С. О. Салугина, Н. Н. Кузьмина, Е. С. Фёдоров
|
|
Скачать 249.42 Kb.
|
| С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина, Е.С.Фёдоров АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ – «НОВАЯ» МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА ПЕДИАТРИИ И РЕВМАТОЛОГИИ. ФГБУ «НИИР» РАМН (ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ» РАМН), Москва В последние годы в клинической практике и в различных публикациях нередко приходится сталкиваться с так называемыми аутовоспалительными заболеваниями, относящимися к редко встречающимся и являющихся сложными для диагностики и лечения. Аутовоспалительные заболевания/ синдромы человека (Human Autoinflammatory Disease) – АВС/HAIDS - гетерогенная группа редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующихся лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин [P. Fietta 2004] [1]. Проблема АВС вызывает большой интерес у исследователей всего мира, она часто обсуждается на международных форумах, конференциях и уже нашла широкое освещение в литературе, преимущественно зарубежной [1,2,3,4]. На прошедшем в сентябре 2011 года в Бельгии XVIII Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов также детально обсуждались вопросы, касающиеся АВС у детей. Распознавание этих синдромов представляет большие диагностические трудности, с которыми может в реальной клинической практике столкнуться педиатр, ревматолог и врачи других специальностей, в силу чего они должны располагать сведениями об этой патологии. Список болезней группы АВС за время их изучения постоянно расширялся и обновляется до настоящего времени. Имеется несколько вариантов классификации АВС, один из них представлен в табл. 1 [1]. Согласно проекту EUROFEVER, созданному группой исследователей в 2002 году в рамках педиатрического ревматологического европейского сообщества (PRеS)/PRINTO к числу этих заболеваний добавлены еще ряд состояний таких как CINCA/NOMID синдром, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CMRO), DIRA и другие (табл.2). Одним из важных результатов деятельности EUROFEVER проекта стало создание международного регистра пациентов с АВС, основной целью которого является накопление информации о пациентах, клинических проявлениях, исходах и терапии, обеспечение доступности информации для врачей и пациентов [5]. В целом к 2011 году в регистр были включены 1970 пациентов из 32 стран, в том числе 20 из России [6]. Установлено, что АВС чаще всего дебютируют в детском возрасте, иногда на первом году жизни и являются поэтому, главным образом, педиатрической проблемой. В то же время, эти заболевания могут начинаться и у взрослых, или, дебютируя у детей, сопровождать больного на протяжении многих лет жизни. Большинство синдромов из указанной группы (семейная средиземноморская лихорадка, синдром гипер -IgD, синдром PFAPA, синдром СINCA и др.) относятся к редкой патологии, в силу чего рассматривались нами ранее при изучении лихорадки неясного генеза (ЛНГ) как редкие ревматические заболевания [7]. Эта "редкость" во многом обусловлена трудностью диагностики и недостаточным знанием указанных заболеваний педиатрами. Между тем как реальный шанс встретить пациента с подобной патологией есть у каждого врача. Ведущий признак АВС - рецидивирующий лихорадочный синдром, являющийся интригующей и загадочной проблемой, волнующей умы исследователей не одно поколение. Именно он представляет сложную дифференциально-диагностическую задачу даже для опытного клинициста и нередко для своего решения требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля. Для верификации диагноза используется разработанный нами ранее для ЛНГ диагностический алгоритм, предусматривающий исключение широкого спектра инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваний, сопровождающихся периодическим лихорадочным синдромом, а также гематоонкологических, ревматических, аутовоспалительных и других патологических состояний. Общими клинико-лабораторными проявлениями АВС являются также мышечно-артикулярная симптоматика, разнообразный характер сыпи, воспаление серозных оболочек, высокие лабораторные показатели активности воспаления (СОЭ, лейкоциты, фибриноген,SAA), возможное развитие амилоидоза, отсутствие аутоантител или активации аутоспецифических клеток. Причина (для большинства синдромов) - наличие одного мутантного гена, наличие генов – «модификаторов» течения заболевания, мутации которых меняют течение заболевания (утяжеляют или ослабляют). Основное звено патогенеза – гиперактивация естественного (антигеннеспецифического) иммунитета и гиперпродукция острофазовых реактантов – СРБ, сывороточного амилоида А и др. Основной медиатор воспаления - ИЛ-1. Впервые больного с периодической лихорадкой в научно-медицинской литературе представил английский клиницист У. Геберден в 1802 г [8]. Видимо, это было первое описание пациента с АВС. Однако на него не обратили внимание. Время для изучения данной проблемы тогда еще не пришло. Первое полноценное описание пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой было сделано в 1908 г Janeway и Mosenthal, а в 1945 г. S.Siegal [9,10]. Однако и эти публикации не привлекли внимания к проблеме. Истинным началом изучения АВС можно считать 1948г., когда H.A.Reiman охарактеризовал пациентов с периодической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировавшей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определённой продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «периодическая болезнь» [11]. Значительный прогресс в изучении аутовоспалительных синдромов произошёл в последнее двадцатилетие ХХ века и был обусловлен стремительным развитием молекулярной биологии и молекулярной медицины, установившим генетическую природу указанных состояний. В 1982 г. был описан TRAPS-синдром, в 1984 г J.W.M. van der Meer гипер IgD-синдром. Список АВС был увеличен до 4 и стал включать в себя кроме семейной средиземноморской лихорадки, гипер-IgD –синдром (Hyper-Immunoglobulinemia D- syndrome – HIDS), синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (Tumor necrosis factor Receptor-Assotiated Periodic fever Syndrome –TRAPS), и синдром Макл-Уэлса (Makle –Wells syndrome –MWS). В последующем список болезней этой группы периодически расширялся и к настоящему времени включает перечисленные выше состояния. Окончательно принятой классификации АВС нет. В настоящее время всё чаще высказывается гипотеза, что к аутовоспалительным по своей природе заболеваниям могут быть отнесены такие хорошо известные нозологии ревматологической рубрики как подагра, системная форма ювенильного артрита, болезнь Стилла у взрослых, а также синдром Висслера-Фанкони. В данном обзоре представлены наиболее часто встречающиеся АВС, с которыми в любой момент могут столкнуться как врачи общей практики, так и узкие специалисты. Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever –FMF). Исторически первой из АВС была описана семейная средиземноморская лихорадка – Familial Mediterranean Fever (FMF). FMF является самым распространённым из АВС. В мире этим синдромом страдают более 100000 пациентов. Заболевание встречается в определённых этнических группах, относящихся к народам средиземноморского бассейна. Наиболее подвержены заболеванию представители 4 этнических групп: евреев-сефардов, арабов, турок, армян [1,2]. По данным различных авторов, в основе болезни лежат мутации генов, наиболее распространёнными среди которых являются M694V и V726A и, несколько реже М680I [12,13,14,15]. Дебют заболевания у почти 75-89% пациентов с FMF относится к возрасту до 20 лет [1,2]. В табл. 3 указаны ведущие клинические проявления FMF, кроме того возможно выявление гепатоспленомегалии, затяжной фебрильной миалгии, различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, разнообразных неврологических и психоневрологических проявлений. Во время атаки заболевания у пациентов отмечается повышение острофазовах реактантов: СОЭ, сывороточных концентраций СРБ, SAA, гаптоглобина, лейкоцитоз с нейтрофилёзом, которые у 2/3 больных повышены и вне атак [1,2,3]. Основным осложнением FMF является АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек, что и являлось в до колхициновую эру ведущей причиной гибели этих больных. Может также развиваться амилоидоз ЖКТ, печени, селезёнки, редко – сердца, яичек и щитовидной железы. Другим осложнением FMF является спаечная болезнь [2,13,14]. Диагноз FMF ставится на основании сочетания периодически повторяющихся, как правило, через определенные промежутки времени «беспричинных» лихорадочных эпизодов продолжительностью от полудня до 3-х суток, с эпизодами мучительных болей в животе с наличием симптомов раздражения брюшины, возможно, в сочетании с болями в груди и артритами у пациента характерной этнической принадлежности. Важным моментом является значительное повышение уровня острофазовых показателей во время атаки. Для диагностики наиболее часто используются критерии Тель-Хашомера [16], которые, однако, адаптированы для популяций с высокой частотой встречаемости данного синдрома. Определённым подспорьем может служить молекулярно-генетическое типирование характерных мутаций гена MEFV. Основой лечения FMF является колхицин. С 1972 г, когда лечение колхицином было внедрено в широкую клиническую практику, прогноз у пациентов с FMF коренным образом изменился в лучшую сторону [15]. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы симптоматики, он значительно снижает риск развития амилоидоза. Максимальной дозой является 2 мг/сутки. Если эта дозировка не предотвращает развитие атак, её дальнейшая эскалация не имеет смысла [2,17,18]. В качестве симптоматического средства во время атак используются НПВП [2]. С развитием средств биологической терапии в лечении FMF у колхицин-резистентных пациентов с успехом стали использоваться генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие функции Ил-1 (анакинра) и ФНОα (инфликсимаб) [19]. Криопирин- ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin Assotiated Periodic Syndromes - CAPS). Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) – представляют собой группу редких врожденных аутовоспалительных заболеваний, которая включает в себя: 1. семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria –FCAS/FCU); 2. синдром Макл-Уэлса (Muckle-Wells Syndrome – MWS); 3.хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID). Все три заболевания данной группы обусловлены мутацией гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин, известный также под аббревиатурами NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1, NLRP3 [2,20]. Тип наследования заболевания – аутосомно-доминантый. Мутация CIAS1-гена обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50-70% с MWS и NOMID [2,21]. Перечисленные синдромы характеризуются ранним началом, (как правило, на первом году жизни) рецидивирующей или персистирующей лихорадкой, уртикарной сыпью (рис.1,2), широким спектром поражения суставов от артралгий до рецидивирующего и персистирующего артрита при тяжелых вариантах, а также (для MWS и CINCA/NOMID) поражением центральной и периферической нервной системы. В настоящее время они рассматриваются как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода, при этом FCAS/FCU является самой лёгкой формой, MWS занимает промежуточное положение, а CINCA/NOMID является самым тяжелым. Семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria –FCAS/FCU). Это заболевание было впервые описано в 1940 году R.Kile и H.Rusk [22], генетическая мутация открыта в 2001 году [21,22]. Частота встречаемости составляет менее чем 1:1,000,000 [21], с одинаковой частотой отмечается у лиц женского и мужского пола. Заболевание проявляется провоцируемыми воздействием холода эпизодами лихорадки, сыпи по типу крапивницы и артралгиями. Лихорадка обычно не достигает высоких цифр. Кроме того, атаки могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и тошнотой. Cимптомы возникают через 1-2 часа после воздействия холода, достигают пика через 6-8 часов после начала и исчезают через 24 часа. Эпизоды более часты в холодное время года. Дебют заболевания в 95% случаев – в первые полгода жизни, часто с рождения. Случаи амилоидоза при FCAS/FCU исключительно редки (2-4%) [2,23,24]. Синдром Макл-Уэлса (Muckle-Wells syndrome). Является промежуточным по тяжести представителем CAPS и впервые был описан в 1962 году T.Muckle и M.Wells как необычный синдром лихорадки, уртикарной сыпи и болей в конечностях [25]. Генетическая мутация открыта одновременно с FCAS в 2001 году [21,26], обнаруживается у 65-75% пациентов. MWS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и сыпи, ассоциированными с суставными и глазными проявлениями. Атаки длятся от 1 до 3 дней. Дебют заболевания возможен как в детском возрасте, так и во взрослом состоянии. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов. Частым симптомом атак является конъюнктивит, эписклерит или иридоциклит [27]. Заболевание может протекать в виде повторяющихся эпизодов, однако иногда длительно персистирует. Очаговая неврологическая симптоматика не описана. Нейросенсорная глухота развивается в 50-70% случаев обычно в подростковом возрасте или у молодых взрослых. Частым осложнением MWS является АА-амилоидоз (20-40%) [28]. Синдром CINCA/NOMID. CINCA/NOMID синдром является наиболее тяжелой формой CAPS. Впервые описан в 1973 году J.Lorber [29], в 80-е годы представлен A.M.Prieur и C.Griscelli, а также D.Goldsmith как определенный клинический тип заболевания [28,30,31,32]. Ассоциация с NLRP3 геном была найдена в 2002г., однако мутация обнаруживается только у 50-60%. Большинство случаев CINCA/NOMID встречались спорадически, хотя описаны семейные наблюдения [28]. Клинические проявления CINCA/NOMID синдрома дебютируют уже на первом году жизни, во многих случаях – с рождения. Наряду с лихорадочным синдромом отмечается вовлечение в процесс трех больших систем организма: кожа, суставы и центральная нервная система. Лихорадка часто ежедневная, рецидивирует на протяжении болезни и не бывает эпизодической, в редких случаях отсутствует [28]. Уртикарная сыпь, иногда с первых дней жизни, в отличие от других синдромов, может персистировать в течение длительного времени практически постоянно, может быть папулезной. Поражение ЦНС имеет место почти у всех больных и проявляется хроническим асептическим менингитом (90%) с головными болями и раздражительностью. Более поздние неврологические нарушения включают повышение внутричерепного давления, приводящее к позднему закрытию переднего родничка, развитию гидроцефалии, задержку умственного развития и формирования высших когнитивных функций психики (70%). При МРТ исследовании отмечается расширение желудочков и атрофия головного мозга. Иногда может развиваться эпилептиформный синдром. Типичным симптомом, как и при MWS, является нейросенсорная глухота (75%). Для заболевания характерным и частым является поражение суставов, у 2/3 пациентов в виде артралгий или транзиторного не эрозивного артрита. У 50% больных суставные проявления отмечены уже в течение первого года жизни. Наиболее характерно при этом симметричное поражение коленных, голеностопных, локтевых и лучезапястных суставов. У 1/3-1/2 больных уже к 2-м годам жизни развивается тяжелая артропатия, обусловленная ускоренным ростом метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей и быстрой оссификацией ядер окостенения (рис.3), а также разрастанием хряща в отличие от ЮА, при котором отмечается мягкотканная пролиферация синовии. Изменения в суставах являются причиной болевого синдрома и развивающихся суставных деформаций, выраженного нарушения функции. Офтальмологические проявления включают конъюнктивит, передний (50%) или задний (20%) увеит, атрофию зрительного нерва, приводящую к снижению зрения у 25% и слепоте у половины пациентов. Больные имеют своеобразный тип лица, лба, седловидный нос, макроцефалию, короткие тонкие конечности и туловище, множественные деформации суставов (рис.4). Прогноз у пациентов с синдромом CINCA/NOMID всегда считался крайне неблагоприятным. Смертность в подростковом возрасте составляла около 20%, в основном по причине развития инфекционных осложнений или неврологических нарушений. Основным осложнением и причиной гибели пациентов является АА-амилоидоз, который у 20% развивается уже к 20 годам. Характерным для всех трёх синдромов является повышение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ, SAA и т.д), лейкоцитоз. Традиционные терапевтические мероприятия у пациентов с CAPS заключались в предупреждении воздействия холода и назначении НПВП во время атак у пациентов с FCAS/FCU. Разнообразные методы лечения MWS и CINCA/NOMID до внедрения в практику ГИБП в лучшем случае давали лишь частичное облегчение состояния, нередко сопровождались серьезными нежелательными явлениями и, в целом, не влияли на течение заболевания. Прогноз у подобных пациентов был печальным. У ряда больных была показана эффективность этанерцепта в отношении суставных проявлений, однако не было отмечено его влияния на сыпь, лихорадку и острофазовые реактанты [33,34]. Положение коренным образом улучшилось с началом широкого использования ингибиторов ИЛ-1, показавших значительное уменьшение всей симптоматики [33,34,35]. Имеются публикации о высокой эффективности Анакинры у пациентов с CAPS [36,37]. Среди других представителей ингибиторов ИЛ-1 - Rilonacept: Interleikin-1 Trap. [38], а также Canakinumab (Ilaris®) [33]. Результаты исследований были впечатляющими по произведенному эффекту [39]. Гипер-IgD-синдром синдром – синдром дефицита мевалонат киназы (Hyper-Immunoglobulinemia D - syndrome – Mevalonate - Kinase Deficiency – syndrome). Данный синдром был впервые описан в качестве самостоятельной нозологической единицы J.W.M. van der Meer в 1984 г. [40] Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Обусловлен мутацией гена MVK, расположенного на длинном плече 12-й пары хромосом и кодирующего фермент мевалонат-киназу, являющегося одним из ферментов пути биосинтеза холестерина и изопреноидов. Наиболее частой мутацией является V377I (более 80%) [9,40]. Основная этническая распространённость – датчане, голландцы, французы. Дебют заболевания отмечается в раннем возрасте, чаще в первые 2 года жизни, нередко – на первом году. Первый приступ может быть спровоцирован различными стрессовыми воздействиями: инфекцией, травмой, в том числе хирургическим вмешательством, эмоциональным стрессом, довольно часто – вакцинацией. Основные элементы клинической картины HIDS/MVKD представлены в табл. 4 [1,41]. Лихорадка рассматривается как обязательный симптом. Достигает фебрильных цифр. Продолжительность эпизода не превышает 1 недели, обычно 3-5 дней. Интервалы между приступами – 2-8, по другим данным 3-6 недель. Лихорадка часто сопровождается ознобами. В качестве диагностических тестов при HIDS используется определение IgD в сыворотке крови. Диагностическое значение имеет повышение уровня IgD до 100 МЕ/мл и более - двукратно. Кроме того, при указанном синдроме у 80% пациентов отмечается повышение уровня IgA. Подтверждает диагноз выявление мутаций гена MVK. Во время атак заболевания отмечается повышение острофазовых реактантов (лейкоцитоз, повышенные концентрации СРБ и сывороточного амилоида А). Лечение HIDS остаётся проблематичным. Попытки использования в терапии колхицина и иммуносупрессантов не увенчались успехом. Скромные результаты показал препарат из группы статинов – симвастатин [42]. Наиболее обнадеживающим стало использование ГИБП этанэрцепта и анакинры [9,43]. Для купирования симптоматики приступов применяются НПВП. Прогноз при HIDS вполне благоприятный – амилоидоз развивается менее чем у 3%. В то же время полное излечение от заболевания представляется на сегодняшний день проблематичным [9,11]. TRAPS-синдром. Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TNF-receptor-associated periodic syndrome -TRAPS) был впервые описан в 1982 г на примере большой ирландской семьи [44]. Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, обусловлено мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор I типа (55 кДа) для ФНО [45]. Возраст начала заболевания варьирует от 2 недель жизни до 53 лет (ср. 3 года). Продолжительность атаки 5-6 недель, хотя описаны случаи коротких интервалов – 2 –3 дня, средний промежуток между атаками – 21 день, но он может варьировать в широких пределах. Основные симптомы представлены в табл.5. Самым грозным осложнением TRAPS является АА-амилоидоз (25%), приводящий к почечной или печеночной недостаточности и гибели пациентов [9]. Характерно повышение острофазовых показателей - СОЭ, СРБ, фибриногена и ферритина, лейкоцитоз с нейтрофилёзом, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина. Типичной лабораторной находкой у пациентов с TRAPS является снижение уровней ррФНО 55 кДа ниже 1 пг/мл. Для купирования приступов используются ГК в высоких дозах (более 20 мг/сутки). Отмечается вторичная неэффективность этих препаратов, требующая эскалации дозы. В лёгких случаях возможно применение НПВП. Попытки использования в лечении колхицина, метотрексата, азатиоприна не дали результата [9]. Имеются многочисленные данные об эффективности препарата анти-ФНО терапии – этанэрцепта, который быстро обрывает приступ и приводит к длительной ремиссии [46]. В литературе стали появляться сообщения о высокой эффективности ингибитора ИЛ-1- анакинры, что является еще одним аргументом в пользу роли ИЛ-1β в генезе данного синдрома [9,11]. Синдром PFAPA или синдром Маршалла. Название синдрома представляет собой аббревиатуру его основных клинических проявлений: периодической лихорадки (Periodic Fever), афтозного стоматита (Aphtous stomatitis), фарингита (Pharingitis), лимфаденита шейных лимфоузлов (Adenitis). Болезнь также называют синдромом Маршалла по имени автора, описавшего его в 1987 году [47]. Истинная распространенность PFAPA- синдрома не установлена, однако он встречается гораздо чаще по сравнению с другими АВС. Этиология не известна. Генетическая природа заболевания (конкретный мутантный ген) не выявлена. Цитокиновый профиль при данной патологии, изученный на небольшой группе пациентов, позволил отметить повышение сывороточных уровней ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-12р70, в том числе и в период между атаками, что служит указанием на постоянно текущее субклиническое воспаление [47]. Среди заболевших детей преобладают мальчики. Заболевание чаще всего начинается в возрасте от 2-х до 5 лет. Синдром Маршалла отличается четкой периодичностью фебрильных приступов. Интервалы между атаками составляют от 2-х до 7 недель. Со временем межприступные промежутки удлиняются. В большинстве наблюдений приступы продолжаются в течение 4-8 лет. Несмотря на длительное хроническое течение заболевания, как правило, никаких нарушений роста и развития ребенка не отмечается. Во время фебрильного приступа отмечается повышение лабораторных показателей воспалительной активности (лейкоцитоз, СОЭ, СРБ). Имеет место небольшое нарастание концентрации IgG, IgA, IgM при нормальном уровне IgD. Все лабораторные сдвиги по окончании приступа быстро нормализуются. До настоящего времени сохраняют свое значение критерии диагностики синдрома, сформулированные Маршаллом (табл.6). Терапия синдрома PFAPA окончательно не разработана и продолжает дискутироваться [28,48,49,50]. Тактика складывается из воздействия на два звена развития заболевания: 1. лечение самого лихорадочного приступа и сопутствующей ему клинической симптоматики. 2. предупреждение новых атак заболевания. Для лечения приступа использовались различные противовоспалительные препараты: НПВП, ГК и антибиотики. По мнению большинства авторов, применение ГК внутрь в момент атаки в дозе 1-2 мг/кг (по Pr) оказывает выраженный положительный эффект – симптоматика приступа прерывается. В межприступный период дети здоровы, однако приступы продолжают рецидивировать. Одним из способов лечения PFAPA – синдрома является хирургическое вмешательство- тонзилэктомия или аденотонзилэктомия, которая часто приводит к выздоровлению ребенка. Болезнь Бехчета (Behcet`s disease) у детей. Согласно данным современных исследователей болезнь Бехчета (ББ) рассматривается как системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, частым поражением глаз и рядом проявлений, включающих патологию суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы и сосудов (З.С.Алекберова, 2007) [51]. В прежние годы ББ считалась уделом только взрослого контингента больных. В литературе, преимущественно зарубежной, нашли освещение работы, касающиеся особенностей ББ в детском возрасте [52,53]. В большинстве стран Среднего Востока распространенность ББ среди детского населения составляет 10 больных на 100 000 детского населения. В то же время частота ББ среди детей моложе 15 лет, например, во Франции – 1 больной на 600 000 детского населения [52]. Этиология ББ не известна. Стройной концепции патогенеза не существует. Большая роль в формировании патологического процесса отводится иммунным нарушениям, обсуждается значение наследственности и внешнесредовых факторов [52]. Большая частота ББ в Японии и странах Среднего Востока, а также высокая встречаемость семейных случаев свидетельствует о возможных генетических факторах или их компонентов в развитии болезни.. В настоящее время HLA B51 01, по мнению ряда исследователей может рассматриваться как антиген риска развития ББ [52] Возраст начала ББ широко варьирует, в среднем составляет 12 лет [54]. Большинство работ свидетельствует о том, что мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой [52]. Распознавание ББ у детей является очень сложной задачей. Диагностический поиск нередко продолжается несколько лет. [51,52]. Клиническая картина ББ у детей складывается из следующего симптомокомплекса: язвы полости рта, язвы гениталий, увеит, кожные изменения (узловатая эритема, многоформная эритема), желудочно-кишечные, почечные проявления, неврологическая симптоматика [52,53], при этом появление представленных симптомов нередко растягивается во времени, что значительно затрудняет диагностику заболевания. Существует множество классификаций и диагностических критериев ББ. Общепринятыми в настоящее время являются Международные критерии ББ (табл.7) [55]. Афты ротовой полости обычно являются первым признаком заболевания и встречаются практически у всех больных [52,53]. Это рецидивирующие афты, одиночные или множественные, болезненные, имеющие тенденцию к внезапному появлению, локализуются на слизистой щек, губ, десен, языка (рис. 5,6). Язвы гениталий чаще всего бывают в пубертатном возрасте. Множественные или единичные, болезненные, локализуются у девочек на половых губах, вульве, слизистой оболочке влагалища; у мальчиков – на мошонке и, редко, на половом члене (рис.7). Генитальные язвы обычно появляются позже язв во рту [53,54]. Поражение глаз встречается у 30-60% детей. Наиболее часто выявляется увеит, обычно он бывает двусторонним, возникает, как правило, через несколько лет от начала заболевания, встречается чаще у мальчиков, чем у девочек. У половины детей с ББ может быть панувеит (56%), задний увеит – у 29%, передний увеит – у 15%. Тяжелый увеит может привести к потере зрения. Осложнениями могут быть глаукома и катаракта. Различные кожные проявления встречаются более чем у 90% пациентов. Это узловатая эритема, папуло-пустулёз, акнеформные изменения, фолликулит, пурпура и редко – язвы [52,53]. Изменения со стороны ЦНС наблюдаются у 5-15% детей [52,54]. Это может быть паренхиматозный и не паренхиматозный васкулит, менингоэнцефалит и энцефалит. Возможно одновременное наличие различных клинических проявлений. Не исключаются органические и психические проблемы. У 50-75% детей имеет место артрит. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются коленные, плечевые и локтевые суставы. Возможны как олигоартикулярный, так и полиартикулярный варианты поражения. Эрозивный и деструктивный процесс не характерны. Среди сосудистых проявлений чаще всего артериальные или венозные тромбозы и аневризмы или окклюзии артерий в различных местах. Наблюдаемые у взрослых тромбозы глубоких вен у детей встречаются в 5-10%. Большинство тромбозов у детей локализуются в венозном русле ног. Артериальные аневризмы могут формироваться в легочной артерии. Одним из проявлением почечной патологии является амилоидоз, который может встречаться у лиц моложе 13 лет. Не исключается диарея, абдоминальные боли как при обострении, так и в состоянии ремиссии. Возможен язвенный процесс в кишечнике. Часто бывает очень сложно провести дифференциальный диагноз с язвенным колитом и болезнью Крона [54]. Одним из критериев ББ является тест патергии, который характеризуется образованием маленьких пустул или узелков через сутки после любой инъекции в месте введения иглы. В единичных наблюдениях описаны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (эндокардит, миокардит, перикардит, нарушения ритма, ПМК, митральная регургитация и др.). Специфического лабораторного теста при ББ нет. В стадии обострения имеет место нарастание острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, умеренный лейкоцитоз, нерезко выраженная анемия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня иммуноглобулинов). Прогноз при ББ серьезный. К потенциально фатальным относятся окклюзии или аневризмы сосудов с кровотечением при поражении ЦНС, сердца, лёгких и перфорации кишечника [52,53]. I. Kone-Paut et al. указывают, что смертность детей и подростков от ББ составляет 3% [53]. В основу лечения ББ положены рекомендации EULAR для терапии этого заболевания 2008 год [56], а также клинические рекомендации по ревматологии 2010 [57]. К препаратам, используемым в терапии ББ, относятся: НПВП, глюкокортикоиды, колхицин, иммуноагрессивные средства - метотрексат, циклоспорин А и др., которые применяются отдельно или в различных комбинациях. В последние годы у взрослого контингента больных и детей с успехом используется инфликсимаб, этанерцепт и другие ГИБП [51,56]. Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO). Данное заболевание было впервые описано A. Gideon et al. в 1972 г. [58] и K.H.Gustavson и H.F.Wilbrand в 1974г. [59]. Наиболее употребляемое (но не общепризнанное) название – хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит/остит (CRMO) [60]. CRMO – это синдром неизвестной этиологии, характеризующийся множественными рецидивирующими очагами костной деструкции, при котором из участков поражения костей невозможно выделить этиологический инфекционный агент. Как уже отмечено – этиология заболевания неизвестна. Причинный ген (или гены) для этого заболевания не установлены. CRMO является заболеванием преимущественно детского возраста. Средний возраст начала – 10 лет, варьирует от 2 до 17 лет, возможен у молодых взрослых пациентов и в более старших возрастных группах. Среди заболевших отмечается некоторое преобладание пациенток женского пола. По течению выделяют моноочаговое и мультифокальное поражение костей, монофазное (с одним эпизодом) или рецидивирующее полициклическое. Клиника CRMO складывается из проявлений очаговой костной деструкции, эпизодических артритов и поражения кожи. Могут отмечаться и общие симптомы в виде субфебрильной и, реже, фебрильной температуры и других проявлений интоксикации. Заболевание проявляется болями в соответствующих сегментах скелета, часто достигающими высокой интенсивности, иногда мучительными. У трети больных, главным образом при локализации очагов в области медиального конца ключицы, возможно развитие локального отека. При мультифокальном поражении число костей обычно варьирует от 1 до 6, чаще всего поражается ключица (37%), реже грудина (16%), тела позвонков, как правило, поясничного и грудного отделов. Суставные проявления транзиторные или затяжные, встречаются примерно у 80%. Возможно развитие энтезитов, чаще при локализации очагов костного поражения в области вертелов бедренных костей, в ключице и грудине. Типичным проявлением является пустулез кожи (23%) с наиболее характерной локализацией на коже кистей и стоп – пальмарно-плантарный пустулез (симптом трех P). При CRMO описано сочетание симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата с пустулезным псориазом. Возможно умеренное повышение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ), лейкоцитоз. Отмечена тенденция к относительно более частой встречаемости HLA B7 и B40-антигенов. HLA B27 антиген, по некоторым данным, у пациентов с CRMO не встречается, по другим отмечается у меньшинства, но чаще, чем в популяции здоровых. Для диагностики необходимо применение визуализирующих методов исследований: выполнение рентгенограмм, сцинтиграфии костей, магнитно-резонансной томографии. Окончательный диагноз ставится на основании биопсии костного очага. Обязательным этапом диагностического поиска является исключение бактериального остеомиелита и тщательный поиск этиологического микробного агента. Для лечения СRMO чаще всего используются НПВП с выраженным положительным эффектом. В случае неэффективности применяют ГК коротким курсом, бисфосфонаты, реже препараты интерферонов α или γ. Существуют описания единичных случаев применения ГИБП – ингибиторов ФНО (инфликсимаб, этанерцепт). Недифференцированный аутовоспалительный синдром Как показывает накопленный клинический опыт, среди детей с АВС встречаются больные с длительно сохраняющимися периодическими лихорадочными приступами, у которых, несмотря на проводимое в стационаре комплексное обследование, осуществляемое с использованием диагностического алгоритма, представляющего исключение большой группы заболеваний, в том числе инфекционных, вызываемых рядом агентов (Borrelia reccurentis, Rikketsia provazeki, Entameba hystolitica, Plasmodium malaria и др.) и сопровождающихся рецидивирующим типом лихорадки, а также туберкулез, онкогематологические и ревматические заболевания – верифицировать диагноз у ребенка не представляется возможным даже для опытного клинициста. Имеющаяся клиническая симптоматика у этих больных не укладывается в нозологические рамки существующих и представленных в классификации АВС. Трудность диагностики у подобных пациентов может объясняться рядом причин, в том числе обследованием ребенка на стадии формирования патологического процесса, когда у него ещё нет полного набора признаков, характерных для того или иного синдрома, что и не позволяет его правильно распознать. Кроме того, у ребенка может иметь место не типичный клинический симптомокомплекс, также затрудняющий диагностику и не дающий возможность направить мысль в нужную сторону. У таких больных нередко имеет место сложная сопутствующая патология. Разобраться в причинно-следственных связях не всегда бывает легко, в силу чего круг дифференцируемых заболеваний расширяется ещё больше. Что касается уровня обследования и ценности применяемых методик, то они на момент осмотра ребенка могут оказаться недостаточно информативными, а их спектр неполным. По аналогии с наличием перекрестных, сочетанных и недифференцированных форм диффузных заболеваний соединительной ткани (Я.А.Сигидин, 2004, P.Pepmueller et al., 2011), недифференцированных форм артритов (Е.Л. Лучихина с соавторами 2005,2009г. и др.) возможны также перекрестные и недифференцированные варианты АВС. Клиническая картина заболевания на различных этапах наблюдения у ряда больных может меняться, при этом периодически на первый план выступает симптоматика то одного, то другого АВС. В силу этого, диагноз у пациентов с неуточненной нозологической принадлежностью целесообразно формулировать как недифференцированный аутовоспалительный синдром - АВС(н). Большой интерес представляет дальнейшая эволюция заболевания при недифференцированных вариантах. У части пациентов в связи с появлением при диспансерном обследовании новых симптомов вполне вероятна верификация диагноза. Ряд больных выздоравливают самостоятельно. В клинической практике встречаются пациенты, сохраняющие в течение многих лет очень частые лихорадочные приступы без установленной нозологической принадлежности и, наоборот, больные с длительным безлихорадочным периодом, который может продолжаться годами, в силу чего возникший у них рецидив лихорадки расценивается как новое заболевание (И.Н.Бойкинов, 2010). Поэтому все дети с недифференцированным синдромом нуждаются в длительном катамнестическом наблюдении и все это время остаются с диагнозом АВС (н) и кодируются по МКБ Х как ЛНГ (780-6). Вопрос о целесообразности назначения терапии больным АВС (н) сложный, должен решаться индивидуально у каждого больного, нередко с участием ряда специалистов. При общем удовлетворительном состоянии ребенка, когда у него уже исключен развернутый спектр заболеваний, таких как генерализованная инфекция, туберкулез, онкологический процесс и др. и его здоровью ничто не угрожает, от лечения временно можно воздержаться. У ряда больных целесообразным представляется назначение терапии ex juvantibus. Использование отдельных групп препаратов оправдано у каждого конкретного больного. Так, при подозрении на ревматическую природу заболевания возможно в качестве терапии ex juvantibus применить глюкокортикоиды в небольших дозах, коротким курсом. При подозрении на туберкулезную инфекцию, по согласованию с фтизиатром, туберкулостатическое лечение. Характер ответа на ту или иную терапию (является ли ребенок ответчиком или нет), служит дополнительным признаком, приближающим нас к правильному диагнозу. При этом дальнейшее обследование и наблюдение должно быть продолжено. Таким образом, в настоящем сообщении мы попытались осветить для широкого круга российских врачей относительно новую и пока еще малоизвестную в России проблему АВС, охарактеризовать лишь некоторых ее представителей. Своевременная верификация этих заболеваний крайне трудна ввиду выраженного полиморфизма проявлений и недостаточной информированности о них врачей различных специальностей. Хотя почти все АВС относятся к редким и очень редким болезням, многие из них характеризуются значительной тяжестью течения и осложнений, которые могут закономерно приводить к гибели пациента. Уже одно это оправдывает изучение указанных заболеваний и может служить источником интереса практического врача и знакомства с ними. Особую остроту своевременной постановке диагноза придает то обстоятельство, что многие из описанных синдромов характеризуются тяжелыми жизнеугрожающими осложнениями, предотвратить которые позволяет современная адекватная терапия. Использование в последние десятилетия ГИБП привело к прорыву в лечении АВС. По данным ряда исследователей с высоким уровнем доказательности и предварительным нашим наблюдениям можно практически полностью устранить проявления этих синдромов, ранее считавшихся некурабельными, ведущими к полной инвалидности и смерти пациента. Это несомненный успех! Однако, несмотря на бесспорные достижения, проблема АВС далека от своего окончательного разрешения, в связи с чем требует дальнейшего широкого изучения совместно со специалистами других дисциплин (клиническими генетиками, специалистами по лабораторной диагностике и представителями фундаментальных наук), что приведет к получению обширной информации, способной после ее интерпретации обогатить ученых и врачей важными сведениями, глубже понять сущность АВС, возможную их связь и перекресты с аутоиммунной патологией и, несомненно, будут способствовать совершенствованию вопросов диагностики и лечения. Статья опубликована в журнале Педиатрия, 2012, том 91, №5, стр.120-128. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям