, в которых постоянно содержатся микроорганизмы (легкие, кишечник). Воспаление в этих органах возникает независимо от путей введения хрома в организм. Гистологические и гистохимические исследования показали, что в слизистой оболочке бронхов и пищеварительного тракта в значительной степени повреждается клеточный барьер, происходит уменьшение содержания химически активных веществ – белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот и др. Это сопровождается нарушением клеточного и гуморального барьера в слизистых оболочках, что, в свою очередь, способствует проникновению микробов, вызывающих воспаление тканей по типу аутоинфекции. Чем длительнее отравление животных бихроматом калия, тем более значительны повреждения лимфоретикулярной системы органов и тем более выражена воспалительная реакция. Одной из морфологических особенностей воспаления, протекающего при острой хромовой интоксикации, является развитие токсических васкулитов [187]. Асептическое воспаление, развившееся на фоне хромовой интоксикации, характеризуется распространенным поражением микроциркуляторного русла, стазом и микротромбами, медленным развитием лейкодиапедеза с низкой объемной плотностью клеточного инфильтрата, угнетением ангиогенеза, нарушением клеточного взаимодействия системы макрофагфибробласт, торможением пролиферативной фазы воспаления.

Поступление токсических веществ через дыхательные пути играет ведущую роль в возникновении, в первую очередь, профессиональных отравлений. Ингаляционным путем поступают в организм газы и пары, а также аэрозоли. Быстрому их всасыванию способствуют большая поверхность альвеол у человека (80-90 м²), обильное снабжение альвеолярной сети кровью, тонкость альвеолярных перегородок, непрерывность функций дыхания. В условиях промышленного производства хрома и его соединений указанный путь поступления химических веществ в организм работающего контингента и населения, проживающего в регионе расположения промпредприятий, приобретает ведущее значение. Причем экспериментально моделируемый динамический способ ингаляционного поступления того или иного химического вещества в затравочную камеру, в отличие от статического метода, позволяет создавать условия для поддержания концентрации газа, пара или аэрозоля на относительно постоянном уровне и обеспечивается необходимый воздухообмен [188, 189].

Ингаляционное поступление аэрозоля конденсации окиси хрома (смеси окиси и трехокиси хрома в течение 1,5 месяцев по 4 часа в день в концентрации 150 мг/м³) приводило к снижению в крови крыс уровня гемоглобина, увеличению числа ретикулоцитов, нейтрофилезу и лимфопении. В легочной ткани выявлены очаговые накопления пылевых клеток, выраженная эмфизема, утолщение межальвеолярных перегородок. У некоторых животных определялся катарально-десквамативный бронхит, а в печени, почках и сердце обнаружены дистрофические изменения. Аналогичная картина отмечена при ингаляции смеси окиси и трехокиси хрома в концентрации 10 мг/м³ и 1 мг/м³. Однако, в случае затравки экспериментальных животных окисью хрома изменения были выражены в меньшей степени [7]. Тем не менее, у подопытных животных выявлены существенные сдвиги в содержании гемоглобина, изменении лейкоцитарной формулы, найдены дистрофические изменения в печени, почках и селезенке. Это дало автору основание сделать вывод о том, что аэрозоль конденсации окиси хрома при ингаляционной затравке обладает значительной токсичностью и характер действия ее аналогичен токсическому влиянию соединений шестивалентного хрома. Ингаляционная затравка крыс окисью хрома в концентрации 42,2 мг/м³ в течение 0,5-4 месяцев, по 5 раз в неделю, к концу 4 месяца опыта сопровождалась значительными морфологическими сдвигами в паренхиматозных органах [75]. При этом специфичным для интоксикации было наличие гиперплазии лимфоретикулярных клеток с увеличением лимфатических узлов и фолликулов.

В последующих опытах при интратрахеальной затравке экспериментальных животных хромом и его соединениями выявлены существенные морфологические изменения в легочной ткани, нарушения белкового обмена и иммунобиологической реактивности. Введение крысам интратрахеально 50 мг взвеси окиси хрома привело к тому, что на 10 день опыта в легких обнаружены участки уплотнения, иногда занимавшие целую долю легкого, в центре которых были видны зеленые частицы окиси хрома. Через 1-3 месяца опыта в легких отмечалась бурная пролиферативная реакция с вовлечением в патологический процесс стенок бронхов и перибронхиальной ткани, гиперплазиия бокаловидных клеток, возникали папиллярные разрастания эпителия, выступающие в просвет бронхов [190]. Сравнительный анализ морфологических изменений, возникших при ингаляционной затравке крыс окисью хрома в концентрации 42,2 мг/м³ (затравка проводилась в течение 4 месяцев по 5 часов в сутки) и хлорным хромом в концентрации 3 мг/м³ (затравка проводилась в течение 9 месяцев по 3 часа в сутки) показал сходную картину изменений бронхиального дерева в виде хронического воспаления. В то же время при введении хлорного хрома изменения в печени, почках и лимфатической системе были менее выраженными [75]. Пыль хрома, карбид и борид хрома при интратрахеальном введении белым крысам в концентрации 50 мг в одном мл физиологического раствора, в течение 1-6 месяцев оказывали значительное воздействие на белковый обмен и иммунологическую активность организма. Следует также отметить, что карбид и борид хрома проявляли более выраженное общетоксическое и специфическое влияние, чем металлический хром и менее выраженное, чем окись хрома [191].

В натурных исследованиях, проведенных на кроликах помещенных на разные расстояния от завода по производству хрома и подвергающихся двухмесячному ингаляционному воздействию аэрозоля окиси и трехокиси хрома (в концентрациях 0,003-0,0016 мг/м³ Cr(III) и 0,011-0,55116 мг/м³ Cr(VI)) найдено, что у экспериментальных животных развивается катаральный бронхит и десквамативная пневмония, а в почках выявлены продуктивно-склеротические изменения; в других органах наблюдаются незначительные морфологические сдвиги [192]. В последующих экспериментах, проведенных Изтлеуовым М.К. и Султановым Т.А. [193], была изучена функция почек у животных, которые были помещены непосредственно в основные цеха завода хромовых соединений (цех № 5 – производство хромового ангидрида, цех № 4 – расфасовка окиси хрома), где они находились в течение 4 месяцев. Анализ результатов исследования показал, что у опытной группы животных, особенно находящихся в цехе по производству хромового ангидрида, повышается диурез, снижается клубочковая фильтрация и реабсорбция воды. При гистологическом исследовании отмечено полнокровие сосудов, явления белковой и жировой дистрофии эпителия извитых канальцев почек.

Определение содержания модифицированной формы альбуминов в сыворотке крови при хромовой интоксикации у крыс, находившихся в течение 2 месяцев в цехе № 1 (производство хромпика) завода хромовых соединений, показало наличие диспротеинемии, сопровождающейся повышением содержания альбумина крови более чем на 23% по сравнению с контрольными животными [194]. У этих же подопытных животных наблюдались значительные сдвиги в состоянии процессов перекисного окисления липидов [195]. При этом в сыворотке крови, печени и легких происходило нарастание малонового диальдегида (МДА), возрос показатель, характеризующий перекисную устойчивость эритроцитов (ПУЭ). На этом фоне достоверно снизилась антиокислительная активность (АОА) липидов в печени и легких; незначительно возросло содержание общих липидов в сыворотке крови и достоверно увеличилось содержание неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Повышение содержания субстрата окисления на фоне снижения активности антиоксидантной системы привело к интенсификации перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Ингаляционное поступление опытным животным (крысы, мыши) бихромата калия в течение 2,5 месяцев (500 мг по 3 часа ежедневно) сопровождалось снижением фагоцитарной активности лейкоцитов крови в 1,5 раза и титра специфических антител в 3 раза по сравнению с контролем. [196]. Использование дозы бихромата калия из расчета 100 мг на камеру, при этих же условиях затравки, существенно не отразилось на показателях фагоцитарной активности лейкоцитов крови, титр же специфических антител был в 2 раза ниже, чем у контрольных животных. Наблюдались обратные отношения между титрами специфических антител и лизоцимом. Более высоким титрам агглютининов соответствуют более низкие цифры лизоцима.

Методы и условия проведения экспериментов, как известно, имеют свои особенности, тем более, когда речь идет о проведении острых, подострых и хронических опытов с разными соединениями хрома. Поэтому для раскрытия отдельных сторон механизмов токсического действия химических веществ, обоснования адекватных показателей порогов их действия, характеристики процессов кумуляции, прогнозирования острой и хронической интоксикации, обоснования безопасных уровней воздействия, а также экстраполяции полученных данных с животных на человека чрезвычайно важно учитывать целый ряд факторов, как на стадии проведения экспериментов, так и при оценке полученных данных. При этом показатели выбора тех или иных доз хрома и его соединений должны были бы сопровождаться характеристикой таких условий эксперимента, как вид, пол, возраст, путь введения, условия среды, содержание животных, характеристика их пищевого рациона и др. Естественно, для получения сопоставимых данных необходимо унифицировать условия проведения опытов хотя бы по тем факторам, которые оказывают наибольшее влияние на результаты острых, подострых и хронических опытов, хотя полностью стандартизировать все без исключения факторы чрезвычайно трудно. В указанном аспекте ряд исследований по оценке токсичности и опасности хрома и его соединений, приводимые в данной монографии, лишь частично обеспечивают условия и требования, предъявляемые к методологии проведения токсикологических экспериментов.

Выбор способа введения изучаемых веществ в подостром и хроническом эксперименте определяется их химическими и физическими свойствами и задачами исследования. Помимо ингаляционного пути введения существует и ряд других – введение в желудок, парентеральное введение, поступление того или иного химического вещества с пищей и питьевой водой, внутрибрюшинное, внутривенное и подкожное. Исследователем во главу угла должно ставиться не удобство технического воспроизводства того или иного способа затравки, при постановке эксперимента, а, прежде всего, максимальная приближенность к реальным условиям поступления химических веществ в окружающую среду и организм человека. Как известно, токсичность вводимого вещества во многом зависит от концентрации и объема вводимого раствора или взвеси, pH, растворителей, температуры окружающей среды, характера питания и др. Поэтому каждый путь введения веществ требует соблюдения ряда условий, которые детально описаны в основополагающих научных трудах [197-200].

Введение в условиях эксперимента исследуемых веществ с пищей и питьевой водой является наиболее физиологическим способом, однако следует учитывать, что вредное вещество в ряде случаев претерпевает существенные изменения, взаимодействуя с отдельными компонентами пищи [201-203], что влияет на его токсичность. Качественное и количественное изменение пищевого рациона и режима питания способствует как ослаблению, так и усилению действия веществ в 2-3 и иногда в 5-7 раз. Эксперты ВОЗ рекомендуют вводить вещество с пищей как часть общего рациона для получения заданных уровней доз (мг/кг массы тела / сут.). При этом необходимо строго учитывать количество потребляемого корма, исключив неучтенные потери. Еженедельно проверяется концентрация вещества в пище с тем, чтобы поддерживать постоянный уровень дозы, поскольку потребление пищи на единицу массы тела снижается с возрастом животного [198]. Расчет дозы поступившего в организм животного вещества производится в мл (г) на кг пищи (воды) или на кг массы тела. По мнению ряда исследователей хронический эксперимент должен продолжаться не менее 1/10 жизни животного; важно также выдерживать и необходимые сроки наблюдения и забора экспериментального материала после проведения тех или иных способов затравки.

Следует отметить тот факт, что анализируемый литературный материал, касающийся постановки подострых и хронических опытов с хромовой интоксикацией, проводился в разные сроки, на разных видах животных, разных способах введения хрома и его соединений, разных методах оценки функционального состояния организма и многочисленных биохимических, иммунологических и морфологических показателей. Указанные обстоятельства обусловили необходимость интерпретации полученных данных с позиции способа проведения затравки, что позволило, в определенной мере, систематизировать многочисленные экспериментальные данные в этой области и провести соответствующий анализ научного материала.

^ Введение в желудок. При введении в желудок собак водных растворов шестивалентного хрома (в дозе 5,2 мг/кг) у последних, начиная с 74-130 дня возникало ухудшение аппетита, рвота, потеря веса, сонливость, нарушение функции и морфологии почек (азотемия, анурия), гиалиноз и склероз почечной ткани, изъязвление желудочно-кишечного тракта. В терминальной стадии отмечена почечная недостаточность; гибель наступала на 80-159 день опыта. Употребление пищи, содержащей бихромат калия в дозе 5 мг/кг в течение 7-30 дней, 3, 6 и 12 месяцев, вызывало изменение различных отделов пищеварительной системы собак. Реактивное воспаление тонкого и толстого кишечника с гиперплазией и гипертрофией слизистой и подслизистой оболочек имело место на первых этапах хромовой интоксикации и было наиболее выражено в двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тонкого кишечника. Спустя 6-12 месяцев эти изменения сменялись атрофией слизистой оболочки с явлениями склероза сосудов [204, 205]. Параллельно наблюдалось поражение интрамурального нервного аппарата кишечника. Ежедневное введение бихромата калия в дозе 1-5 мг/кг в желудок собак в течение 12-15 месяцев стимулировало секреторно-моторную деятельность кишечника, не влияло на переваривающую способность кишечного сока, но вызывало гиперемию, резкий отек и множественные кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, сердце, легких и печени [205]. Развитие цитолиза, печеночно-клеточной недостаточности, гиперлипопероксидации выявлено при длительной внутрижелудочной интоксикации малыми дозами хрома и других металлов [206], особенно выраженное у самок.

Внутрижелудочное введение бихромата калия кроликам (в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 60 дней) сопровождалось значительными морфологическими изменениями в печени и почках в виде венозного полнокровия органов, продуктивного гепатита, холангита и перихолангита, поражения почечных канальцев и клубочков. В легочной ткани развивался васкулит и катаральный бронхит, а в сердце – отек мышечной и соединительной ткани; происходило неравномерное распределение в этих тканях гликогена. Более выраженные морфологические изменения со стороны внутренних органов отмечались при увеличении срока введения бихромата калия (до 450 дней) и уменьшении затравочной дозы (до 2 мг/кг). Наиболее чувствительными к токсическому воздействию бихромата калия и, соответственно, развившимся морфологическим сдвигам оказались сердце, легкие, печень и почки [192]. У кроликов, получавших перорально бихромат калия (в дозе 0,5 мг/кг в течение 60 дней), выявлены явления хронического бронхита, серозно-десквамативной пневмонии и эмфиземы легочной ткани. У собак, которым в течение 2-3 лет вводили внутрижелудочно бихромат калия в дозе 0,1 мг обнаружено отсутствие влияния этого токсиканта на морфологические характеристики аорты и интрамуральные сосуды миокарда [207]. В то же время, введение 0,5% раствора бихромата калия в желудок крыс и кроликов сопровождалось, на 10 день опыта, морфологическими изменениями в легочной ткани в виде диффузной серозно-десквамативной пневмонии, явлений полнокровия и стаза. К 3 месяцу опыта в легких наблюдались преимущественно сосудистые изменения, обусловленные нарушением микроциркуляции и переваскулярный склероз.

В другой серии опытов было найдено, что ежедневное введение в желудок крыс бихромата калия в дозе 2 мг/кг в течение 1-6 месяцев вызывало существенные изменения проницаемости сосудисто-тканевых барьеров внутренних органов для альбумина, меченного I¹³¹ [208]. Эти изменения носили фазовый характер: вначале отравления имело место повышение проницаемости, с повышенным выходом меченного белка из сосудистого русла и значительным накоплением его в органах. Увеличение срока интоксикации приводило к снижение проницаемости для меченных белков вследствие глубоких дистрофических изменений в органах и тканях, сопровождающихся уплотнением и склерозом сосудов. Было изучено также влияние соединений хрома на функциональное состояние гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в эксперименте. Животные (крысы) подвергались длительному воздействию бихромата натрия в дозах 3,0, 0,5, 0,1 мг/кг. Проницаемость ГЭБ изучали на 2, 4, 8 и 16 сутки, через 1, 2, 3 и 4 месяца от начала эксперимента, а также через 1 месяц восстановительного периода [209]. Были установлены фазовые изменения барьерных функций мозга в ходе хронической хромовой интоксикации. Первичная реакция ГЭБ сопровождалась повышением его проницаемости для изотопов фосфора и хрома и совпадало по времени с изменениями других показателей функционального состояния нервной системы и указывала на общность механизмов, обусловливающих эти сдвиги. К концу 3 и 4 месяцев хронической хромовой затравки происходило достоверное увеличение проницаемости ГЭБ, свидетельствующее о срыве компенсаторных механизмов и развитии нейротоксических эффектов.

Гистоэнзиматические изменения в центральной нервной системе у животных при хроническом введении бихромата натрия были проведены на нескольких экспериментальных группах. Животные были разделены на 4 группы и получали ежедневно перорально бихромат натрия в дозах 0,005, 0,1, 1,0, 10,0 мг/кг (собаки в течение 1, 2 и 3 лет, крысы – в течение 6 месяцев). В коре головного мозга у подопытных животных начальные изменения, устанавливаемые гистохимически, возникают при интоксикации бихроматом натрия в дозе 0,1 мг/кг. Они характеризуются повышением активности кислой фосфатазы (КФ) в невронах и щелочной фосфатазы (ЩФ) в эндотелии капилляров и могут быть расценены как признаки усиления метаболических процессов в центральной нервной системе и повышения неспецифической сопротивляемости организма [210]. При хроническом введении препарата в дозе 1 мг/кг обнаруживаются морфогистохимические проявления развития компенсаторно-приспособительных реакций в виде повышения активности АТФ-зы, ЩФ в стенках сосудов; лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкоза-6-фосфатадегидрогеназы (Г6ФДГ), НАД-диафоразы, моноаминоксидазы (МАО), ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и КФ в невронах. В то же время обнаруживаются признаки истощения адаптационных механизмов в виде уменьшения содержания РНК, светлого набухания, распыления тигроида и эктопии ядер в отдельных невронах. Увеличение дозы вводимого препарата до 10 мг/кг обусловливает развитие глубоких метаболических и структурных нарушений в нервных клетках (снижается активность вышеизученных ферментов, уменьшается содержание РНК и сульфгидридных групп; обнаруживаются явления невронофагии и клеточного опустошения).

Внутрижелудочное введение экспериментальным животным (кошки) бихромата натрия из расчета 5 мг/кг в течение 5, 7, 12 и 15 месяцев приводило к выраженным изменениям состояния мезентериальных лимфатических узлов тонкой кишки, проявляющихся в нарушении клеточного метаболизма, состава венозного и лимфатических русел. По мере увеличения сроков хромовой интоксикации появлялись лимфофолликулы со светлыми центрами в мозговом веществе. Несколько увеличилось число герминобластов и герминоцитов. Наблюдалось усиление макрофагальной реакции со стороны ретикулярных клеток. Особенно выраженные изменения наблюдались со стороны кровеносной и лимфатической системы, характеризовавшиеся резким расширением артериальных, венозных сосудов и лимфатических синусоидов, что приводило к возникновению кистовидных синусоидов. Эти изменения свидетельствуют о способности соединений хрома вызывать паралитическое состояние гладкомышечных элементов кровеносных, лимфатических сосудов и капсулы узлов [211]. Патогенез этих изменений был подтвержден в дальнейших исследованиях, характеризующих реакцию лимфатического русла тонкой кишки на воздействие бихромата натрия, вводимого внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг в течение 1 месяца и 1 года. При этом было показано, что при хромовой интоксикации в толще стенки тонкой кишки, на фоне воспалительных, некротических и склеротических процессов, прогрессирует нарушение лимфоциркуляции, определяющее, в свою очередь, функциональное состояние тонкой кишки [212].

Хроническая хромовая интоксикация приводит к накоплению хрома в компактной и губчатой костях (бедренной, плечевой, реберной кости). Уровень содержания железа в компактном веществе бедренной и плечевой костей имел тенденцию к снижению; содержание кальция и фосфора также снижалось [213]. Эти данные получены в условиях пероральной затравки экспериментальных животных (кошки) бихроматом натрия (5 мг/кг в течение 6-7 месяцев). Эти исследования, в определенной мере, коррелируют с наблюдениями других авторов, изучавших электролитный баланс при хронической хромовой интоксикации у крыс [214], которые получали внутрижелудочно бихромат калия из расчета 0,2 мг/100 г веса тела в течение 2-3 месяцев. При этом выявлено достоверное снижение активной реакции крови, содержание калия в тканях почки и мышц также снижается, развивается калиемия. В то же время в исследуемых тканях содержание натрия, напротив, нарастает. Выявленные нарушения, по-видимому, связаны с ограничением резервных функциональных возможностей почек и, в частности, ослаблением кислото- и электровыделительной функции.

При длительном пероральном введении бихромата калия крысам (2 мг/кг веса, длительность затравки 2 месяца) резко нарушается состояние систем оксидоредукции крови, характеризующееся заметным снижением восстановленного глутатиона, активности всех изучаемых редоксферментов (СДГ, ЦХО, каталаза), за исключением пероксидазы и карбоангидразы [215]. Изменяется состояние процессов газообмена, о чем свидетельствует снижение pO₂, степени насыщения крови кислородом и повышение pCO₂. Обнаруженные изменения активности каталазы эритроцитов, концентрации восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп в крови могут вести к усилению пероксидации липидов, лежащей в основе повреждения структуры эритроцитов. Последнее, в свою очередь, приводит к снижению осмотической и кислотной резистентности эритроцитов.

Длительное (3-12 месяцев) пероральное отравление животных бихроматом калия (0,1 мг/кг) не изменяет иммунологических реакций; доза в 1 мг/кг увеличивает в большей степени показатели специфического (титр агглютининов) и незначительно неспецифического иммунитета (фагоцитоз титр комплемента). Дальнейшее увеличение дозы бихромата калия (5-10 мг/кг) угнетало как специфические, так и неспецифические реакции иммунитета [196]. В дальнейших исследованиях также было показано, что пероральная затравка кроликов раствором окиси хрома (1 мг/кг в течение 3 месяцев) существенно не отразилась на показателях фагоцитарной активности лейкоцитов крови, весе животных, но несколько стимулировала продукцию специфических антител [216]. Авторы констатируют, что соединения трехвалентного хрома по своему действию на иммунологические реакции не отличаются от подобного действия соединений шестивалентного хрома. Внутрижелудочное введение мышам раствора треххлористого хрома в дозах 10, 25, 50 и 100 ПДК (для воды водоемов) в течение 2 недель, 1, 2 и 3 месяцев приводило к изменению активности ферментов тканевого дыхания. Фагоцитарная активность полиморфно-ядерных нейтрофилов стойко снижалась уже через 2 недели хронической интоксикации хромом в концентрации 100 ПДК; при 2-месячном воздействии фагоцитарная активность увеличивалась, а при более длительном воздействии хромом вновь отмечалось снижение цитарной активности [217]. После заражения вирусом гриппа животных, подвергавшихся воздействию хрома и контрольных, было установлено, что гибель животных в опытной группе была ниже, чем в контрольной. Указанное свидетельствует о возможном повышении сопротивляемости к инфекции животных после воздействия хромом, но с другой стороны, возможно, что хром уменьшал проникновение вирусов гриппа в клетки организма.

В более поздних работах по пероральной затравке экспериментальных животных соединениями хрома было также отмечено, что это химическое вещество оказывает существенное влияние на показатели иммунитета. Исследования влияния бихромата калия, бензола и их смесей на показатели клеточного иммунитета крови крыс приводило к снижению количества лейкоцитов, тимоцитов, спленоцитов, миелокариоцитов, уровня фагоцитарных показателей, а также к уменьшению содержания в крови меди, железа и никеля [218]. Было показано, что исследуемые органические и неорганические вещества обладают иммунодепрессивным действием как на параметры иммунного ответа, так и на уровни лизоцима экспериментальных животных, что проявлялось в снижении числа спленоцитов у крыс, относительного числа антителобразующих клеток (АОК) у мышей, абсолютного содержания АОК на селезенку у крыс и мышей, уровня гемагглютининов у крыс и содержания лизоцима у крыс и мышей [219].

Определено влияние шестивалентного хрома на окислительно-восстановительные процессы различных тканей. Опыты проводились на кроликах, которым в течение 2, 4 и 6 месяцев перорально вводился бихромат калия из расчета 0,2 мг/кг [220]. Отмечено в первые 20-40 минут опыта значительное поглощение кислорода тканями животных, подвергавшихся интоксикации бихроматом калия. В дальнейшем наблюдалось резкое снижение активности окислительно-восстановительных ферментов. Количество поглощаемого кислорода тканями различных органов (печень, почки, тонкий кишечник) после 2-, 4- и 6-месячной интоксикации снижается в 2-3 раза. Бихромат калия в возрастающих дозах (0,001, 0,002, 0,005 г/кг), в различные сроки внутрижелудочного введения 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 месяцев, вызывает у кроликов изменение показателей углеводного обмена [221]. На ранних стадиях хромовой интоксикации содержание сахара в крови уменьшается, с увеличением же дозы и сроков введения хрома в организм экспериментальных животных происходит увеличение содержания сахара в крови и содержания гликогена в печени.

Длительная пероральная интоксикация подопытных животных (овцы) бихроматом калия из расчета 5 мг/кг сопровождалась повышением функциональной активности симпато-адреналовой системы [222]. Эта активация способствует трансформации гликогена в глюкозу и соответствующему увеличению сахара в крови. Хроническая хромовая интоксикация приводит к значительному увеличению содержания сахара в крови (на 115,4%), что может свидетельствовать о повреждающем действии хрома на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающей инсулин; в крови также снижается содержание холестерина (на 27,3%) и белка (на 48,9%). Чувствительность β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы крыс с хромовой интоксикацией (пероральное введение бихромата калия в дозе 5 мг/кг в течение 30 суток) к диабетогенному действию аллоксана оказалось несколько ниже, чем у интактных животных [223]. Хромовая интоксикация сопровождалась повышением уровня глюкозы крови на 37%, а содержание инсулина в этих условиях имело тенденцию к снижению. Аллоксановый диабет у крыс с хромовой интоксикацией по уровню иммунореактивного инсулина, гликемии и кетоновых тел в крови протекает легче, чем диабет у животных без хромовой интоксикации. Вышеуказанные особенности течения аллоксанового диабета у крыс на фоне интоксикации хромом патогенетически связаны с активацией хромом супероксиддисмутазы (СОД), что обеспечило дополнительную защиту от повреждающего действия аллоксана на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы.

Вышеприведенные литературные данные свидетельствуют о чрезвычайно широком спектре токсического неспецифического и специфического влияния хрома и его соединений на обменные процессы в организме. Политропность действия этих химических веществ проявляется в прямом органно-тканевом тропизме к сердечно-сосудистой системе. Кардиовазотоксические эффекты могут возникать в результате нейротоксических экстракардиальных воздействий и вследствие непосредственного влияния токсикантов на сердце и стенку сосуда [224, 225]. Были выявлены значительные изменения состояния окислительных процессов миокарда при хромовой интоксикации, которые проявляются снижением активности тканевого дыхания и одновременным усилением анаэробного гликолиза [226]. В энергетическом состоянии миокарда наблюдали однонаправленные изменения – снижение энергетического потенциала сердечной мышцы, уменьшение уровня АТФ, суммы адениннуклеотидов, отношение АТФ/АДФ и энергетического заряда. Нарушения окислительных и энергетических процессов существенным образом отражаются на проницаемости мембран кардиомиоцитов, что, в свою очередь, сопряжено с выходом в кровь некоторых сердечных ферментов. Исследование активности аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ее общей активности и изоферментного спектра), а также фруктозо-1, 6-дифосфатальдолазы наиболее точно отражало органную специфичность токсического действия металлов и может служить надежным критерием в оценке их воздействия на метаболизм миокарда.

Особого внимания в указанном аспекте заслуживает процесс поступления тяжелых металлов, в том числе и хрома, в клетки и их дальнейший транспорт в лизосомы. Предположение об участии лизосом в метаболизме тяжелых металлов было выдвинуто на хорошо известной способности металлов, особенно при длительном и избыточном поступлении их в организм, концентрироваться в везикулярных структурах цитоплазмы, дающих положительную гистохимическую реакцию на кислую фосфатазу или на другие лизосомальные ферменты [227]. Было установлено, что многие металлы, в условии их длительного поступления, способны не только накапливаться в лизосомальных везикулах различных клеток, но и индуцировать усиленное образование новых первичных лизосом и их последующее набухание [228]. Лабилизирующее действие на мембраны лизосом почек и печени, сопровождающееся увеличением свободной активности кислой фасфатазы, β-галактозидазы и β-глюкоронидазы, отмечено и при воздействии хрома [229].

При массивном поступлении металлов в организм лизосомальный аппарат клеток становиться не только мишенью для данной группы химических веществ и их соединений, но также играет важную роль в патогенетических механизмах интоксикаций. Общеизвестно, что лизосомная система является специализированным инструментом клеток, используемым для осуществления таких важных метаболических и физиологических процессов, как катаболизм белков, глико- и липопротеидов, нуклеиновых кислот, накопление, трансформация и выведение из организма чужеродных веществ, везикулярный транспорт и рециклизация рецепторов, ауто-, гетерофагоцитоз и апоптоз, адаптация и реконструкция клеточных структур [230, 231]. Участие в реализации вышеуказанных функций определяется высокой функциональной активностью, мобильностью, индуцибельностью этих клеточных органелл, которые обладают огромным набором гидролаз и оксидоредуктаз [232].

Общетоксическое действие хрома и его соединений на тканевой метаболизм, отдельные клеточные органеллы, многочисленные энзиматические системы и отдельные биомакромолекулы, по-видимому, оказывает влияние на геронтологические аспекты развития живого организма [233]. Более того, хроническое воздействие хрома приводит к физиолого-психологическим изменениям в организме экспериментальных животных. Определяя «навигационное научение» и долговременную пространственную память в водном лабиринте Морриса [234] исследователями отмечено нейротоксическое действие хрома, которое проявлялось ухудшением долговременной пространственной памяти у крыс.

^ Поступление с пищей и водой. Исследования по влиянию хромовой интоксикации на органы пищеварительного тракта дают основание сделать заключение о том, что данная интоксикация приводит к значительным морфологическим изменениям различных отделов пищеварительной системы. Подопытными животными служили собаки, которым препараты хрома давали с пищей из расчета 5 мг/кг, сроки наблюдения были различные – 7-30 дней, 3-12 месяцев. Подострая хромовая интоксикация проявлялась в виде реактивного воспаления с гиперплазией клеток и гипертрофией всего отдела слизистой оболочки кишечника и подслизистого слоя. Эти изменения были наиболее выраженными в двенадцатиперстной кишке и начальном отрезке тонкого отдела кишечника. Сосудистая реакция, наблюдаемая на протяжении всего кишечника, особенно ярко проявлялась в толстом кишечнике. В более отдаленные сроки отравления подопытных животных хромом (6-12 месяцев) на протяжении всего тонкого отдела кишечника выявлялись атрофические изменения с явлениями склероза сосудистой системы [235].

В этих же экспериментальных условиях было установлено, что длительная интоксикация бихроматом калия сопровождается нарушениями гистоморфологической структуры стенки желчного пузыря. Явления гипертрофии слизистой, пролиферация покровного и железистого эпителия и явно выраженная гиперемия, наблюдаемые в подостром опыте, сменялись атрофическими изменениями при более длительных сроках интоксикации [236]. При этом асептический холецистит на фоне хромовой интоксикации протекает тяжелее, воспаление держится более продолжительный срок, некрозу подвергаются иногда все слои стенки желчного пузыря. Намного чаще наблюдаются гиперемия, диапедезные и массивные участки кровоизлияния. Воспаление заканчивается склеротическими изменениями, выраженными значительно рельефнее, чем в контрольной серии.

Учитывая тот факт, что иннервация органов желудочно-кишечного тракта осуществляется волокнами вегетативной нервной системы, то представлялось интересным изучить характер ее реакции на воздействие хрома. Подопытными животными служили щенки в возрасте от 1 до 3 месяцев и взрослые собаки, которые с пищей получали бихромат калия из расчета 5 мг/кг, длительность опыта составила 6 месяцев [237]. У животных в более молодом возрасте в элементах ткани вегетативной нервной системы наблюдается картина раздражения и начинающейся деструкции. У животных более старшего возраста признаки раздражения и деструкции элементов нервной ткани были выражены значительно рельефнее, но, наряду с этим, шли и регенераторные процессы.

Введение бихромата калия с пищей кроликам и собакам в дозе 0,2-0,6 мг/кг и 5 мг/кг вызывало существенные нарушения функции эндокринных желез. Степень и характер изменений зависели от дозы бихромата калия и продолжительности эксперимента. На 3 день в железах возникали изменения, свидетельствующие о повышении секреторной активности базофилов аденогипофиза, фолликулярного эпителия щитовидной железы, клеток коры надпочечников и β-клеток инсулярного аппарата поджелудочной железы. На 60 день опыта стимуляции гормональной активности, последняя сменялась гипофункцией аденогипофиза, коры надпочечников, поджелудочной, щитовидной и половых желез [238]. С увеличением срока затравки (285, 365, 545 дней) морфологические и гистохимические изменения нарастали и свидетельствовали о плюригландулярной недостаточности. Полученные результаты позволяют выделить среди клинических проявлений хронической хромовой интоксикации гипофизарно-кортико-гонадный синдром.

Исследование содержания аскорбиновой кислоты в некоторых органах морских свинок при подострой интоксикации бихроматом калия (0,4 мг в сутки в течение 1 и 4 недель) показало, что в надпочечниках и печени морских свинок, получавших бихромат калия в течение 1 недели, содержание аскорбиновой кислоты, по сравнению с контрольными животными, уменьшалось в 5 раз, в почках – в 8 раз [239]. В надпочечниках животных, получавших бихромат калия в течение 4 недель, содержание аскорбиновой кислоты продолжало снижаться; в печени и почках ее количество остается на таком же уровне, что и при недельной хромовой интоксикации. Как известно, морские свинки, в отличие от других животных, не синтезируют аскорбиновую кислоту. В исследованиях этих же авторов, проведенных на белых крысах, организм которых способен к биосинтезу аскорбиновой кислоты было показано, что подострая хромовая интоксикация приводит к уменьшению содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках и увеличению в печени и почках.

Поступление бихромата натрия с питьевой водой в организм животных (3 мг/кг в течение 4 месяцев) сопровождалось значительными вегетативно-эмоциональными нарушениями. При этом отмечалось замедление и синхронизация ритмов электроэнцефалограммы, повышение тонуса церебральных сосудов, повышение проницаемости гистоэнзиматического барьера и увеличение концентрации ацетилхолина, при одновременном снижении активности ацетилхолинэстеразы [240]. Установлены тесные коррелятивные связи между содержанием хрома и ацетилхолина в веществе головного мозга, с одной стороны, и показателями частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, артериального давления, поведенческой активности и эмоциональной реактивности. Токсическое действие хрома авторы связывают с нарушением церебрального гомеостаза, проявляющегося эмоционально-поведенческими и вегетативными нарушениями.

Поступление бихромата калия с питьевой водой в течение 20 суток (из расчета 0,01-0,001 мг/кг массы тела морских свинок) приводило к образованию в слизистой желудка мелкоточечных кровоизлияний и развитие эрозивного гастрита [241]. Поступление солей хрома с питьевой водой (в дозе 0,5 мг/кг) вызывало у крыс на 20 день опыта снижение активности индикаторного фермента эндоплазматического ретикулума – ацетилэстеразы – в гонадах и повышение в сыворотке крови соответственно на 30% по сравнению с контрольными данными [242]. Бихромат калия, при его поступлении с питьевой водой в организм мышей-самцов (из расчета 20 мг/кг, затравка проводилась в течение 45 и 90 дней), оказывал выраженное влияние на иммунную систему мышей, что проявлялось в лейкопении, снижении массы лимфоидных органов (тимус и селезенка) и количества клеток в этих органах; изменялись также параметры гуморального иммунного ответа, что проявлялось в снижении относительного и абсолютного содержания антителобразующих клеток в селезенке и концентрации лизоцима [243].

^ Парентеральное введение. Получить параметры токсичности высоко-, среде- и малотоксичных соединений можно также, применив парентеральные способы введения – внутрибрюшинный, внутривенный и подкожный. Следует подчеркнуть, что недопустимо введение под кожу веществ, обладающих раздражающим действием [200]. К сказанному следует добавить, что многие производные хрома обладают выраженным раздражающим действием, а их механизмы описаны в предыдущих главах. Более того, в структуре заболеваемости на хромовых производствах профессиональные контактные дерматиты занимают значительный удельный вес. Исходя из этого хотелось бы обратить внимание исследователей на значение барьерных функций кожи при поступлении химических веществ через нее, так как морфологическое и функциональное состояние кожи во многом определяет особенности кожно-раздражающего и кожно-резорбтивного действия токсикантов. В сравнении с легкими, стенкой желудка или кишки, всасывание и детоксикация многих ядов в коже происходит медленнее, так как активность ответственных за это ферментов в ней значительно ниже [244]. В отличие от ингаляционного пути, при котором поступление вредных веществ в организм прекращается практически сразу по окончании экспозиции, даже после однократного попадания на кожу вещество поступает в кровоток довольно длительно, хотя и медленно.

Барьерные свойства эпидермиса определяются главным образом кератином, который является основным фактором, обеспечивающим непроницаемость кожи для большинства встречающихся в природе веществ. Определенную роль играют также липиды эпидермиса и кожное сало, препятствующее смачиванию кожи водой и другими жидкостями. Как правило, всасывание через кожу большинства химических веществ происходит транэпидермально и трансфолликулярно. Поступление этих веществ в кровоток происходит собственно в коже и подкожной клетчатке. Важнейшими компонентами структурно-функциональных элементов кожи являются тучные клетки с локализованными в них запасами гистамина и других биологически активных веществ, способных влиять как на гемоциркуляцию, так и на сосудистую проницаемость [245]. Большая часть тучных клеток располагается непосредственно под эпидермисом, меньшая часть у основания дермы [246]. Несомненна связь проницаемости кожи с кислыми мукополисахаридами, в частности, содержанием гиалуроновой кислоты [247].

Нарушение кератинизации, повреждение межклеточных контактов, увеличение количества кислых мукополисахаридов в межклеточном веществе и в базальных мембранах, состояние микрососудистой сети оказывают значительное влияние на токсический эффект при всасывании вещества через кожу. Для всасывания веществ большое значение имеет не величина жирорастворимости, а коэффициент распределения в системе масло/вода, октанол/вода. Определенную роль играют и другие физико-химические свойства веществ, в частности, размер молекулы, ее пространственная конфигурация, симметрия или отсутствие ее, уровень ионизации. Также важным фактором является протеинсвязывающая активность [248]. Например, двух- и трехвалентная ртуть, трехвалентный хром и другие вещества связываются с белками и после соединениями с ними, прочно удерживаются жировым эпидермисом.

Различные факторы внешней среды оказывают выраженное влияние на процесс всасывания тех или иных химических веществ через кожу. Увеличение температуры окружающей среды, повышение влажности, изменение pH влияют на проницаемость путем перераспределения ионов или изменения физико-химических свойств. При взаимодействии веществ с кожей определенную роль играет консистенция и форма, в которой вещество используется: вязкие, клейкие, мазеобразные вещества при прочих равных условиях представляют большую опасность, так как они легко пристают к коже и хорошо удерживаются на ней. Исходя из вышеизложенного первоочередной оценке опасности кожно-резорбтивного действия подлежат вещества, обладающие выраженной биологической активностью, липофильностью в сочетании с растворимостью в воде, малой летучестью, вязкой консистенцией.

Последовательность изменения тучных клеток и других элементов соединительной ткани при воздействии солями шестивалентного хрома была изучена у крыс, которым подкожно введено 0,3 мл раствора шестивалентного хрома (1/2 от ЛД₅₀). В первые 5 минут после введения раствора шестивалентного хрома в сосочковом, сетчатом слоях дермы наблюдается отек ткани. В тучных клетках заметны картины дегрануляции и образования белково-гепариновых капель в виде гомогенизации. Более выраженные картины отека и дегрануляции тучных клеток подкожной и соединительной ткани обнаруживается через 20 минут, а через 45 минут выявляется распад и гибель многих тучных клеток; через 60 минут найдены явления полнокровия мелких капилляров и вен, а также расширение лимфатических капилляров и отек сосочкового и сетчатого слоев дермы [249]. Через 6 часов отмечено генерализованное расстройство микроциркуляторного русла всех слоев дермы с распадом тучных клеток.

Особенности кожно-раздражающего и кожно-резорбтивного действия 0,1% раствора бихромата калия и 0,1% раствора окиси хрома, в условиях подострой интоксикации, показали, что контактное воздействие хрома на шейку матки и влагалище крыс вызывают выраженные морфологические изменения в них [250]. Воздействие бихромата калия приводит к развитию истинных микроэрозий и значительных сосудистых расстройств. Окись хрома вызывает выраженную экссудативно-пролиферативную и гиперпластическую реакцию. Хроническая хромовая интоксикация, вызванная ежедневным смазыванием слизистой оболочки рта собак водным раствором шестивалентного хрома в дозе 30 мг/кг на 110-120 день опыта приводило к отсутствию аппетита, рвоте, поносу, сонливости, потери веса и гибели собак на 112-128 день эксперимента [167].

Растворимые соединения хрома (Cr₂O₃, хроматы, бихроматы и др.) при нанесении на кожу и слизистые оказывают раздражающее и прижигающее действие. Соединение Cr(VI) вызывали изъязвление, соединения Cr(III) язв не вызывали. Нанесение на кожу 50% и 25% растворов K₂Cr₂O₇ приводило к гибели 91,6% животных. Важная роль в формировании контактной аллергии принадлежит гепарину. В коже образуется соединение «гепарин-хром», который и вызывает развитие процесса сенсибилизации. При этом скорость проникновения через кожу соединений Cr(III) и Cr(VI) одного порядка, но при более высоких концентрациях Cr(VI) всасывается вдвое быстрее [76, 251].

В экспериментах, проведенных на крысах, которым подкожно вводили бихромат натрия в дозах 1, 2 мг/кг было показано, что на 90 день исследования у них наблюдается снижение диуреза, щелочного запаса, клубочковой фильтрации и ослабление кислото-выделительной функции почек. Последнее характеризуется заметным понижением экскреции аммиака, титруемых кислот. При гистологическом исследовании отмечено полнокровие сосудов, явления белковой и жировой дистрофии эпителия извитых канальцев почек [193]. У животных, получавших бихромат натрия в дозах 2 мг/кг массы тела изменения со стороны изучаемых показателей были более выраженными.

. В исследованиях, проведенных на крысах, после подкожного введения раствора бихромата калия в сублетальных дозах (20 мг/кг) изучены оболочки и железистый аппарат стенок гортани, трахеи и бронхов различных калибров. Установлено, что на всем протяжении воздухоносных путей в слизистой встречаются одноклеточные бокаловидные железы, в подслизистой оболочке имеются белковые, слизистые и смешанные железы, количество которых по направлению к бронхам заметно уменьшается. Железы в подслизистой располагаются на передней и боковых стенках воздухоносных путей [182]. При этом на всем протяжении воздухоносных путей наблюдалась пролиферация многорядного эпителия слизистой при некотором снижении секреторной активности бокаловидных клеток, отмечены некротические изменения, гиперемия оболочек, местами скопление лейкоцитов. Секреторная активность клеток белковых, слизистых и смешанных отделов желез в подслизистой оболочке снижалась; реакция на кислые мукополисахариды была несколько более интенсивной, чем на нейтральной. Введение подкожно бихромата калия в дозе 0,5 мг/кг сопровождалось значительными морфологическими изменениями в легких крыс [190]. Развитие диффузной серозно-десквамативной пневмонии сопровождалось явлениями полнокровия и стаза. Сосудистые изменения, возникшие в результате интоксикации хромом, обусловлены нарушением микроциркуляции и переваскулярным склерозом.

Внутрибрюшинное введение бихромата калия экспериментальным животным (в дозе 0,5 мг/кг в течение 3 месяцев) приводило к изменениям метаболизма свободным аминокислот и их производных в сыворотке крови крыс. Отмечалось значимое снижение концентрации аспартата, треонина, метионина, аргинина и параллельное увеличение содержания аспарагина, глютамата, цитрулина и этаноламина. Группировка свободных аминокислот и их производных по принадлежности к различным метаболическим группам выявила увеличение суммы производных аминокислот и суммы соединений цикла синтеза мочевины [252]. На высоте интоксикации, кроме вышеперечисленных сдвигов, отмечено также изменение соотношения незаменимых аминокислот к заменимым, гликогенных к кетогенным.

Известно, что в детоксикации ксенобиотиков, поступивших в организм животных и человека, важная роль принадлежит обмену углеводсодержащих биополимеров (гликопротеидов, гликозаминогликанов), являющихся основным веществом соединительно-тканных структур [253, 254]. Межклеточные вещества соединительной ткани осуществляют транспорт минеральных веществ из крови клетки и обратно. Соли хрома, вероятно, образуют комплексы с гликопротеидами соединительной ткани. Постоянное действие на крыс хрома в дозах 0,005 и 0,5 мг/кг приводило к увеличению глюкозаминосодержащих биополимеров [255]. Внутрибрюшинное введение крысам хрома (0,05 мг/кг, 0,5 мг/кг, длительность наблюдения 1, 5, 10 суток) приводило к увеличению активности альфа-1-ингибитора протеаз (альфа-1-ИП), а активность альфа-2-макроглобулины (альфа-2-МГ) не изменялась [256]. Подобного рода изменения активности ингибиторов протеаз сопровождается, в свою очередь, изменением активности плазменных и тканевых протеиназ, свидетельствующее о дестабилизации внутриклеточных мембранных образований.

Бихромат калия в условиях парентерального введения крысам (0,1 мг/кг веса, длительность опыта 60 дней) приводил к изменению обмена витаминов В₁, В₂, С и состояния клеточной проницаемости [257]. Содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови достоверно снижается, а экскреция с мочой увеличивается. Определяется также тенденция к увеличению аскорбиновой кислоты в надпочечниках и печени, в то время как в сердце, почках и селезенке ее уровни практически не меняются. Содержание рибофлавина в моче, флавин-адениндинуклеотида (ФАД), флавин-мононуклеотида (ФМН) в сыворотке и в таких органах, как печень, почки, сердце, мышца, в тонком кишечнике снижалось. Отмечено падение активности транскеталазы (витамин В₁) в тканях печени, почек и повышение в эритроцитах. Выявлена также повышенная сорбционная способность тканей внутренних органов животных с хромовой интоксикацией.

Анализ полученного литературного материала показал, что острая, подострая и хроническая интоксикация хромом и его соединениями сопровождаются развитием многочисленных патологических реакций со стороны практически всех органов и систем организма. Биологический эффект развивающихся изменений приводит к нарушению постоянства внутренней среды организма на всех уровнях его структурной организации – молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном и организменном. При этом характер и степень неспецифических и специфических изменений, возникающих в условиях хромовой интоксикации, во многом определяются индивидуальными, возрастными, половыми, сезонными особенностями. Широкий выбор адекватных и высокоинформативных показателей и тестов убедительно свидетельствует о том, что независимо от путей введения в организм хрома и его соединений, последние обладают общесистемным действием, которое реализуется в широкой гамме общетоксических и специфических эффектов.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 12

плохо

не очень плохо

средне

хорошо

отлично

Ваша оценка этого документа будет первой.

Ваша оценка:

	«Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И. П. Павлова» Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования...		А. Л. Калинкин закончил Первый московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова
	Государственный медицинский университет барнаульский базовый медицинский колледж сводный указатель		Западно-Казахстанский филиал Национального центра гигиены труда и профессиональных заболеваний мз
	«клиновидные дефекты зубов» Гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова		«Волгоградский государственный медицинский университет» Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования...
	«Волгоградский государственный медицинский университет» Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального...		«Волгоградский государственный медицинский университет» Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального...
	«Самарский государственный медицинский университет» Работа выполнена в гоу впо «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства...		А. И. Жмакин, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии имени С. И. Гельберга

Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова мз рк мамырбаев А. А. Токсикология хрома и его соединений актобе-2012

Похожие: