Ю. М. Шапкайца Под редакцией акад
|
|
Скачать 4.38 Mb.
|
|
Глава 4. Физиологические основы тестирования функЦИЙ ЛЭТКих люди за первую секунду выдыхают по меньшей мере 70 % FVC, пациенты с тяжелой обструктивной болезнью ВП — от 20 до 30 %. Отношение (FEV,/FVC %) является крайне полезным и воспроизводимым параметром. Другая важная спирометрическая величина- - объемная скорость потока в сред-i (ей части экспираторного маневра: форсированный экспираторный поток между 25 % и 75 % форсированной жизненной емкости легких (ФЭП25%-75%; FEF25%-75%)- С помощью этой величины оценивается средняя объемная скорость воздушного потока между 25 % и 75 % выдыхаемого объема. Петля поток—объем Простое механическое устройство наподобие водяного спирометра (рис. 4-1) было вытеснено электронными приборами, которые сделали возможным точное измерение инспираторного и экспираторного потоков. Эти приборы также позволяют проводить измерение объемной скорости потока как функции объема легких. Чтобы понять отношение между объемной скоростью воздушного потока и объемом легких, необходимо проанализировать петлю поток-объем (рис. 4-3). После некоторого периода спокойного дыхания пациент делает максимальный вдох, в результате чего регистрируется кривая эллиптической формы (кривая ЛЕВ). Объем легких в точке максимального вдоха (точка В) есть TLC. Вслед за этим пациент делает форсированный выдох (FVC) (кривая BCDA). Максимальная экспираторная объемная скорость потока представлена начальной частью кривой (точка С). Затем объемная скорость потока убывает (точка D), и кривая возвращается к ее исходной позиции (точка А). Исходя из этого, петля поток-объем описывает отношение между объемной скоростью воздушного потока и объемом легких на протяжении вдоха и выдоха. Она содержит те же самые сведения, что и простая спирог-рамма. Однако с помощью этой петли можно легко получить дополнительные полезные сведения. Очевидно, что характеристики воздушного потока во время форсированного вдоха и выдоха заметно отличаются друг от друга. Воздушный поток во время вдоха в определенной степени симметричен: наивысшая его скорость достигается приблизительно в средней точке кривой. Эта точка называется максимальная объемная скорость идоха при 50 % жизненной емкости легких(MOC^%Uf^ MIFr>o%). В противоположность этому, максимальная объемная скорость экспираторного воздушного потока — пиковый экспираторный поток (HOC; PEF) — наблюдается по Рис. 4-3. Нормальная петля соотношения объемной скорости потока и объема и процессе максимальных вдоха и выдоха. Вдох начинается в точке А, выдох в точке В. Пиковый экспираторный поток (PEF) наблюдается в то ч ке С. М а кси м а л ьн ы и :) кс \ i и ра-торный ноток н середине жизненной емкости (Vmax-)0,o) соответствует точке D, в то время как максимальный ипгпприторный ноток (iM IF ..о',.) точке Е  ходу выдоха очень рано. Объемная скорость потока линейно падает вплоть до окончания выдоха. Как указано при описании спирограммы, скорость воздушного потока между 25 % и 75 % форсированной жизненной емкости легких может быть установлена из кривой поток-объем. Удобнее, однако, рассматривать объемную скорость воздушного потока середины форсированного выдоха (Vmaxr,()%). Обычно MlFr.n-,, в 1,5 раза больше Vmax5o%, поскольку увеличение сопротивления ВП во время выдоха ограничивает экспираторный поток (гл. 2). Хотя петля поток -объем содержит в основном ту же информацию, что и простая спирограмма, наглядность отношения между потоком и объемом позволяет более глубоко проникнуть в функциональные характеристики как верхних, так и нижних ВП. Анализ петли поток-объем может быть полезен в диагностически трудных случаях, что будет подтверждено примерами (раздел "Клинические примеры"). Примеры клинического применения спирометрии Спирометрия может быть использована для определения двух основных патофизиологических типов отклонения от нормы: обструктивного и рестриктивного (рис. 4-4). При обструктивных расстройствах ведущей патофизиологической аномалией является увеличенное сопротивление ВП (гл. 5 и 6). В простом случае (например, бронхиальная астма) легочная паренхима нормальна, но сужены ВП. Следовательно, FVC может быть сохранена, но воздушный поток снизится и FEVY/FVC % уменьшится. Как видно из рис. 4-4Б, наклон спирограммы выдоха заметно снижен по сравнению с нормой и FEVt/FVC % уменьшено. FEFr>% 7Г)%, не показанный на рисунке, также снижен. Рестриктивные расстройства характеризуются ограничением наполнения грудной клетки воздухом: легочная паренхима изменена таким образом, что легкие становятся жесткими и с трудом расправляются (гл. 7). Функция ВП обычно остается нормальной и, следовательно, скорость воздушного потока не претерпевает изменений. Хотя FVC и FEVi снижаются, отношение FEVj/FVC % остается нормальным (рис. 4-4В). Не показанная на рисунке величина FEF25% ?*% уменьшена. При рестрик-тивных легочных расстройствах уменьшенный объем легких снижает эластическую отдачу (гл. 2). Поэтому, величина ЕЕР2те ?г,% может быть снижена и в отсутствии обструкции ВП. Те же самые функциональные отклонения, свойственные обструктивным и ре-стриктивным расстройствам, описываются экспираторной частью петли поток-объем (рис. 4-5). Их патофизиологические основы рассмотрены в главе 2. У пациентов с рестриктивными болезнями петля поток-объем выглядит как уменьшенный вариант нормальной. Спирограмма в ее экспираторной части имеет нормальную форму, lice величины, включая объемную скорость воздушного потока, снижены, поскольку снижен и объем легких. Напротив, при болезнях обструкции ВП форма петли поток-объем заметно изменена: экспираторной ее части свойственны пониженная пиковая объемная скорость потока и заметно искаженный контур; объемная скорость воздушного потока снижена на протяжении всего выдоха. ^ Иногда нервно-мышечные расстройства выглядят как заболевания с поражением паренхимы легких, приводящие к ограничению расширения грудной клетки. Снижение силы дыхательных мышц может вызывать сходные отклонения в результатах кточных функциональных тестов. Если собственно легкие здоровы, то основной патофизиологической проблемой становится энергетическая несостоятельность, при Рис. 4-4. Типичные спирограм-мы. (А) Здоровый человек. (Б) Больной обструктивной болезнью ВП. (В) Больной рестрик-тивной болезнью легких. FEV,/FVC % понижено при обструкции и сохранено при рестрикции    которой вдох ослаблен, VC понижена, а результаты функциональных тестов похожи на те, что получают при заболеваниях с рестриктивными поражениями паренхимы легких. Нечто подобное можно наблюдать при недостаточном содействии в выполнении теста со стороны пациента или слабой мотивации. С практической точки зрения проблема заключается в том, чтобы установить, чем обусловлена рестрикция: действительно рестриктивными изменениями легких, поражением нервно-мышеч-  Рис. 4-5. Типичные петли :жо нираторной объемной скорости потока-объема у здорового человека и больных с обструктивной и рестриктивной патологией легких. При обструкции объем легких увеличен и кривая сдвинута влево. Объемные скорости потока выдоха уменьшены при всех объемах легких. При рестрикции объем легких снижен и кривая сдвинута впра-во. Хотя пиковая объемная скорость потока уменьшена, объемные скорости экспираторного потока увеличены по сравнению с объемными скоростями потока у здорового человека при том же ()бт>еме легких Для уточнения ситуации может быть измерена сила сокращения мышц вдоха и выдоха. Пациенту предлагают сделать максимальное усилие вдоха или выдоха на пход манометра, который регистрирует создаваемое изометрически результирующее давление. Силы, развиваемые дыхательными мышцами, тесно связаны с объемом легких. Максимальное давление вдоха (MIP) достигается при наименьшем легочном объеме (RV), когда отношение длина-напряжение в диафрагме оптимизировано (гл. 2). И наоборот, максимальное давление выдоха (МЕР) достигается при TLC. Пациенты с: нервно-мышечными заболеваниями часто не способны достичь максимальных величин давления, что предполагает рестриктивную патологию легких. Те же. пациенты, которые оказывают слабое содействие при проведении треста, часто добиваются :ггих величин легко. Так можно различить небрежное отношение к участию в функциональном тестировании и слабость нервно-мышечной природы. Важно понимать, чти максимальные величины инспираторного и экспираторного давления представляют собой специфические тесты функции дыхательных мышц, и они, по большей части, не отражают собственно патологию легких. Полезным тестом функции дыхательной системы в целом, включая мышечную силу, является максимальная произвольная вентиляция (MVV). Выполняя этот маневр, пациент в течение 12с дышит так часто и глубоко, как только может. Величина вентиляции (MVV) измеряется и выражается в литрах за 1 мин. Эмпирически было установлено, что MVV в 35—40 раз больше FEV,. ^ До сих пор спирометрия выделялась как главное средство диагностики и количественной оценки самых различных легочных расстройств. У некоторых пациентов, однако, прямое измерение легочных объемов может помочь в диагностической оценке изменений, первоначально выявленных с помощью спирометрии. Например, рс-чтриктивные болезни легких уменьшают VC. Однако VC может уменьшиться в результате обструкции ВП. В связи с этим возникает важный клинический вопрос: заключается ли проблема в чисто обструктивных нарушениях или они сочетаются с В качестве примера приведем результаты обследования пациента, злоупотребляющего курением, и с подозрением на профессиональную патологию легких. Обструкция ВП чаще всего связана с курением (гл. 6), а многие профессиональные заболевания легких вызывают поражение по рестриктивному типу. При наличии обструкции выявление сниженной VC не позволяет разграничить типы изменений в легких (обструктивные и рестриктивные). В этом случае для облегчения интерпретации данных спирометрии полезно измерение объемов легких. Определения Несколько величин легочных объемов стали стандартными в функционально-диагностическом тестировании (рис. 4-6). Объем воздуха в легких пациента, находящегося в состоянии покоя, в положении, когда закончен обычный выдох, а голосовая щель открыта, называется функциональной остаточной емкостью (ФОБ; FRC). Во время спокойного дыхания инспираторный объем называется дыхательным объемом. (ДО; VT). Общая емкость легких (ОЕЛ; TLC) — это объем воздуха в легких после максимального вдоха, начавшегося с уровня FRC. Разница в объеме между FRC и TLC — емкость вдоха (ЕВ; 1C). Объем воздуха, покинувший легкие после завершения максимального выдоха, начатого от уровня TLC, есть жизненная емкость легких (экспираторная ЖЕЛ; VC). Объем воздуха, оставшийся в легких после завершения максимального выдоха, начатого от уровня TLC, называется остаточным объемом (ОО; RV). Разница между FRC и RV является резервным объемом выдоха (РОвыд; ERV). Все легочные объемы могут быть рассчитаны, исходя из результатов измерения VC и FRC. FRC можно измерить с помощью одного из двух способов: разведения гелия или плетизмографии тела. Метод разведения гелия Метод разведения гелия (рис. 4-7) основан на простом принципе сохранения масс. Инертный газ гелий, заключенный в дыхательном контуре известного объема, разводится дополнительным объемом неизвестной величины - объемом легких в Рис. 4-6. Виды объемов легких, определяемые но си программе  положении FRC. После периода дыхания, необходимого для выравнивания газового состава в системе в целом, новая сниженная концентрация гелия отражает общий объем легких и дыхательного контура, в котором этот газ распределился. Поскольку объем последнего известен, объем легких может быть рассчитан. Как изображено на рис. 4-7, испытуемый дышит в контуре, который включает водяной спирометр и поглотитель СО2. К системе присоединено устройство, снабжающее ее кислородом. Непрерывное удаление СО2 поглотителем и пополнение кислорода из внешнего источника позволяют пациенту дышать в контуре продолжительное время (рис. 4-7А). Перед началом исследования система наполняется газовой смесью с известной концентрацией гелия. Во время процедуры гелий разводится по всей системе "легкие-спирометр". После установления равновесия новая концентрация гелия представляет собой меру нового объема, в котором распределился газ. Итак, объем контура спирометра (Vs) известен, начальная (Не,) и конечная концентрации гелия после возвратного дыхания в системе (Не2) измеряются. Общее количество гелия, присутствующее первоначально (произведение начальной концентрации гелия и начального объема контура спирометра), равно общему количеству гелия после его равномерного разведения по всей системе "легкие-спирометр" (произведение конечной концентрации гелия и конечного объема системы, включающего начальный объем спирометра плюс FRC). Vsx Не, - (Vs+ FRC) x He2 [4-1] Решая уравнение [4-1 ] относительно FRC, получаем следующее выражение: FRC - Vs x (He, - Не2)/Не2 [4-2] Величина FRC, рассчитанная таким путем, в действительности включает небольшой объем мертвого пространства спирометра, который должен быть вычтен для получения истинной FRC пациента. Хотя метод разведения гелия прост, его точность зависит от полноты смешивания газа в легких. У здоровых людей полное смешивание занимает всего лишь несколько минут. Однако у пациентов с плохо вентилируемыми участками легких (гл. 3), например при обструктивной легочной патологии, уравновешивание концентрации гелия наступает намного позднее. Таким образом, у пациентов с неравномерной вентиляцией определение легочных объемов методом разведения гелия может дать неточные результаты, а процедура измерения занимает продолжительное время. Плетизмография тела Плетизмография тела является более быстрым и надежным методом измерения объема легких, чем метод разведения гелия, однако он требует более сложного технического оснащения. Принцип плетизмографии тела базируется на законе Бой-ля, который описывает постоянство отношения между давлением (Р) и объемом (V) газа при постоянной температуре: P,V, - P2V2j [4-3] где: Р, — начальное давление газа, V, — начальный объем газа, Р2 — давление после изменения объема газа, V2 — объем после изменения давления газа. Человек, сидящий в герметической кабине плетизмографа, дышит через загуб- -------........-'- «----------------------- - .^ж.,ч^Ж,л™, ,,, ™-.,,,^л,ж /,-л,,,. A ^«\ ЛУт*1/-1Л1.1-ТМ*/>^  1Т31 тие шланга управляется электронным устройством. Человек от уровня FRC делает попытки вдохов и выдохов при закрытом шланге. Газ, содержащийся в легких, попеременно сжимается (на "выдохе") и разрежается (на "вдохе"). Изменения давления в ротовой полости (как эквивалент альвеолярного давления) и внутригрудного объема газа (как отражение колебаний давления в герметической кабине) постоянно регистрируются. Внутригрудной объем газа (VTG), как эквивалент FRC, измеряется согласно закону Бойля: Pi x VTG = (Pi + АРА) х (VTG + AV), [4-4] где: Pi — начальное давление в ротовой полости при FRC (т. е. атмосферное или барометрическое давление), АРА — изменение давления в ротовой полости во время маневра "дыхания" при перекрытом шланге, А V — изменение объема легких во время маневра "дыхания" при перекрытом шланге. Решая уравнение [4-4] относительно VTG, получаем: vtg = -^-x(pi + apa). [4-5] АРА v ' L J Поскольку АРА ничтожно по сравнению с Pi, уравнение [4-5] может быть представлено в следующем виде: AV vts —хР,. [4-6] VTG выражается в литрах. Pi - барометрическое давление - измеряется прямым методом. Член уравнения [4-6] AV/APA представляет собой наклон линии,  Рис. 4-8. Метод измерения внутригрудного объема газа (Утс) с помощью плетизмографии тела. Когда заслонка (S) закрыта при положении грудной клетки FRC, испытуемый делает усилия вдоха и выдоха. По мере того как объем легких увеличивается с декомпрессией внутригрудного газа в процессе вдоха, давление в кабине (Рь) увеличивается', противоположное происходит в процессе выдоха. Отношение между давлением во рту (Рд) и изменением объема легких (AV) или давлением в кабине изображается на экране. vtg рассчитывается как: ™-(жЬ- где pi — исходное давление в ротовой полости при FRC (т. е. атмосферное или барометрическое давление)- Подробности в тексте Рис. 4-7. Метод измерения FRC с помощью разведения гелия в замкнутой системе. (А) Система перед подсоединением испытуемого. (Б) Система после подсоединения испытуемого и достижения равновесия. Начальная концентрация гелия в системе (Не,) сравнивается с конечной концентрацией после возвратного дыхания (Не2) Если объем спирометра (Vs ) и его мертвое пространство (V(i) известны, FRC может быть рассчитано как/ це _це A FRC=VsXh^TTv<' (По: Grippi M. A., Metzger L. F., Krupinski Л. V., Fishman A. P. Pulmonary function testing. In: rz проведенной через петлю объем-давление (рис. 4-8). Эта петля строится в координатах: альвеолярное давление (Рл)-давление в кабине (Pb) (от "box" - кабина). Однако последний член уравнения прямо связан с изменением объема легких внутри кабины, так как она калибрована таким образом, что известные изменения объема соответствуют постоянно измеряемым изменениям давления. Отсюда делается практический вывод о том, что член AV может быть заменен на АРЬ. Плетизмография тела обеспечивает очень быстрое измерение объема легких и может быть применена многократно за короткое время. Некоторые пациенты однако не переносят пребывание в кабине из-за боязни замкнутого пространства (клаустрофобия). Кроме того, препятствием для использования этого метода могут быть недостатки сложения (например, крайние степени ожирения). ^ при патологически измененной функции легких Существуют несколько типичных паттернов отклонений от нормы результатов тестов легочной функции, основанных на измерении объемной скорости воздушного потока и объема легких (табл. 4-1). При рестриктивном паттерне главным патофизиологическим механизмом является ограниченное расправление легких, что проявляется снижением легочных объемов и уменьшением движущей силы экспираторного потока. Однако ВП и их сопротивление остаются в норме. Спирометрия выявляет уменьшение FVC и FEVb но сохранение FEV,/FVC %. Из-за снижения объема легких абсолютная объемная скорость воздушного потока также снижена, на что указывает низкая величина FEV,/ FVC %. Объемы легких, включая FRC, уменьшены, что дает картину "сморщенного легкого". ^ характеризуется снижением объемной скорости воздушного потока. FEVj/FVC % и FEF^% 7.7% снижены. FVC обычно в норме или сни жена в зависимости от влияния патологического процесса на другие легочные объемы. В случае умеренной обструкции, как при бронхиальной астме средней тяжести, FVC может быть сохранена, хотя спирометрические данные указывают на обструкцию ВП (FEVj/FVC % снижено). При более выраженной обструкции, свойственной тяжелой эмфиземе, захват воздуха и значительная утрата эластической отдачи легких вызывают рост RV и FRC. Следовательно, FVC уменьшена. FRC может быть увеличена, a TLC нормальна или увеличена. Отношение RV к TLC превосходит нормальное значение 0.3. Таблица 4-1. типичные паттерны отклонений ^
При обструктивном паттерне полезно выяснить, поддается ли обструкция действию бронходилататоров (гл. 5). Повышение объемной скорости воздушного потока после ингаляции аэрозоля агониста р-адренорецепторов может означать, что обструкция, по крайней мере частично, вызвана бронхоспазмом. Обструкция дыхательных путей рассматривается как обратимая или "бронходилататор-реактивная", если FEV} улучшается хотя бы на 15 % после ингаляции броиходилататора. Для выявления изменений функции легких с помощью провокационной пробы также применяется спирометрия. Например, некоторые пациенты с подозрением на бронхиальную астму имеют нормальные данные спирометрии. В диагностических целях полезно установить, вызывается ли у таких пациентов бронхоспазм фармакологически. Приметохолиновом провокационном тестировании парасимпатомиме-шческий препарат, метахолин, ингалируется в последовательно возрастающих дозах. Для оценки эффекта этого вещества на экспираторный поток после ингаляции каждой дозы выполняется спирометрическое исследование. У пациентов с бронхиальной астмой бронхоспазм развивается при относительно низкой кумулятивной дозе метахолина. ^ Как уже отмечалось, петля поток-объем дает дополнительную к данным спирометрии информацию. Анализируя форму петли, можно выявить обструкцию верхних дыхательных путей. В этой связи необходимо выделить два важных физиологических принципа. Первый принцип состоит в том, что дыхание через "фиксированную обструкцию" (т. е. обструкцию, геометрия которой остается постоянной в обеих фазах дыхания) ограничивает воздушный поток как на вдохе, так и на выдохе. При выполнении здоровым человеком теста по определению жизненной емкости легких через узкие ригидные трубки, контуры петли поток-объем изменяются (рис. 4-9). Если фиксированная обструкция встречается в центральных ВП, петля поток-объем обнаруживает снижение объемной скорости потока как на вдохе, так и на выдохе. Второй физиологический принцип заключается в том, что динамические факторы оказывают различное воздействие на внутригрудные и внегрудные ВП (рис. 4-10). Внутригрудные ВП во время вдоха поддерживаются открытыми отрицательным плевральным давлением. Во время форсированного выдоха положительное плевральное давление, окружающее ВП, создает компрессию и уменьшает их диаметр. Следовательно, сопротивление ВП повышается только во время выдоха. Отрицательное давление внутри экстраторакальных ВП является причиной их сужения на вдохе. Во время выдоха вышеуказанное давление становится положи- Рис. 4-9. Петли поток-объем, полученные при нормальных ВП и ВП с фиксированной обструкцией. По мере нарастания степени фиксированной обструкции ВП скорости пнспи-раторного и ;-)кспираторпого потока прогрессивно падают   Рис. 4-10. Переменная обструкция верхних дыхательных путей. (А) Переменная гшегрудиая обструкция. Форсированный ныдох увеличивает внутритрахеальное давление (Ptr) выше атмосфср-иого (Patiu); диаметр ВМ близок к нормальному. Во время вдоха Ptr меньше Patm; инснираторный поток снижается. (Б) Переменная внутригрудная обструкция. Форсированный выдох увеличивает ипутриплевралыюе давление (Ppl), которое повышает Ptr; внутригрудные ВП суживаются и ралви-вается их обструкция на выдохе. Во время вдоха Ptr повышает Ppl и сужение ВП уменьшается тельным, увеличивая диаметр ВП. В норме широкие ВП ведут себя как полуригидные трубки и подвержены только умеренной компрессии. Однако если ВП становятся суженными и пластичными, их сопротивление во время дыхания может заметно колебаться. Функциональные типы обструкции верхних дыхательных путей Исходя из вышеописанных физиологических принципов, можно выделить три функциональных типа обструкции верхних ВП на основе анализа петли поток-объем: (1) фиксированная обструкция, (2) переменная внутригрудная обструкция и (3) переменная внегрудная обструкция (рис. 4-11). Как при фиксированной, так и при переменной внутригрудной обструкции спирометрия выявляет уменьшение FEVj/FVC % и FEF2r,% 75%» указывая на ограничение экспираторного потока. Однако формы кривых поток -объем при этих двух видах нарушений заметно отличаются. ^ При фиксированной обструкции (рис. 4-11 А), такой как стеноз трахеи вследствие трахеостомии, кривая уплощена или лишена верхушки, а легко обнаруживае-  Рис. 4-11. Петля ноток- объем при фиксированной и переменной обструкции верхних ВП. (А) Фиксированная обструкция. (Б) Переменная внутригрудная обструкция. (В) Переменная внегрудная оострукция инспираторным; скорости середины потока как вдоха, так и выдоха приблизительно равны. Это противоположно обычному отношению, где объемная скорость потока на вдохе приблизительно в 1,5 раза выше таковой на выдохе. ^ При переменной внутригрудной обструкции (рис. 4-11 Б), вызванной опухолью трахеи выше бифуркации, компрессия ВП избирательно усиливается во время выдоха. Экспираторный поток снижается, и петля поток-объем уплощается. Во время вдоха объемная скорость потока и форма петли остаются в норме. ^ Переменные внегрудные обструкции, возникающие при параличе или опухоли голосовой связки, вызывают избирательное ограничение объемной скорости потока воздуха во время вдоха (рис. 4-11 В). Наличие такой обструкции можно легко предположить, когда меняются отношения между объемными скоростями потока середины вдоха и выдоха: первая их них заметно снижается по сравнению со второй, что свидетельствует об ослаблении инсиираторного потока. ^ или физиологически значимые тесты По сравнению с описанными ранее тестами представленные ниже применяются в клинической практике не так широко. Вместе с тем они иллюстрируют важные j штофизиологические процессы. Измерение сопротивления воздухоносных путей и удельной проводимости Сопротивление воздухоносных путей (Raw) зависит от объема легких (гл. 2). По мере увеличения объема легочная паренхима передает растягивающее действие на внутрилегочные ВП, увеличивая их диаметр и снижая сопротивление. Отношение между Raw и обратной величиной, проводимостью ВП(Gaw), иллюстрируется Рис. 4-12. Изменения сопротивления и проводимости 1511 it зависимости от объема легких. (А) Сопротивление ВИ (Raw) у здорового человека и больного бронхиальной астмой до и после ингаляции Гфопходилататора. (Б) Проводимость 13II (Caw) у здорового человека и больного бронхиальной астмой до и после ингаляции брон ходил атато-ра. Caw находится в прямой зависимости от объема легких; наклон представляет удельную проводимость ВII (SCaw). Мри бронхиальной астме Raw снижается, a Caw и SCaw повышаются под действием бропходилататоров   Изменения Raw, связанные с колебаниями объема легких, могут быть точно установлены при плетизмографии тела (рис. 4-13). Сидя в кабине, человек дышит через открытый шланг, соединенный с расходо-мерным устройством - пневмотахографом. Этот маневр отражается на экране плетизмографа в виде замкнутой петли, представляющей отношение между потоком ( V ) и давлением в кабине (РЬ), т. е. V/Pb. Затем шланг перекрывается (человек продолжает выполнять маневр вдох-выдох), что вызывает образование петли альвеолярное давление-давление в кабине (Рл/Pb). Из этих двух измерений сопротивление ВП рассчитывается как: Raw = ^ = ^. [4-7] V/Pb V Если измерение делается при нескольких различных объемах легких, это позволяет вывести отношение между сопротивлением ВII и объемом легких. Растяжимость легких Иногда измерение растяжимости легких оказывается полезным для уточнения клиники заболевания. Как сказано в главе 2, для наполнения легких воздухом необходимо к их поверхности приложить давление. Наполнение легких, в свою очередь, создает давление эластической отдачи, которое обеспечивает их спадение. Величина давления, содействующего спадению легких, зависит от объема их наполнения (рис. 4-14). Изолированное легкое расправляется под воздействием давления, прикладываемого к стенкам альвеол, т. е. разницы между альвеолярным давлением и окружающим плевральным. Альвеолярное давление при любом объеме легких может быть  Рис. 4-13. Метод плетизмографии тела для измерения Raw. Отношение между давлением в ротовой полости, эквивалентным альвеолярному давлению (РЛ), и давлением в камере (РЬ) определяется, когда заслонка (S) закрыта. Отношение между потоком (V) и РЬ определяется, когда заслонка открыта.  Рис 4-14 Статическая растяжимость легких. Во время спадения легких от уровня 1 LC (левая сторона рисунка) шаг уменьшения объема легких (ДУ) соотносится с уменьшением трапспульмо-палыюго давления, измеренного с помощью внутрипищеводного баллона. Функция давление прямым способом с помощью катетера, помещенного в плевральную полость, либо косвенным - измерением внутрипищеводного давления, которое обеспечивает относительно неинвазивную, но вполне надежную оценку плеврального давления. Отношение давление-объем в нормальных легких имеет криволинейный характер. В средней части кривая жизненной емкости более крутая, но по мере приближения к предельной наполненности легких наблюдаются прогрессивно увеличивающиеся величины давления. Легочный фиброз (рестриктивное заболевание) характеризуется жесткостью легких и плоской кривой давление-объем (гл. 7). Относительно небольшие изменения объема связаны с выраженными изменениями давления (рис. 4-15). Эмфизема (обструктивная патология), при которой снижается эластичность легких, напротив, характеризуется крутым наклоном кривой давление-объем (гл. 6). Значительные изменения объема сопровождаются малыми изменениями давления наполнения легких. Модель легких в виде резинового баллона, описанная в главе 2, является удачной конструкцией для иллюстрации этих положений. При рестриктивной патологии легкие становятся более жесткими, менее растяжимыми и с трудом расправляются. Хотя жесткий баллон труднее надуть, после наполнения в нем создается высокое давление. При эмфиземе легкие, теряя эластичность, становятся чрезмерно растяжимыми и во время наполнения ведут себя скорее подобно целлофановому мешку, нежели резиновому баллону (целлофановый мешок легко надуть, однако спадается он плохо). Тесты при заболеваниях мелких воздухоносных путей Первоначально тесты на обнаружение обструкции мелких ВП (диаметром менее 2 мм) были очень популярны, поскольку существовала гипотеза о том, что обструктивная болезнь легких обратима, если обструкция ограничивается мелкими В П. Однако найти сколько-нибудь убедительную корреляцию между результатами этих тестов и клинической картиной обструктивной болезни легких не удалось, и эти тесты не получили в дальнейшем широкого распространения. Тем не менее, два таких теста иллюстрируют некоторые физиологические принципы, касающиеся воздушного потока: (1) кривая поток—объем при дыхании гелиево-кислородной смесью и (2) измерение объема закрытия. ^ Информация о состоянии мелких ВП, получаемая при анализе "гелиево-кислородной" кривой поток-объем, более полная, чем при анализе "воздушной" кривой. Рис. 4-15. Кривые давление-объем у лдороиого человека и больных :шфи-лемой или реетриктивной болезнью легких. Кривая давление-объем при :-)мфиземе более крутая (увеличенная растяжимость), а максимальное давление пластической отдачи при TLC понижено. Кривая давление-объем при рсстриктивном поражении легких (например, при легочном фиброзе) более пологая (уменьшенная растяжимость), а максимальное давление пластической отдачи при TLC увеличено  ,')то обусловлено тем, что плотность инертного газа гелия ниже плотности воздуха. 11ри вдыхании гелиево-кислородной смеси происходит снижение турбулентности потока в крупных центральных ВП и увеличение объемных скоростей потока там, где турбулентность сохраняется. Поскольку сопротивление дыхательных путей выше в системе с турбулентными потоками (гл. 2), то снижение турбулентности приводит ic уменьшению сопротивления. В отличие от крупных, в мелких ВП воздушный поток остается ламинарным. Ламинарный поток от плотности газа не зависит. Поэтому дыхание газом с более низкой плотностью оказывает на поток и, следовательно, сопротивление мелких дыхательных путей незначительное влияние. Испытуемый дышит комнатным воздухом, и в этих условиях регистрируется петля поток-объем. Затем он начинает дышать гелиево-кислородной смесью, после чего записывается вторая петля поток-объем. В результате снижения турбулентности и сопротивления петля поток-объем у здоровых людей отражает увеличение объемной скорости экспираторного потока, измеренной на уровне 50 % экспираторной жизненной емкости легких - AVmax5o% (рис. 4-16). Однако у больных с обструкцией мелких ВП, где воздушный поток изначально ламинарен, дыхание гелиево-кислородной смесью не увеличивает объемную скорость потока. Следовательно, V maxrjo% заметно меньше выражено у пациентов, обструктивная болезнь легких которых вызвана поражением мелких ВП (рис. 4-16Б). ^ Другим тестом функции мелких ВП, который раскрывает целый ряд физиологических закономерностей, является измерение объема закрытия (гл. 3). Меньшие по диаметру периферические ВП во время выдоха подвергаются компрессии, становясь постепенно все более узкими по мере того, как объем легких приближается к остаточному. Это приводит к снижению скорости потока при малых объемах легких и к закрытию мелких воздухоносных путей. При патологических изменениях мелких ВП этот эффект усиливается. В итоге мелкие ВП сужаются и закрываются в более ранние фазы выдоха. Измерение объема закрытия выполняется путем определения объема легких, при котором поток в мелких ВП прекращается.  Рис. 4-1(>. Кривые поток--объем при дыхании гелисно-кислородпои смесью. (А) Здоровый человек. (Ь) Нашими с поражением мелких Ш1. AVmax™», увеличена у здорового человека в большей степе- ^ Ниже приведены типичные случаи, подтверждающие необходимость проведения функционального исследования легких для решения клинических проблем. Случай 1 Мужчина в возрасте 55 лет жалуется на одышку в течение года. Он много курит, постоянно кашляет, отхаркивая каждое утро белую мокроту объемом в несколько столовых ложек. По словам больного, у него здоровое сердце, но он подозревает у себя эмфизему. При аускультации выявляется диффузное ослабление дыхания. Рентгенограмма грудной клетки выявляет вздутие легких, но в остальном она без патологических изменений. Результаты спирометрии показаны в таблице 4-2. Они получены до и после ингаляции бронходилататора. ^ Таблица 4-3. случай 2: тесты функции легких
Исходная спирометрия выявляет умеренную обструкцию ВП, на что указывает пониженное отношение FEVj/FVC % (60 %). FVC не изменена. Следовательно, у больного обструктивная болезнь легких. В ее основе может быть какой-либо обратимый процесс, например бронхиальная астма, либо необратимый, такой как эмфизема. Нельзя исключить эндобронхиальное повреждение, например внутригрудную опухоль. Для дифференциальной диагностики была применена ингаляция бронходилататора. Повторная спирометрия выявила выраженную обратимость обструкции ВП, на что указывает увеличение FEV} на 20 %. Это служит надежным признаком наличия у больного бронхоастматического компонента. Обратимость обструкции, по данным спирометрии, свидетельствует о благоприятном прогнозе и позволяет предположить, что эффект бронхорасширятощей терапии будет положительным. Случай 2 25-летняя женщина несколько месяцев находилась в больнице по поводу дыхательного дистресс-синдрома (гл. 14). После длительной эндотрахеальной интубации наступило полное выздоровление. Спустя три месяца после выписки ее стала беспокоить постепенно увеличивающаяся одышка. Осмотр не выявил каких-либо отклонений в состоянии органов дыхания. На рентгенограмме органов грудной клетки обнаружены лишь незначительные интерстициальные изменения легких. Результаты спирометрии представлены в таблице 4-3. Спирометрия выявила нормальные величины FVC, но сниженные FEVj и FEV,/FVC %. Однако самым важным наблюдением следует считать равенство вели- Тест функции легких Фактическая величина % должной величины FVC(n) 4.0 108 FEV.M 2.0 65 FEV,/FVC % 50 FEF?5% 75% (л/с) 2.0 50 ПР25%-75%(л/с) 2.0 50 MVV (л/мин) 50 41 поток по крайней мере на 50 % больше, чем экспираторный. Эти данные говорят о том, что обструкция имеет место как на вдохе, так и на выдохе. Петля поток-объем демонстрирует контур, подобный изображенному -на рис. 4-11 А, заставляя предполагать наличие у больной обструкции верхних дыхательных путей. В данном случае обструкция стала результатом стеноза вследствие предшествующей эндотрахеальной интубации. Таким образом, рассмотрение инс-пираторной спирограммы может оказаться весьма ценным для распознавания причины обструктивной болезни ВП. Случай 3 50-летняя женщина, анамнез которой без особенностей, жаловалась на одышку неясной этиологии. Обстоятельное кардиологическое обследование не выявило патологии. Данные физикального осмотра и рентгенограммы грудной клетки в норме. Результаты спирометрии представлены в таблице 4-4. Таблица 4-4. случай 3: тесты функции легких Тест функции легких Фактическая величина % должной величины FVC (л) 2.0 64 РЕУ,(л) 1.8 70 FEV./FVC % 90 FEF25%_75% (л/с) 2.0 59 НР25%-75%(л/с) 4.0 78 MW (л/мин) 90 93 MIP (см вод. ст.) 32 88 МЕР (см вод. ст.) 63 90 У больной снижена величина FVC, отношение FEVj/FVC % в норме, что указывает на рестриктивную болезнь легких или на нервно-мышечное расстройство. ()д-мако нормальные величины MIP, МЕР и MVV свидетельствуют против последнего диагноза. Поскольку степень нарушений со стороны органов дыхания не соответствовала общей клинической картине, была проанализирована петля поток-объем (рис. 4-17). Как можно увидеть, пациентка не завершает маневр выдоха. Имеется резкое преждевременное прекращение выдоха; кривая не возвращается в исходную точку (по объему). Такие данные могут быть результатом либо неисправности оборудования, либо слабых усилий пациента. В любом случае, без анализа петли поток-объем спирометрия может создавать Рис. 4-17. I iitjih поток-объем, образованная при недостаточных усилиях пациента.  Случай 4 60-летний мужчина, портовый рабочий, обследовался для оценки трудоспособности. В анамнезе продолжительный контакт с асбестом, курение. Физикаль-ное обследование выявило ослабленное дыхание и небольшое количество сухих рассеянных хрипов в обоих легких. Рентгенограмма грудной клетки показала вздутие легких и умеренное усиление интерстициального рисунка. Данные спирометрии, полученные до и после ингаляции бронходилататора, а также величины легочных объемов приведены в таблице 4-5. ^ функции легких фактическая % должной величина величины После бронходилататора фактическая изменение величина в %
Исходная спирометрия показывает снижение FVC и умеренную степень необратимой обструкции ВП (нет реакции на ингаляцию бронходилататора). Эти наблюдения вполне соответствуют эмфиземе. Обструктивный паттерн, включающий сниженную FVC, также может быть обусловлен сочетанием обструктивной болезни ВП и рестриктивной болезни легких, вызванной контактом с асбестом. Важным тестом в определении преобладающего процесса является измерение легочных объемов. У пациента значительно повышены RV, FRC и TLC. Следовательно, рестрик-тивная болезнь легких как причина сниженной FVC исключается. Повышенные величины объемов легких указывают на потерю легкими эластической отдачи и позволяют предположить, что главным патофизиологическим процессом является ^ Briscoe W. A., Dnbois А. В. The relationship between airway resistance, airway conductance, and lung volume i u subjects of different age and body size. J. Clin. Invest. 37: 1279-1285, 1985. Cosio M., Chezzo H., Hogg J. C., et ol. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N. Engl. j. Med. 298:1277- 1 281, 1977. Despas P. )., Lerotix M., Macklem P. T. Site of airway obstruction in asthma as determined by measuring maximal expiratory flow breathing air and a helium-oxygen mixture, j. Clin. Invest. 51: 3235—3243,1972. Desman J., Bode Г., Urbanetti J., et al. The use of helium-oxygen mixture during maximum expiratory flow to demonstrate obstruction in small airways in smokers." J. Clin. Invest. 55: 1090-1099, 1975. DuBois А. В., Botelho S.Y., Bedell G. N., Marshall R., Comroe J. II. Jr. A rapid plethysmographic method for measuring thoracic gas volume: A comparison with a nitrogen washout method for measuring functional residual capacity in normal subjects. J. Clin. Invest. 35: 322-326, 1956. DuBois А. В., Botelho S.Y., Comroe J H. Jr. A new method for measuring airway resistance in man using a body plethysmograph: Values in normal subjects and in patients with respiratory disease. J. Clin. Invest, 35: 327—335,1956 Kryger M., Bode F., Antic R., Anthomsen N. Diagnosis of obstruction of the central and upper airways. Am. J. Med. 61: 85—93,1976. Глава 5 ^ Ричард К. Мюррей В предыдущей главе, посвященной тестированию функции легких, была представлена патофизиологическая характеристика обструктивных и регтриктивных нарушений дыхания (или их сочетания). Обструктивные легочные расстройств;.! очень распространены. Бронхиальная астма является основным обратимым нарушением патологии такого типа, от нее страдают около 5 % населения США. В данной главе освещены современные взгляды на патофизиологию бронхоконстрикции и бронхиальной астмы. Рассматриваются патоанатомия, роль воспаления ВП и механизмы сокращения гладкой мускулатуры, атак же влияние сужения ВП на результаты функционального исследования легких. Наконец, представлен обзор методов лечения, основанных на патофизиологической оценке состояния больных. ^ В основе сужения ВП лежат несколько механизмов (рис. 5-1). Важным механизмом является сокращение гладкой мускулатуры ВП (ГМ ВП) в ответ на различные стимулы, включая действие нейро- и воспалительных медиаторов. Сокращение ГМ ВП суживает просвет ВП и заметно повышает сопротивление дыхательных путей (гл. 2 и 4). В основе другого механизма сужения ВП лежит утолщение их стенок, С )с грыс проявления бронхиальной астмы, такие как инфильтрация стенок ВП и их отек, так же как гиперплазия и гипертрофия, возникающие вследствие хронического воспаления ВП, ведут к сужению их просвета или усилению эффектов сокращения ГМ ВП. Наконец, накопление секрета, слизистых пробок и фрагментов поврежденных клеток сопровождается частичной закупоркой просвета ВП и увеличением их сопротивления. Если сокращение ГМ ВП может быть быстро устранено бронхорасширяющими средствами, то два других механизма сужения ВП не являются столь быстро обратимыми. Современные взгляды на иатоанатомию бронхиальной астмы (включая утолщение стенки ВП и избыточную секрецию) обосновывают перспективное направление исследований ее основных патофизиологических механизмов.  Рис. 5-1. Механизмы сужения ВП при бронхиальной астме. (А) Нормальные ВП выстланы неповрежденным эпителием, глубже которого располагается подслизистый слой, содержащий кровеносные сосуды. Слизистые железы выделяют секрет в просвет ВП. Имеются слои гладких мышц и прерывистые участки хряща. (Б) При обострении бронхиальной астмы сужение просвета ВП происходи! вследствие сокращения гладкой мускулатуры и возможной гиперплазии или гипертрофии. (В) Утолщение нодслизисгого пространства из-за отека или клеточной инфильтрации. (Г) Сгущение секрета. (Д) Накопление остатков поврежденных клеток эпителия ^ Основные сведения по патоанатомии бронхиальной астмы были получены при аутопсических исследованиях. Как правило, обнаруживается воспаление ВГ1 с наличием нейтрофилов, эозинофилов и мононуклеарных клеток, а также поврежденных эпителиальных клеток. Биопсия легочной ткани, выполненная через гибкий фиброоптический бронхоскоп, подтверждает наличие ,) тих воспалительных изменений даже у пациентов с легким течением бронхиальной астмы. Другим общим наблюдением является гиперсекреция слизистой и увеличение ГМ 011 в результате гипертрофии и гиперплазии. У пациентов с хроническим течением бронхиальной астмы в дыхательных путях увеличено количество эозинофнлсш, тучных клеток", макрофагов и Т-лимфоцитов-хелперов. На рис. 5-2 показаны эпителиальная деструкция и увеличенная мышечная масса в бронхиальном биоптате» полученном у ;;; и I' геитп с f>p< >п х i \ :\.'\ ь noi i астм on Рис. 5-2. Стенка нормального брон-ча п бронхо ООЛЬ-MOrO брОПХИаЛЬНОЙ .icTMoii (сканирующая электронная микроскопия) (А) П up м а л ь и ы \'\ бронх. По верх нос-i ный эпителии (верхняя часть рн-cvfiKa) расположен ил топкой базаль-"ini't MCMt'/paii'" ij •::)Л.;!ежан1ИМ '"лог.м и-ол.-'агеиа (х 400) -Эпителиальная дс-< тру к ни я не л- д-с i ни с механических и воспалите >;>-!U.i>: воз;;л::;(:тпип. ! [лмснен пая ба-<�альпал мсли')рапа .'.еласт нозмохксым доступ мелматорон •',.', мроснста к под лех:ащим • .чадким .м i>; in п а м . ( В ) 1>})онх бол ыюго бр|)!1хиальпо»? астмой. Значительно yiiC.jiMмоим ра.чм'.1-pi>: 1.'»адких мышц и ре.чультс. i'C гимер-ii.'iarinn или пш'ч) гро(|)ии (х 250) ( И.к Jeffrey P Morphology of Uv .lirvvay wall in ..sllima and (4)PI) A;i'. Ke\ Rcspir. f >; s. M 3 . i i j G . IDf)!.)  Прежде чем перейти к рассмотрению отношений между патологоанатомичес-кими данными и патофизиологией бронхиальной астмы, целесообразно ознакомиться с механизмами регуляции просвета ВП в норме. ^ Диаметр просвета ВП регулируется несколькими механизмами, включая автономную нервную систему (рис. 5-3). Холинергические (парасимпатические) мотонейроны иннервируют ВП через блуждающий нерв с синапсами, расположенными вблизи от ГМ ВП. Эти нейроны высвобождают нейротрансмиттер, ацетилхолин, являющийся мощным стимулятором сокращения ГМ ВП. Можно было бы предположить наличие расслабляющего действия симпатических нейронов на ГМ В П. Однако у человека эффекты симпатической нервной системы, опосредованные через надпочечники, играют лишь незначительную роль в нормальной регуляции диаметра ВП. ^ (НАНХ) нервная система оказывает сильное возбуждающее и ингибирующее влияние на тонус ГМ ВП. Нейроны Н АНХ-системы в блуждающем нерве высвобождают пептиды, субстанциюРивазоактив-ный интестиналъный пептид (ВИП), которые сокращают и расслабляют, соответственно, клетки ГМ ВП. Нейроны, высвобождающие субстанцию Р, также включены в локальные рефлекторные дуги, в которых местное раздражение нервных окончаний (вследствие повреждения эпителиальных клеток или высвобождения воспа-« лительных медиаторов) ведет к рефлекторному сокращению ГМ ВП. ВИП-высво-бождающие нейроны расслабляют ГМ ВП посредством повышения уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Нейроны НАНХ-систе-мы являются, по-видимому, наиболее сильным расслабляющим компонентом нервной системы, вовлеченным в регуляцию просвета ВП. Рис. 5-3. Автономная нервная система и регуляция диаметра 1311. Волокна парасимпатических нейронов идут в составе блуждающего нерва и замыкаются в синапсе гладкой мышцы 1311. Эти нейроны высвобождают ацетилхолин, который вызывает сокращение (+). Волокна пеадренергических, псхолипергических (I1AHX) нейронов также идут в составе блуждающею нерва и высвобождают сильнодействующий пейропсптид, субстанцию V, которая вызывает сокращение гладкой мускулатуры НИ. Нейроны, ингибирующие МЛПХ, высвобождают пейропеи-i ид, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), вызывающий расслабление гладкой мускулатуры ВП (-). Симпатические нейроны, действующие через надпочечники, могут вызывать незначительные изменения тонуса BII благодаря колебанию уровня катсхо- Наконец, практически отсутствуют доказательства того, что физиологические изменения уровня циркулирующего кортизола или других гормонов играют значительную роль в регуляции диаметра ВП у человека. ^ Исследования, выполненные с помощью фиброоптического бронхоскопа у боль-ных бронхиальной астмой (с получением бронхоальвеолярного лаважа путем повторных вливаний физиологического раствора и его аспирации из локальной легочной области), выявили большое количество биологически активных молекул в альвеолах, совокупно обозначенных как медиаторы. Эти медиаторы играют важную роль в воспалении ВП. В их выработке принимает участие целый ряд клеток (рис. 5-4).  Рис. 5-4. Взаимодействие между иммунными :>ффскторпыми клетками и НИ. Макрофаги участвуют " представлении антигена (Ag) Т-клеткам, которые стимулируют продуцирование Н-клетками специфических 1^1: антител. В стимулировании В-клеток участнуют иптерлсйкипы-'1,-г> и -f>(IL->1, IL .г>. "--{>), выделяемые Т-клстками. IL-3 и IL-4 способствуют примировапию тучных клеток и :к>:шпо-фнлои соответственно. Как тучные клетки, так и .нкшпофилы могут обволакиваться 1#Н и в;$аимо-д< йс твовать с антигеном, приводя к активации любой :к|)фскториой клетки Происходя идее в итоге |!|'|свобождепие медиаторов ведет к воспалению ИМ, утолщению сли.чистой, повреждению .шитслия " «ужению ИМ (И.ч: Murray R. К.. Paneliicri К А 1г' М:,».,.,,..,........f •» ^......''^- '  Роль лимфоцитов Т-лимфодиты очень важны в процессе местной иммунологической регуляции состояния BIT. В частности, высвобождение цитокина интерлейкина- 2 (IL-2) Т-лим-фоцитами играет важную аутокринную (аутостимулирующую) роль. Т-лимфодиты совместно г антиген-представляющими макрофагами высвобождают и ряд других цитокинов, таких как IL-3,1L-4, IL-5 и IL-6. Цитокины оказывают значительное воздействие на В-лимфоциты (например, стимуляция продукции специфического антитела), тучные клетки и эозшюфилы (например, примирование и активация клеток). Тучные клетки и -юзинофилы способны связывать молекулы специфического IgE. Связывание IgE с антигеном может сыграть важную инициирующую роль в обострении бронхиальной астмы. Роль тучных клеток При активации тучных клеток высвобождается целый ряд существующих и вновь 1 образующихся медиаторов: гистамин, лейкотриены, брадикинин, различные про- | стагландины. Среди биологических эффектов этих медиаторов — хемотаксис нейт-рофилов, сокращение гладких мышц ВП и сосудов, цитотоксическое действие на эпителий ВП и активация других эффекторных клеток. Сведения о медиаторах тучных клеток и их биологических эффектах суммированы в таблице 5-1. Роль эозинофилов Привлеченные в легкие и активированные эозинофилы также высвобождают 1 накопленные и вновь синтезируемые медиаторы (табл. 5-2). Патологические эф- | фекты этих медиаторов включают воспаление ВП, повреждение эпителиальных клеток, отек слизистой и сокращение ГМ В П. Роль эпителия воздухоносных путей Цитотоксические воздействия медиаторов на эпителий еще более усугубляют патологическую картину бронхиальной астмы. Потеря барьерной функции эпителия и снижение продукции эпителиального фактора расслабления — вещества, которое способствует расслаблению ГМ ВП, — может усилить гиперреактивность ВП. | Взаимодействие медиаторов, эпителия, гладкой мускулатуры и локальных нервных | рефлексов схематически представлено на рис. 5-5. "Винегрет" из медиаторов "Винегрет" из медиаторов, возникающий в результате взаимодействия лимфоцитов и эффекторных клеток, включает огромное количество биологически активных молекул. Некоторые важные медиаторы идентифицированы (например, лей-котриен О/ь LTD4) и определены как возможные мишени для терапевтического тше-! шательства (например, создание конкурирующих антагонистов или ингибиторов ихй продукции). К сожалению, в патогенезе бронхиальной астмы нет единого домини-'» рующего медиатора, поэтому основой лечения воспаления ВП по-прежнему остаетф ся использование кортикостероидоп. Хотя кортикостероиды являются очень эффективными противовоспалительными средствами, они оказывают ряд нежелатель* ных побочных эффектов. С течением времени вес более расширяются представлен, пня о специфических ;ian\>;iL4!bix факторах, ответственных за перемещение клеток,: и о цитокинах, определяющих активацию специфических эффекторных клеток. Этр! — ^............•""'»"•• « ппшн-n почхола к игполозованмю протииовоепа* ^ медиаторы тучных клеток Медиатор Существующие медиаторы Гистамин Факторы хемотаксиса Триптаза Новообразованные медиаторы Супероксид Лейкотриены С4, D4, Е4 Простагландин D2 Простагландин Е2 Тромбоксан Брадикинин ^ Действие при бронхиальной астме Сокращение гладкой мускулатуры ВП, секреция слизи Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов Образование брадикинина, разрушение вазо-активного интестинального пептида Цитотоксичность Сокращение гладкой мускулатуры ВП, orek слизистой и секреция слизи ^ Отек слизистой Сокращение гладкой мускулатуры ВП Отек слизистой, сокращение гладкой мускулатуры ВП ^ Цитокины Гранулоцит-моноцитарный колонне- Стимуляция, созревание и примирование эози- стимулирующий фактор нофилов Интерлейкин-3 Стимуляция, созревание и примирование эози- Интерлейкин-5 нофилов ^ Медиатор Существующие медиаторы Главный основной белок Катионный белок эозинофила Нейротоксин, продуцируемый эозинофилом Пероксидаза эозинофила Новообразованные медиаторы Фактор активации тромбоцитов Лейкотриен В4 Лейкотриен С4 Действие при бронхиальной астме 15- гидроксиэйкозатетраеновая Цитотоксичность, повреждение эпителиальных клеток ^ Неизвестно Бронхоконстрикция (?) Воспаление слизистой, хемотаксис Сокращение гладкой мускулатуры ВП, отек, секреция слизи Активация тучных клеток Рис. 5-5. Взаимодеи-стиис :м1итслин 1511, автономией нервной СИПСМЫ И К./! ^ТОЧНЫХ мсдиаторои при бронхиальной астме. Нос пал и тсл ьные клетки и просвете НИ оказывают цито-токсическос действие па ;) ни тс л и и, усиливая доступ медиаторов к нейронам и подлежащей гладкой мышце. Активация локальных рефлексов (с антидромной проводимостью) ведет к сокращению гладкой мускулатуры, включая сосудистую, и ва.'югеппому отеку. Кроме того, прямое действие воспалительных медиаторов и нервных рефлексов способствует гиперсекреции сли.чи, усиливающей обструкцию ИИ  ^ Как было отмечено, ряд нейрогуморальных субстанций и воспалительных медиаторов оказывают мощное влияние на ГМ ВП, которые формируют общий конеч-1 ный путь для преобразования эффектов биологически активных молекул в сужение\ В П. Чтобы изменить фармакологически биологию этой системы, необходимо ис-; следовать основы внутриклеточной сигнализации, роль мембранных ионных кана-1 лов и р-рецепторов в регуляции тонуса ГМ ВП. ч Внутриклеточная сигнализация в гладких мышцах воздухоносных путей Большинство агентов, оказывающих влияние на ГМ ВП, действует через специ-| фические поверхностные рецепторы. Контрактильная субстанция, или огонист (аце-| тилхолин, гистамин или LTD4), связываясь со специфическим поверхностным рецептором, дает начало каскаду биохимических реакций, которые приводят к усилению сокращения гладкой мышцы. Этот эффект агониста может быть устранен блокированием рецептора антагонистом (например, антихолинергическим или антигИ1^ стаминным препаратом) или воздействием на последующие клеточные биохимические реакции (функциональный антагонизм). На рис. 5-6 представлены биохимические процессы, которые следуют за связь!*; ванием агониста с рецептором. При связывании активируется мембрансвязаннаЯ1 фосфолипаза С (с помощью гуанозинтрифосфатсвязанного протеина, G(|). Мемб*:  Рис. 5-6. Преобразование сигналом в гладкой мышце ВП. Пути, связанные с активацией гладкой мышцы ВП сократительными агоиистами, на схеме высветлены. Агоиист связывается со своим поверхностным рецептором, сцепленным с G-иротеипом, и активирует фосфолипазу С (ФЛС). В результате, фосфатидилинозито;[дифосфат расщепляется до диацилглицсрола и ишкштолтрифос-(|>ата (ИФЗ); концентрация ИФЗ растет, и кальций высвобождается из саркоплазматического рети-кулума. Повышение внутриклеточного кальция активирует кальмодулин, увеличивает активность кипазы легких цепей миозина, фосфорилировапис миозина, образование поперечных мостиков и силу сокращения. Внеклеточный кальций может стимулировать сокращение посредством погеици-алзависимых кальциевых каналов (ПЗКК) или рецсптор-управляемых каналов (РУК). Стимуляция р-рецепторов па поверхности клеток с помощью (3-адрепсргических агентов приводит к взаимодействию G-протеина с адепилатциклазой, что повышает цАМФ. Циклический АМФ активирует нротсинкиназу А, запускает фосфорилировапис внутриклеточных протеинов и оказывает функциональное воздействие на сокращение гладкой мускулатуры ВП. Ингибировапие фосфоди:>стеразы увеличивает внутриклеточные эффекты цАМФ фат (ИФЗ) и диацилглицерол. ИФЗ является растворимым внутриклеточным "вторичным мессенджером", который высвобождает кальций из внутриклеточных депо (саркоплазматический ретикулум). Увеличение концентрации цитозольного кальция может также произойти вследствие поступления ионов Са2+ через мембранные кальциевые каналы, что дает начало калыщйзависимым биохимическим реакциям. В результате активируется киназа легких цепей миозина, и возникают актин-миозиновые перекрестные мостики аналогично тому, как это происходит в скелетной мышце. Таким образом, факторы, модулирующие мобилизацию кальция в от нет на стимуляцию контрактильными агонистами, изменяют и сократительную силу ГМ ВП. Кроме того, они представляют собой "мишень" для создания функциональных антагонистов различных сократительных субстанций. Ионные каналы в гладкой мышце воздухоносных путей Помимо взаимодействия агониста и рецептора, в регуляции тонуса ГМ ВII участвуют несколько ионных каналов (рис. 5-6). ^ (ПЗКК) являются элементом мемб-рандеполяризующего механизма, посредством которого увеличивается внутриклеточная концентрация кальция и усиливается сокращение ГМ ВП. Ингибирование кальциевых каналов их природными блокаторами (например, дигидропиридина-ми) подавляет сокращение ГМ ВП. Ингибирование ПЗКК, однако, не влечет за собой полный блок сокращения ГМ ВП. Частично это объясняется большим вкладом [высвобожденного внутриклеточного кальция в создание сократительной силы. Кроме того, в ГМ ВП, по-видимому, имеются и другие пути входа кальция, такие;, напри- Наконец, калиевые каналы регулируют устойчивый поток калия через мембрану и, соответственно, мембранный потенциал покоя. Эти каналы могут быть открыты их агонистами, гиперполяризующими клетку. Гиперполяризация уменьшает участие ПЗКК и, тем самым, приводит к уменьшению сокращения ГМ ВП". fl-адренергическая система Другим важным элементом регуляции состояния ГМ ВП является $-адренерги-ческая система (рис. 5-6). Эта система преобразует действие р-адренергических агентов, таких какизопротеренол, посредством активации гуанозинтрифосфатсвя-занного протеина (Gs,), стимулирующего аденилатциклазу. Увеличение активности последней повышает продукцию цАМФ и активацию протеинкиназы А. Протеинки-наза А фосфорилирует целый ряд внутриклеточных мишеней, что приводит к важным биохимическим изменениям. Этот эффект может также воспроизводиться и веществами, которые препятствуют распаду цАМФ, такими как ингибиторы фос-фодиэстеразы (например, теофиллин). Ранее все р-адренергические эффекты объяснялись увеличением содержания цАМФ и активацией протеинкиназы А. Однако позднее было показано, что специфические субъединицы Gs-?ipoтеина, который связывает р-рецептор с аденилатцик-лазой, могут действовать как вторичные мессенджеры, оказывая важное воздей- (lj ствие яа калиевые каналы. i Имеется очень мало данных, согласно которым развитие бронхиальной астмы . обусловлено врожденной аномалией ГМ ВП. Наиболее вероятно, что в основе пато- ; генеза бронхиальной астмы лежат трудноуловимые отклонения в регуляции им- < мунных процессов, продукции медиаторов или высвобождения нейрогуморальных \ \ агентов. ^ Описанные выше представления о расстройствах, вызванных клеточными и биохимическими процессами, могут быть расширены. Эти расстройства связаны с клинической картиной и проявляются при функциональном исследовании легких. Изменения в механике дыхания Во время приступа бронхиальной астмы увеличенное сопротивление воздушному потоку, особенно на выдохе, вызывает задержку воздуха в легких и рост FRC -перерастяжение или вздутие легких. Перерастяжение, видимое на рентгенограмме ' грудной клетки как уплощение диафрагмы, сопровождается увеличением работы дыхания, так как мышечные волокна уплощенной диафрагмы функционируют не в оптимальной точке кривой длина-напряжение (гл. 2). Перерастянутые легкие занимают новое положение и на кривой давление- объем. Теперь требуется большая степень изменения внутригрудного давления, чтобы изменить объем легких. Вследствие этого, кроме преодоления возросшего сопротивления ВП, больной бронхиальной астмой вынужден "использовать" менее эффективные дыхательные мышцы для расправления неэластичных легких. К тому же эти патофизиологические эффекты увеличивают потребление кислорода и продукцию двуокиси углерода диафрагмой. , Изменения в газообмене Кроме неблагоприятных сдвигов в механике дыхания, при бронхиальной аст- __________ __________ - __._,-•-,.....__. - --............ •—•- -- - QEs вентиляции и легочного кровотока, так называемое "вентиляциоино-перфузионное несоответствие", описанное в главе 13. В норме вентиляция и перфузия тесно связаны в границах той или иной зоны легких. Когда вентиляционно-перфузионные отношения нарушаются, существование недостаточно вентилируемых областей приводит к падению артериальной ок-сигенации. С другой стороны, плохо перфузируемые зоны к последствиям неадекватной вентиляции добавляют и нарушение выведения СО2. Изменения в спирометрии и легочных объемах У больных бронхиальной астмой с повторными обострениями функциональное исследование легких выявляет характерные для обструкции изменения (гл. 4). Между приступами у пациентов регистрируются нормальные или близкие к ним параметры функции легких, хотя иногда обнаруживается гиперреактивность бронхов по отношению к неспецифическим стимулам. Более того, пациенты с нормальными величинами FVC, FEVi и FEVj/FVC % сохраняют максимальную произвольную вентиляцию (MVV) и FEF2s% 7п%- Во время астматического приступа обструкция ведет к снижению FEF25% 7.7%, FVC, FEVj и FEVj/FVC %. MVV также снижается вследствие удлинения выдоха. Для сокращения времени вдоха пациенты вдыхают с большим усилием. Удлинение выдоха обычно сопровождается снижением отношения времени вдоха к времени выдоха. Помимо этого происходит увеличение легочных объемов TLC, RV и FRC из-за задержки воздуха в легких. В процессе лечения многие отклонения, выявленные при функциональном ис-с ледовании легких, исчезают, хотя некоторые производные показатели фактически ухудшаются. Например, при лечении FEVt и FVC улучшаются, a FEVi/FVC % может ухудшиться. В конечном итоге большинство спирометрических тестов и величин легочных объемов нормализуется, хотя трудноуловимые отклонения, такие как уменьшение FEF25% 75%, сохраняются в течение нескольких недель. Типичные изменения в результатах тестирования функции легких, сопровождающие обострение бронхиальной астмы, представлены на рис. 5-7. Бронхопровокация Броюсопровокационноя проба представляет собой тест, помогающий определить наличие бронхиальной астмы у пациента с предположительным диагнозом. Пациент вдыхает распыленный метахолин или гистамин в прогрессивно возрастающих концентрациях, каждая из которых способна вызвать обструкцию как у : ;;оровых, так и у больных людей. У больных бронхиальной астмой концентрация этих веществ, необходимая для снижения объемной скорости воздушного потока на 20 % (ПД20 или "провокационная доза"), на несколько порядков меньше, чем у здоровых. Таким образом, измерение ПД20 помогает диагностировать бронхиальную астму даже у пациентов с нормальными результатами функционального исследования легких. ^ Патофизиологические последствия бронхиальной астмы, которые в крайних < лучаях приводят к дыхательной недостаточности (гл. 18), представлены на рис. 5-8. Физиологически обоснованные подходы к лечению бронхиальной астмы включают и'карственную терапию, направленную на расслабление ГМ ВП (бронходилатато-|>ы) и подавление воспаления ВП (противовоспалительные ппегтяпят^Л  Рис. 5-7. Тесты функционального состояния легких при обострении бронхиальной acrMtfi. (A) Петля поток объем. Внутренняя петля, полученная до ингаляции бронходилататора, демонстрирует тяжелую обструкцию и снижение потока на выдохе и вдохе. После ингаляции видно заметное улучшение я состоянии потоков (внешняя петля); однако экспираторная кривая не возвращается к должным значениям (квадратики). (Б) Обычная спирометрия и легочные объемы. TLC, FRC и RV увеличены, легкие перерастяиуты. VC и VT снижены Бронходилататоры Бронходилататоры действуют, главным образом, посредством подавления сокращения ГМ ВП. Они включают специфические антагонисты и функциональные; антагонисты. \ Примером специфических антагонистов служат антихолинергические (напри-1 мер, атропин и ипратропиум бромид), антигистаминные препараты и ЬТВ4-блока-' торы. Кроме того, соединения, которые ингибируют липоксигеназу и понижают про-1 дукцию LTD4 воспалительными клетками, тоже можно отнести к специфическим^ антагонистам. :] Функциональные антагонисты сокращения ГМ ВП, противодействующие неко-; торым медиаторам и нейрогуморальным агентам, включают р-адренергическиепре-' параты, ингибиторы фосфодиэстеразы, блокаторы кальциевых каналов и агонисты! калиевых каналов (рис. 5-6). '' /?-адренергические препараты (3-адренергические агенты, такие как изопротеренол, или р2-селективные препа-^ раты (албутерол) очень эффективны как бронхорасширяющие средства. Они повы^ тают уровень ц АМФ внутри клеток ГМ ВП, противодействуют мобилизации каль-| ция, индуцированной агонистами, и деполяризации мембраны через активацию ка*;' лиевых каналов. Кроме того, р-адренергические агенты могут доставляться местно^ помощью аэрозолей. Аэрозольные р2~селективные адреномиметики практически ни имеют побочных системных эффектов. ^ •ибиторы фосфодиэстеразы (например, теофиллин) также могут повышат .. а \л^!л „,.,г^^,, ,,.т,,лпп,м/. г\л rit гл^ллгг-ттгшгтргт пи тгп гтптчышение тепапевтИ^  Рис. 5-8. Патофизиологические последствия обструкции BII относительно работы дыхания, меха-писи дыхания и веитиляционно-перфузионных отношений (V/Q). Отклонения в механике и газо->6мепе снижают эффективность дыхательных мышц и препятствуют выделению СО2. В конце опцов развивается угрожающий жизни дыхательный и метаболический ацидоз (гл. 10). Иеобходи-ibie пособия включают бронходилататоры и противовоспалительные средства, кислородную тера-ик) и искусственную вентиляцию легких. (Из: Murray R. К., Panetueri R. Л. Jr. Management of asthma: The changing approach. In: Tishman A. P., ed. Update: Pulmonary Diseases and Disorders. New York- McGraw-Hill, 1992: 72.) ческой дозой медикамента — вопрос спорный. Теофиллин менее эффективный брон-ходилататор, чем р-адренергические агенты. Кроме того, использование теофилли-на ограничено системными побочными эффектами, поскольку его необходимо принимать внутрь. ^ До настоящего времени блокаторы кальциевых каналов не оправдали возлагавшиеся на них надежды как на бронходилататоры. Поскольку ПЗКК в ГМ ВП модулируются дигидропиридинами, неэффективность этих агентов отражает сложность регуляции кальциевого гомеостаза в ГМ ВП, а также тот факт, что изолированного имгибирования ПЗКК недостаточно для предотвращения агонист-индуцированной мобилизации кальция. ^ Агонисты калиевых каналов успешно используются в качестве бронхорасширя-ющих средств, но их применение осложняется воздействием на гладкую мускулатуру сосудов, что опасно из-за развития системной гипотензин. Противовоспалительные препараты Противовоспалительные препараты, применяющиеся н лечении бронхиальной Кортикостероиды Кортикостероиды можно применять внутрь, внутримышечно или внутривенно. В некоторых случаях их вводят в аэрозолях. Преимущество ингалируемых кор-тикостероидов заключается в их относительно малом побочном действии. Кортикостероиды обладают целым рядом эффектов на ВП, важных для лечения бронхиальной астмы: (1) уменьшение количества воспалительных клеток (эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов), (2) ингибирование секреции простагланди-нов и лейкотриенов эффекторными клетками и (3) уменьшение отека ВП. Кортикостероиды взаимодействуют с внутриклеточным стероидным рецептором, что вызывает реакции клеточного ядра, включая продукцию липокортина. Хотя детали механизма действия кортикостероидов остаются не до конца изученными, установлено их ингибирующее воздействие на фосфолипазу А2, которое проявляется ограничением участия арахидоновой кислоты в образовании нового медиатора, а также на IL-1 и IL-2. Показано также прямое действие кортикостероидов на ГМ ВП. Механизмы воздействия кортикостероидов на процесс воспаления ВП при бронхиальной астме представлены на рис. 5-9. Помимо блокады высвобождения медиаторов из эффекторных клеток, Кортикостероиды прерывают цитокинопосредован-ные внутриклеточные коммуникации. В отличие от бронходилататоров, кортикос- I тероиды эффективны в "поздней фазе" бронхиальной астмы, т. е. через 4-6 ч после \ воздействия антигена. В поздней фазе обструкция ВП усиливается под влиянием воспалительной инфильтрации, высвобождения медиаторов и развития толерантности к р-адренергическим препаратам. Кортикостероиды эффективны также при | корригировании гиперреактивности ВП. Последний факт позволяет предположить, что клеточные механизмы, лежащие в основе поздней фазы бронхиальной астмы, могут быть задействованы в хронической гиперреактивности ВП. Кромодин-натрий Кромолин-натрий — лекарственный препарат, являющийся "стабилизатором" тучных клеток и противовоспалительным агентом. Хотя кромолин-натрий защищает от бронхоспазма, вызванного аллергеном, он не обладает бронхорасширяющим | действием. Точный механизм действия кромолин-натрия остается неустановленным. ^ Другие методы противовоспалительной терапии, применяемые для лечения больных бронхиальной астмой, включают использование сильных иммуносупрес-соров, метотрексата и циклоспорина. Несмотря на то, что эти медикаменты придают бронхиальной астме более благоприятное течение или позволяют снизить дозировку кортикостероидов, каждый из них может вызвать развитие серьезных побочных эффектов. Возможные новые стратегии в лечении бронхиальной астмы Современное понимание патофизиологии бронхиальной астмы позволяет наметить ряд направлений в ее терапии. Выявление специфических молекулярных механизмов, участвующих в возникновении сократительной силы ГМ ВП, может определить новые "мишени" терапевтического вмешательства. Эти "мишени" могли бы включать специфические ингибиторы фосфолипазы С, фосфодиэстеразы, ИФЗ-рецепторов и рецептор-управляемых кальциевых каналов. По мере выяснения роли цитокинов становится возможным более специфическое ингибирование лимфо-  Рис. 5-9. Механизмы воспаления ВП и действия кортикостероидов. Макрофаги представляют антиген Г-клеткам и через интерлейкин-1 (IL-1) активируют Т- и В-клетки. Активированные Т-кжтки являются аутостимулированными (через 1L-2), способными к клональному размножению, развитию цитотоксичсских лимфоцитов и активации В-клеток. Активированные Т-клетки также высвобождают IL-3, IL-4 и IL-5, приводя к созреванию, примированию и активации эозинофилов и тучных клеток. Плазматические клетки секретируют иммуноглобулины, которые связываются с тучными клетками и эозинофилами. Перекрестное сопряжение иммуноглобулинов ведет к дальнейшей активации тучных клеток и эозинофилов и высвобождению как предшествующих, гак и заново образованных медиаторов, воздействующих на ВП. Кортикостероиды ингибируют образование медиаторов в тучных клетках и эозинофилах и прерывают межклеточные сообщения с помощью цитокинов. Ингибирование созревания эозинофилов и их активации может быть особенно важным действием кортикостероидов при бронхиальной астме. (Из: Chang К. F., Wiggins )., Collins J. Corticosteroids. In: Weiss Е. В., Stein M., eds. Bronchial Asthma: Mechanisms and Therapeutics. 3rd ed. Boston: Little, Brown & Co., 1993: 803.) цитзависимого примирования и активации клеток. Специфические ингибиторы молекул адгезии могут предотвратить миграцию эффекторных клеток (например, эозинофилов) в легкие. Такие подходы обеспечат эффективность применения специфических противовоспалительных препаратов в легких без риска системных по-r^uuKtv ттпмгтимй грпйгтярнных коптикостепоилам. ^ Barnes P. J. A new approach to the treatment of asthma. N. Engl. J. Med. 321:1517— 1527,1989. Coburn R. F., Baron C. B. Coupling mechanisms in airway smooth muscle. Am. J. J Physiol. 258:119-133,1990. Kotlikoff M. I. Ion channels in airway smooth muscle. In: Coburn R. F., ed. Airway | Smooth Muscle in Health and Disease. New York: Plenum Press, 1989: 169-182. Leff A. R. Endogenous regulation of bronchomotor tone. Am. Rev. Respir. Dis. 137: 1198-1216,1988. McFadden E. R. Jr., Gilbert I. A. Medical progress: Asthma. N. Engl. J. Med. 327: 1 1928-1937,1992. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям