Комплексные Исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела
|
|
Скачать 1.07 Mb.
|
|
Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях препарата) хранения при температуре (4±1)0 С в защищенном от света месте. Результаты показали, что суппозитории анилокаина на гидрофильной основе (состав № 1) не изменили свои свойства в течение 2 лет и 3-х месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года. Суппозитории анилокаина на гидрофобной основе (состав № 2), предназначенные для экстемпорального изготовления, сохраняли свои физико-химические свойства в течение 12 дней, но не удовлетворяли по внешнему виду (после 10 дней хранения они теряют твердость, необходимую для введения суппозиториев в полость), поэтому рекомендованный срок годности для этой ЛФ – 10 дней. Клиническая апробация суппозиториев экстемпорального изготовления, проведенная с участием пациентов-добровольцев в проктологических отделениях гг. Перми и Москвы, показала, что их применение позволяет быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений. плёнки лекарственные с анилокаином Одно из ведущих мест в современной стоматологии занимают воспалительные заболевания пародонта. В терапии воспалительных заболеваний пародонта чаще всего используются традиционные ЛФ такие как полоскания, мази, пасты, аэрозоли. Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежащие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения. Поэтому особое внимание уделяется разработке ЛФ для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие. С этой точки зрения использование плёнок лекарственных (ПЛ) открыло новые возможности для лечения заболеваний в челюстно-лицевой области. Выбор оптимального состава ПЛ, обеспечивающего необходимые технологические и потребительские свойства, осуществляли в три этапа. На первом этапе проводили отсеивающийся эксперимент, цель которого отбор вспомогательных ингредиентов - плёнкообразователей и пластификаторов, способных сформировать плёнку-матрицу для последующего введения в нее ЛВ. В ходе эксперимента изучены плёнкообразующие свойства растворов полимеров природного и синтетического происхождения как отечественного, так и зарубежного производства в различных концентрациях. Всего изучено 54 композиции. Критерием отбора плёночных композиций на первоначальном этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и разрывов в плёнке). На основании предварительных исследований выбрано 10 композиций, состав которых представлен в табл. 10. Таблица 10 ^
Второй этап исследований заключался в выборе оптимальной композиции матрицы – основы ПЛ методом математического планирования. Критериями отбора служили следующие показатели качества плёнок: значение рН водного раствора, толщина, влажность. Для статистической обработки результатов эксперимента использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харрингтоном. По результатам обобщенной функции желательности выбраны 3 композиции основ №№ 1, 7 и 9 (рис. 13). Р  ис. 13. Обобщенные функции желательности различных пленочных композиций Дальнейший выбор плёночных матриц проводили на основании изучения следующих функциональных свойств: внешний вид, толщина, время растворения, значение рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, паропроницаемость, механическая прочность на разрыв. Результаты изучения показателей качества, представлены в табл. 11, свидетельствуют об удовлетворительном качестве матриц. Таблица 11 ^
Относительную биологическую доступность анилокаина из выбранных составов определяли методом равновесного диализа in vitro через полупроницаемую мембрану и с кондуктометрическим контролем (рис. 14 и 15). Результаты изучения высвобождения анилокаина с использованием кондуктометрического метода коррелируют с результатами, полученными при применении титриметрического метода. Проведенные исследования показали, что наиболее высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из полимерной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm. (через 3 часа - 100%), а композицию на Na КМЦ и Na альгинат можно отнести к пролонгированным системам, из которой полное высвобождение ЛВ происходит через 7 часов.
О  пределенный вклад в кинетику высвобождения ЛВ вносит процесс набухания ВМВ. Кривые, характеризующие кинетику набухания, представлены на рис 16. Высокую способность к набуханию имеют плёнки лекарственные на основе Натросол, меньшее набухание наблюдается у плёнок на основах Na КМЦ и Na альгинат. ^ Таким образом, на основании изученных кинетических параметров ПЛ следует отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ. Окончательный выбор плёнкообразователя сделали на основании пожеланий специалистов, по мнению которых для эффективности лечения стоматологических больных необходимо пролонгирующее действие. Ввиду того, что свойства Na КМЦ и Na альгината как плёнкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгинату. Кроме того, проведенные ранее исследования установили способность альгиновой кислоты и ее солей останавливать кровотечение, что важно при оказании стоматологической помощи. Как известно, в развитии воспалительных процессов в пародонте ведущую роль играет микрофлора. Поэтому следующий этап работы связан с введением в состав ПЛ антимикробного ЛС. В качестве антимикробных компонентов в плёнках изучены ЛС широкого спектра действия, наиболее часто применяемые в стоматологии: ХГБ (0,1;0,075;0,05%), фурацилин (0,1%), диоксидин (0,5%, 1%, 1,5%). Первоначально антимикробную активность плёнок с антисептиками определяли согласно ГФ ХI изд. диффузионным методом по отношении к тест-микроорганизмам - St.aureus и E. сoli (табл. 12). Таблица 12 ^ различными антисептиками
Анализируя данные табл. 12, можно прийти к следующим выводам. Наиболее активными в отношении грамположительных (St. аureus) и грамотрицательных (E. сoli) бактерий являются композиции №№ 1, 4, 5, 7 и 8. Ввиду того, что при повышении концентрации диоксидина от 1% до 1,5% и хлоргексидина биглюконата от 0,1% до 0,2% увеличение антимикробной активности практически не происходит, для дальнейших исследований по отношению к пяти видам тест микроорганизмов St.aureus, E. сoli, St.epidermidis, Ps.aeruginosa, Cand.albicans.были выбраны составы №№ 1, 4 и 7. Антимикробная активность выбранных концентраций антисептиков в отношении грамположительных (St.aureus, St.epidermidis), грамотрицательных (E. сoli, Ps.aeruginosa) бактерий и грибов (Cand.albicans) была подтверждена в последующих опытах (рис. 17).  ^ Таким образом, проведенные технологические, физико-химические, биофармацевтические и микробиологические исследования позволили получить 3 состава плёнок лекарственных, представленных в табл. 13. ПЛ имеют специфический запах и горький вкус, поэтому в качестве корригирующего средства в состав пленок ввели масло мятное в количестве 0,06 г. Таблица 13 ^
В связи с тем, что в настоящее время фурацилин характеризуется как слабый антисептик, то для дальнейших исследований и внедрения предложено 2 состава ПЛ – «Анилдиокс» и «Анилгек». Для создания ПЛ выбран метод полива на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-500 С в течение 17-19 часов. Концентрация анилокаина составляла 5% в пересчете на сухую массу плёнки. При разработке методов стандартизации ПЛ за основу взяты требования и показатели качества, опубликованные Государственным НИИ по стандартизации и контролю качества лекарственных средств. В целях формирования единого подхода к стандартизации как механизма обеспечения требуемого уровня качества и безопасности продукции аптеки предложены следующие разделы контроля качества ПЛ: описание (цвет, запах, размеры и форма плёнок); подлинность лекарственных веществ, входящих в состав плёнки; определение средней массы; растворимость; рН водного раствора; микробиологическая чистота; потеря массы при высушивании; количественное определение; упаковка, маркировка, транспортирование; срок годности. Кроме того, критериями оценки качества ПЛ служили такие технологические параметры, как паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, толщина пленок, потеря массы при высушивании, время растворения. Результаты исследования технологических параметров представлены в табл. 14. По внешнему виду ПЛ представляют собой эластичные пластины коричневого цвета прямоугольной формы с запахом мяты. На следующем этапе исследования разработанные для субстанций анилокаина, хлоргексидина биглюконата, диоксидина методики идентификации модифицировали и апробировали при оценке качества плёнок лекарственных. Для количественного определения действующих веществ в плёнках лекарственных за основу взяты титриметрические, физико-химические методы, модифицированные с учетом специфики плёночных форм. Количественное определение анилокаина в плёнках проводили экстракционно-титриметрическим методом, для чего устанавливали оптимальные условия проведения анализа применительно к плёнкам. Содержание анилокаина в средних терапевтических дозах составляет: в ПЛ «Анилгек» 2,550,03 мг и для ПЛ «Анилдиокс» - 2,510,02 мг. Определение содержания хлоргексидина биглюконата в ПЛ «Анилгек» и диоксидина в ПЛ «Анилдиокс» проводили спектрофотометрическим методом. Содержание ХГБ в средней терапевтической дозе (1×2 см) плёнки должно быть от 0,040 до 0,060 мг, а диоксидина в средней терапевтической дозе (1×2 см) плёнки составляет 0,506 0,003 мг. Изучение стабильности ПЛ в процессе хранения определяли путем оценки технологических, микробиологических показателей, количественного определения действующих веществ в условиях естественного хранения. Установлено, что количественное содержание действующих веществ, технологические параметры и микробная чистота остались в пределах нормы в течение 2 лет и 3 мес. Таблица 14 ^
аэрозольная лекарственная форма анилокаина для ветеринарной практики В арсенале лекарственных средств, применяемых в ветеринарной практике, отсутствуют препараты, обладающие одновременно местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. При ранениях животных для оказания медицинской помощи перспективными являются аэрозоли. Этому способствует: щадящее воздействие на животное, удобство применения, особенно при массовой обработке; высокая терапевтическая эффективность, обусловленная большой дисперсностью аэрозольных частиц; быстрота наступления фармакологического действия; снижение побочных эффектов особенно в отношении распространенности аллергических реакций. На основании проведенных ранее исследований по определению местноанестезирующей активности растворов анилокаина его терапевтическая концентрация составила 5%. При выборе состава аэрозольного препарата изучали антимикробное действием антисептических ЛС широкого спектра действия - диоксидина и йодопирона в различных концентрациях. Выбор концентрации осуществляли согласно методике ГФ XI изд. по отношению к тест культурам: Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Результаты исследования по выбору активности представлены в табл. 15. Таблица 15 ^ лекарственной формы анилокаина
Полученные данные показали, что оптимальную антимикробную активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки проявил диоксидин в концентрации 1%. Йодопирон в присутствии анилокаина антимикробную активность не проявил. Композиция анилокаина в сочетании с диоксидином обладает выраженной поверхностноанестезирующей активностью, а также достаточным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и может быть рекомендована для использования в ветеринарии. Наработку опытных образцов осуществляли на производственной базе предприятия ООО “ТиЛ” (г. Пермь). Стандартизация препарата проводилась по внешнему виду, физико-химическим показателям (pH), идентификации и определению количественного содержания действующих веществ. По внешнему виду ЛФ представляет собой прозрачную жидкость жёлтого цвета с характерным запахом аминов. При проведении качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в ЛФ за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме. Количественное содержание анилокаина в аэрозоле оценивали методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в аэрозоле отражены в таблице 16. Таблица 16 ^
Для количественного определения диоксидина в аэрозольной ЛФ предложена методика спектрофотометрического анализа. Метрологические характеристики методики количественного определения диоксидина в аэрозоле отражены в таблице 17. Таблица 17 ^
Оценку качества аэрозольной ЛФ проводили также по показателям: процент выхода содержимого упаковки, избыточное давление, массовая доля пропеллента и герметичность упаковки (табл. 18). Таблица 18 ^
Таким образом, на основании проведенных исследований предложен состав, технология и оценка качества аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики. ^ лекарственных форм анилокаина в медицинскую и ветеринарную практику Воспалительные процессы являются причиной многих заболеваний в хирургической, проктологической, стоматологической практике. Появление воспаления, как правило, провоцирует появление боли. Поэтому лечение таких заболеваний актуально средствами, проявляющими соответственно противовоспалительный, обезболивающий и антимикробный эффект. Учитывая проявляемые анилокаином фармакологические свойства, на его основе разработаны наружные лекарственные средства: мази «Анилкам» и «Аникол» для лечения раневых процессов, гель «Анилогель» для обезболивания при проведении инструментальных вмешательств, суппозитории для экстемпорального изготовления и промышленного производства, плёнки лекарственные для лечения воспалительных процессов в стоматологии, аэрозоля для обезболивания в ветеринарии, являющихся перспективными лекарственными формами для внедрения в медицинскую и ветеринарную практику. ^ мази «Анилкам» в ветеринарной практике Экспериментально-клинические исследования по изучению мази «Анилкам» на раневой процесс животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана. Объектом исследований служили 10 клинически здоровых овец романовской породы в возрасте от 3 до 5 лет. Кожно-мышечные раны длиной 7 см и глубиной 1,5 см воспроизводились при помощи брюшистого скальпеля на 10 овцах в асептических условиях по специальному трафарету в области левой лопатки. Лечение животных контрольной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и рану апплицировали мазью «Левомеколь», которая недавно введена в список ветеринарных препаратов. Лечение животных опытной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и на рану наносили мазь «Анилкам». О ходе раневого процесса судии по следующим показателям: визуальные наблюдения: время очищения ран, появления грануляций, закрытие дна раны грануляциями, качество грануляций, ход эпителизации, состояние тканей вокруг раны; регистрация изменений площади раны (планометрические исследования). Для этого использовали метод Л.Н.Поповой: на рану накладывали кусок стерильного целлофана и маркером выводили контуры раны; сроком окончательного заживления раны принимали полное покрытие раневого дефекта слоем эпителия. В ходе исследований выявлено, что мазь «Анилкам» является универсальным препаратом, обладающим выраженным обезболивающим, противовоспалительным, репаративным действием и превосходит по эффективности при лечении ран мазь «Левомеколь». Проявлений побочных эффектов при применении мази не наблюдалось. ^ Исходя из современных требований комплексного действия на рану, на основании проведенных ранее исследований предложена мазь «Аникол» для лечения ран II фазы на эмульсионной основе. После проведенных первоначальных исследований фармакологической активности - местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной - получено разрешение на проведение клинических исследований мази «Аникол» (протокол № 9 ФК МЗ РФ от 11.09.97 г.). Для разработки нормативной документации (проект ФСП, инструкции по применению препарата) и внедрения препарата в медицинскую и ветеринарную практики необходимо было проведение дальнейших исследований. С этой целью автором наработано свыше 100 кг опытных образцов мази «Аникол» для проведения дополнительных расширенных доклинических (определение острой и субхронической токсичности, аллергизирующих свойств, цитологических исследований) и клинических исследований. Результаты исследований обработаны и использованы для составления сводных отчетов по доклиническим и клиническим исследованиям и направлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и в ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора. В результате дополнительных расширенных доклинических исследований установлено, что мазь «Аникол» в тест-дозе токсического действия не оказывает, т.е. препарат можно отнести к YI классу токсичности (малотоксичные соединения), не обладает аллергизирующими свойствами. Проведенные исследования субхронической токсичности мази «Аникол» показали, что при 30-ти дневном нанесении на кожу белых крыс не оказывает раздражающего действия на месте её применения, не вызывает изменения внешнего вида и поведения животных, прироста массы тела, достоверных изменений массы внутренних органов. Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспалительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием. ^ , проведенные в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также в медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края показали, что при применении мази «Аникол» наблюдаются выраженные репаративные процессы в ране, уменьшается экссудация, заживление поверхностных ожоговых и гранулирующих ран происходит на 2-5 суток быстрее, чем в контрольных ранах, что выражается в значительном экономическом эффекте лечения больных. Все пролеченные больные отмечают выраженный анальгетический эффект, наступающий в ближайшее время после перевязки с применением мази. Препарат практически не вызывал никаких побочных эффектов, местных и общих аллергических реакций. Мазь легкопластична, удобна в применении, легко наносится и хорошо удерживается на ране. Проведенные исследования позволяют рекомендовать мазь «Аникол» для лечения ран во II фазе раневого процесса после вскрытия абсцессов, флегмон, нагноившихся гематом и атером, фурункулов, карбункулов, трофических язв, пролежней и нагноившихся ран, ожогов I - III А, III Б ст., для подготовки гранулирующих ран к аутодермопластике. Применение мази «Аникол» у больных с трофическими язвами нижних конечностей позволяет значительно ускорить их заживление на фоне выраженного местного обезболивающего, а также противовоспалительного эффектов и уменьшить вероятность аллергических осложнений. Применение мази эффективно в практике хирургической, терапевтической стоматологии, оториноларингологии, а также неврологии при болеизнуряющих заболеваниях. На основании материалов клинических исследований комиссия по химиотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30.01.03 г.) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике. В ходе клинических исследований мази «Аникол» в ветеринарной практике на базе ветеринарных факультетов, кинологических центров, ветеринарных клиник гг. Москвы, Тольятти, Екатеринбурга, Перми и Пермского края и др. установлено, что препарат является эффективным средством лечения ран различной этиологии, ушибов, дерматозов, маститов животных. Эффективное применение мази показано при лечении трещин сосков вымени у коров, а также папилломатоза плотоядных. Особую привлекательность приобретает применение мази «Аникол» при лечении острых форм мастита. Разработанная нормативная документация на мазь «Аникол» в ветеринарной практике - ТУ и отчет о клинических исследованиях представлены в ФГУ «ВГНКИ», на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства (письмо ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора № 719/12 от 15.04.09 г.). ^ экстемпорального изготовления Суппозитории с анилокаином, предназначенные для экстемпорального изготовления аптечными учреждениями, были апробированы на добровольцах в МУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Перми, в Государственном научном центре проктологии МЗ и МП РФ г Москвы, в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава») на базе кафедры госпитальной хирургии с целью изучения эффективности препарата при проктологических заболеваниях. Суппозитории с анилокаином, применявшиеся после геморроидэктомии, иссечения свищей и трещин прямой кишки, позволили снизить выраженность и продолжительность послеоперационных симптомов. Это, в свою очередь, способствовало улучшению репаративных процессов в ранах, быстрой их эпителизации. Применение суппозиториев уменьшало кратность введения анальгетиков в послеоперационном периоде, а также в значительной мере сокращало применение гормоносодержащих мазей и гелей. В качестве монотерапии и в сочетании с детралексом, обладающим венотонизирующим и противовоспалительным эффектом, позволяло быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений. Суппозитории с анилокаином удобны в применении, практически не имеют побочных эффектов, прекрасно переносятся пациентами и имеют хорошие перспективы для применения в проктологической практике. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям