Антисептика входит в состав противомикробных мероприятий, являющихся основой системы противоэпидемических и лечебных мероприятий при инфекционных и паразитарных
|
|
Скачать 1.56 Mb.
|
^ действия антисептиков Для противомикробных веществ, как и химических веществ иного назначения, характерно большая или меньшая избирательность действия. Выбирают два типа избирательности, имеющих равнозначное значение для противомикробных мероприятий. Первый - избирательность действия на пациента. К этому типу избирательности мые еще вернемся, когда будем обсуждать побочные действия антисептиков. Здесь рассмотрим избирательность действия антисептиков на различные виды и группы микроорганизмов. Она проявляется в том, что один и тот же антисептик в одной и той же дозе одни виды микробов убивает, у других приостанавливает рост и размножение, а на третьи не оказывает повреждеющего действия; или один и тот же антисептик убивает или подавливает жизнедеятельность разных микробов в дозах, иногда различающихся в сотни и тысячи раз. В основе избирательности действия антисептиков лежат разные механизмы. Один из них - отсутствие мишени у одних и наличие ее у других видов. Примером такого механизма является действие имидазольных препаратов. Они тормозят синтез эргостерола, входящего в состав мембраны грибов. Отсутствующие в мембранах прокариотов стиролы определяют устойчивость к имидазольным препаратам. В качестве второго примера приведем сульфаниламиды. К ним чувствительны только те виды бактерий, которые сами образуют тетрогидрохолиевую кислоту, необходимую для фермента, синтезирующего пиримидиновые основания. Бактерии, которые получают холиевую кислоту из внешней среды или синтезируют пиримидины без участия парааминобензойной кислоты (ПАБК) - конкурента сульфаниламидов, устойчивы к действию сульфаниламидов. Еще один пример этого важного механизма избирательности. Параметры, нарушающие синтез пептидогликана или обладающие свойством его деполимеризации, активны против бактерий, содержащих этот полимер, и неактивны против грибов и простейших, не имеющих в своем составе этого полимера. Большое значение в проявлении избирательности действия антисептиков имеет доступ антисептика к мишени, повреждение которой он вызывает. Например, споры бацилл устойчивы к действию многих антисептиков, которые подавляют или вызывают гибель вегетативных форм этих видов. Причина устойчивости спор состоит в меньшей проницаемости их оболочек для большинства химических веществ, в том числе с антимикробной активностью, хотя не меньшую роль в этом явлении играют отсутствие свободной воды и резко сниженный метаболизм спор. На избирательность повреждающего действия антисептиков, как и других противомикробных веществ, влияют различная проницаемость клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий для антисептиков, неодинаковые способы их переноса через цитоплазматическую мембрану. Широко распространенной причиной избирательности является разная степень сродства (аффинность) реагирующих химических групп мишени и антисептика. Избирательность повреждающего действия антисептиков связана также с неодинаковым значением мишени для существования микроба и наличием лил отсутствием альтернативных путей синтеза метаболитов либо соединений, которые являются мишенью антисептика. В практической мидицине для характеристики избирательности повреждающего действия антисептика, так же как антибиотиков и других химиотерапевтических веществ, используют показатель, называемый спектром противомикробного действия. Определения этого термина неоднозначны. Под спектром противомикробного действия чаще понимают перечень систематических групп микроорганизмов, на которые используемые в медицинской практике дозы антисептика оказывают микробостатическое или микробоцидное действие. В этом определении мы хотелибы сделать акцент на дозу антисептика. Противоречивость сведений о спектре действия антисептиков обусловлено главным образом нестандартностью дозы. Между тем в связи с неодинаковой чувствительностью мишеней различных видов микробов к антисептикам спектр действия при использовании разных доз может варьировать в широких пределах. Поэтому для получения сопоставимых и имеющих практическую значимость сведений о спектре действия того или иного антисептика необходимо брать стандартную дозу, и такой дозой вполне понятно, должна быть доза, используемая в практической антисептики. Среди практических врачей и в медицинской литературе, в том числе современной энциклопедической, распространено мнение о широком и даже универсальном спектре действия антисептиков. В связи с этим, например, антисептик узкого спектра действия - фурацилин - до сих пор во многих лечебных учреждениях используется для хранения стерильных катетеров, перчаток, инструментов. Проведенная нами (Е.И.Гудкова, А.П.Красильников, 1991; А.П. Красильников, Е.И.Гудкова, 1993) проверка показала, что почти в каждой пробе из такого раствора присутствует большое количество грамотрицательных бактерий и грибов. На самом деле спектр действия антисептиков высоко вариабелен: от узкого до универсального. Классификация антисептиков по спектру действия не разработана. Обычно пользуются классификацией для антибиотиков. В соответствии с ней антисептики делят на препараты широкого и узкого спектра, или широкого умеренного и узкого спектра, или широкого, узкого и специального спектра действия. Поскольку регламентированных или согласованных критериев нет, то каждый исследователь вкладывает свое понимание в ту или иную категорию. Для обсуждения предлагается выделить по спектру действия пять категорий антисептиков. К первой категории - универсального спектра действия - предлагается отнести антисептики, которые оказывают повреждающее действие на все крупные систематические группы микробов (бактерии, грибы, вирусы и простейшие). Таким спектром действия обладают хлор, бром, йод и их соединения, формальдегид и др. В классификации антибиотиков нет такой категории, однако нет и антибиотиков, которые бы обладали универсальным спектром. Вторая категория - антисептики широкого спектра действия. По нашему мнению, к этой группе следует отнести антисептики, активные против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Стафилококки, энтерококки, псевдомонады, акинетобактерии, протеи, клебсиелла пневмонии, бактероиды , как известно, обладают меньшей чувствительностью к антисептикам и антибиотикам, чем другие бактерии, и в то же время их значение в патологии человека в настоящее время велико. К спектру действия данной категории могут быть отнесены препараты, активные против этих групп бактерий. И наоборот, отсутствие активности в отношении микробактерий не является основанием для исключения антисептика из категории широкого спектра действия. К этой категории антисептиков нередко чувствительны некоторые виды грибов и простейших. К третьей категории - умеренного спектра действия - предлагается отнести антисептики, оказывающие повреждающее действие на несколько видов грамположительных и грамотрицательных бактерий или бактерий и вирусов, вирусов и грибов, грибов и простейших. Эта группа антисептиков может не оказывать антисептического действия на отдельные виды бактерий, например на бактероиды, псевдомонады, микобактерии, простые вирусы, возбудители глубоких микозов и др. В группу антисептиков узкого спектра действия предлагается включить препараты, которые активны в отношении представителей сравнительно небольших таксонов, например микобактерий, грамположительных или грамотрицательных бактерий, спорогенных или аспорогенных анаэробов, энтеробактерий или псевдомонад, сложных или простых вирусов, возбудителей дерматомикозов или глубоких микозов и др. Наконец должна быть выделена еще одна группа антисептиков - антисептики, снижающие численность популяций микроорганизмов. В отличие от антисептиков перечисленных выше четырех групп механизм их антисептического действия состоит не в полном уничтожении или подавлении микробной популяции, а в снижении ее численности, что также оказывает профилактический и лечебный эффект. К этой категории относятся физические и механические средства антисептики, а также некоторые моющие-антисептические препараты. Приведенная классификация не в полной мере удовлетворяет интересам лечащего врача. Поэтому мы считаем необходимым ее дополнить, использовав второй, не менее важный для практики критерий - преимущественное применение антисептиков для профилактики и лечения основных групп инфекций человека. Исходя из этого критерия, целесообразно выделить четыре группы антисептиков: противобактериальные, противовирусные, противогрибковые и противопротозойные. Каждая из этих групп антисептиков в свою очередь может быть разделена на антисептики узкого спектра, когда они действуют на отдельные виды вирусов, бактерий грибов или простейших; умеренного спектра, оказывающие микробоцидное или микробостатическое действие на большинство видов вирусов, грибов, бактерий или простейших; широкого спектра, активные против возбудителей смешанных инфекций - вирус-бактериальных, бактериально-грибковых, вирус-грибковых, бактериально-протозойных и т.д. Универсальные антисептики обычно оказывают спороцидное действие, нем не менее, очевидно, следует выделить самостоятельную группу спороцидных антисептиков. Нам представляется, что интересы дела требуют экспертной оценки имеющихся классификаций антисептиков по спектру действия и выработки унифицированной классификации, опирающейся на практическую целесообразность и научную объективность. ^ действия антисептиков Под механизмом противомикробного действия антисептиков следует понимать вызываемые антисептиком изменения в структуре и обмене веществ и энергии микроорганизма, которые ведут к гибели микроба, приостановке его роста и размножения или к снижению численности микробной популяции. В приведенном определении по сравнению с определением механизма действия антибиотиков имеются две особенности. Первая - это указание на возможность деструкции антисептиками отдельных структур микробной клетки, вторая - для достижения антисептического эффекта нередко достаточно снижения численности популяции до количеств, не проявляющих патогенного действия. Анализ изученности проблемы позволяет выделить следующие механизмы противомикробного действия антисептиков: 1) деструктивный; 2) окислительный; 3) мембраноатакующий; 4) антиметаболический и антиферментный. В “Handbuch der Antiseptik” (1981) в качестве самостоятельных выделяются дополнительно литический и денатурирующий белки механизмы. В приведенном перечне нет этих механизмов, так как они являются вариантами деструктивного механизма. В этом же руководстве в числе механизмов антисептического действия называется свойство химических веществ создавать неблагоприятную для роста и размножения микроба среду обитания. Нам такое мнение представляется спорным. В классификации антибиотиков выделяют группу иммунодепрессантов - веществ, подавляющих функцию отдельных звеньев иммунной системы и таким образом оказывающих или положительный терапевтический эффект (например, при аллергических или аутоиммунных заболеваниях), или отрицательный, усугубляя течение инфекционных заболеваний. Эти эффекты могут вызывать и антисептики. Но для выделения такой группы антисептиков, как и антибиотики, нет оснований. Это самостоятельный класс иммунотропных лекарственных средств. В отличие от антибиотиков среди антисептиков нет препаратов, подавляющих синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. При практическом использовании предложенной классификации механизмов действия антисептиков следует учитывать относительность деления, связанную с наличием у многих антисептиков нескольких механизмов действия, и зависимость проявления механизма от состояния микроба, его дозы и условий Среды, в которой действует антисептик. Например, окислительный и мембраноатакующий механизмы могут привести к деструктивному действию; эти же механизмы могут оказать антиферментное действие и т.д. Рассматривая механизм действия антисептиков, многие авторы (А.А.Бусалов, 1962; А.Б. Галицкий, 1975; Г.Д. Иоселиани с соавт., 1986 и др.) настойчиво подчеркивают неспецифичность и необратимость повреждения антисептиками микробов, видя в этом одну из главных особенностей антисептиков. Такое утверждение справедливо лишь в отношении нескольких групп, как правило, “старых” антисептиков, которые в больших дозах используются как дезинфектанты (препараты двойного, дезинфекционно-антисептического, назначения). Для них одно из главных требований к механизму действия антибиотиков - специфичность (избирательность) - действительно не выполняется. Поэтому для исключения побочного действия таких антисептиков на человека ориентируются на количественный критерий, на разрыв в степени чувствительности мишени антисептика у микроба (возбудителя болезни) и человека. В то же время надо отметить, что многие современные антисептики вызывают гибель или приостановку размножения микробов с помощью более тонких аналогичных или близких к антибиотикам механизмов. Поэтому для таких антисептиков характерны и специфичность, и обратимость действия. Мишени действия антисептиков в бактериальной клетке многообразны. Это, во-первых, структуры микробной клетки: фимбрии, капсула, жгутики, наружная мембрана, клеточная стенка, периплазма, цитоплазматическая мембрана, мезосомы, рибосомы, нуклеоид; во-вторых, процессы обмена нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов, пути получения, аккумуляции и использования энергии; в-третьих, внеклеточные компоненты бактерий и грибов - экзотоксины и эктоферменты. ^ Под деструкцией понимают процесс разрушения структур (организмов) и микромолекул, который сопровождается необратимыми изменениями строения молекул, их механических, физико-химических, электрических и иных свойств и ведет к утрате выполняемой органоидом и молекулой функции. Кроме химических веществ, деструкцию молекул вызывают механические факторы, температура, свет, излучения, ультразвук, осмотическое давление. Из антисептиков деструктивный эффект оказывают 95% этиловый спирт, высокие концентрации фенола, галогенов, кислот и оснований, некоторых солей тяжелых металлов, поверхностно-активных веществ с высокими детергентными свойствами. Деструкция под влиянием антисептиков зависит от присутствия в макромолекуле реакционноспособных групп и атомов; она стимулируется активными радикалами, катализаторами, температурой. Деструкция макромолекул, содержащих годроксильные или карбонильные группы, атомы водорода, двойные связи, протекает в основном под действием окислителей. Деструкция гетерогенных полимеров (белки, полиэфиры, полиамиды и др.) происходит как при действии окислителей, так и при действии гидролизующих и детергентных антисептиков (кислоты, щелочи, соли двух- и поливалентных металлов и др.). У микроорганизмов химической деструкции прежде всего подвергаются белки и липиды цитоплазматической мембраны. К тому же деструкция мембраны - это деструкция и гибель клеток. Мы считаем, что к этой категории легко подвергающихся деструкции, но менее жизненно важных, чем мембрана, молекул следует отнести белковые молекулы жгутиков, фимбрий, секс-пили, порины клеточной стенки грамотрицательных бактерий, связывающие белки периплазмы, протеиновые капсулы. При рассмотрении деструктивного и иных механизмов действия антисептиков упускается такая мишень, как экстрацеллюлярные продукты микробной клетки, в пераую очередь экзотоксины, ферменты-токсины и ферменты питания. Они легкодоступны для действия антисептика и, как и другие белки, высоко реакционноспособны. Их деструкция даже без повреждения микробных клеток может обеспечить терапевтический эффект. В свете современных представлений о важном значении процесса адгезии микробов к тканям хозяина для развития инфекционного процесса противомикробный процесс может оказать деструкция антисептиками фимбрий, распологающихся на поверхности бактериальной клетки и имеющих белковую природу. Высказанные соображения логичны, но нуждаются в экспериментальной проверке. Другие поверхностные полимеры бактерий ( пептидогликан, липополисахарид наружной мембраны, гетерополисахариды капсулы) менее реакционноспособны, но при действии высоких концентраций сильных окислителей, вероятно, также претерпевают деструкцию. Большая устойчивость к химическим деструкторам характерна для спор и цист, так как они покрыты толстым слоем мало реакционноспособных макромолекул. Деструктивный механизм повреждения макромолекул внутренней среды микроорганизмов, вероятно, не имеет значения, так как проникновение в цитоплазму высоких концентраций этой группы антисептиков без повреждения цитоплазматической мембраны маловероятно. Антисептики-деструкторы наряду с микробами вызывают повреждение тканей, в которые вносится антисептик. Прежде всего происходит деструкция поверхности молекул клеток и волокон кожи, слизистых оболочек, ложа ран и др. Образующаяся из разрушенных макромолекул пленка создает непроницаемый для антисептика барьер. В результате микробы, находящиеся под пленкой или в потовых и сальных железах, волосяных фолликулах кожи, секреторных клетках слизистых оболочек, остаются жизнеспособными и могут проявить патогенное действие. К негативным сторонам действия этой группы антисептиков также относятся раздражающее, прижигающее действие на ткани пациента и возможность развития дисбактериоза при длительном применении. ^ Среди антисептиков окислительным механизмом действия обладают перекись водорода, калия перманганат, галогены. Окисление органических веществ микробной клетки антисептиками подчиняется общим закономерностям, которые объясняет перекисная теория окисления. На первом этапе цепной реакции происходит отсоединение от антисептика кислорода, его активация, а также образование промежуточных перекисных продуктов: ОН, ОН.. и других, несущих более высокий электрохимический потенциал, чем кислород. На втором этапе активированный кислород и промежуточные окислители взаимодействуют с реакционноспособными группами химических соединений микробной клетки, в результате чего происходит полная деструкция молекул либо образуются солеобразующие или несолеобразующие аналоги мишени, которые не способны выполнять присущие первоначальному соединению функции. Изменения мишени, как правило, носят малоспецифический и необратимый характер, поэтому для антисептиков-окислителей характерен микробоцидный эффект действия. Все виды микробов содержат значительное количество макромолекул, легко реагирующих с окислителями, что определяет широкий спектр их противомикробного действия. Один из наиболее популярных антисептиков этой группы - перекись водорода. Внесенная в живые ткани перекись водорода быстро распадается под влиянием тканевой каталазы на воду, молекулярный кислород и перекисные ионы. В воспаленных, инфицированных тканях этот процесс, и без того очень интенсивный (молекула каталазы за 1 с при рН 6-8 разлагает 105 молекул Н2О2), усиливается присутствующими в экссудате микробными каталазами, фенолами, железом, медью, марганцем и их двухвалентными ионами, аскорбиновой кислотой, выделяющимися в экссудат при распаде эритроцитов, лейкоцитов, микробов или содержащимися в лимфе и плазме крови. В присутствии аскорбиновой кислоты и фенолов, а также других доноров водорода каталаза проявляет себя как пероксидаза, т.е. расщепляет Н2О2 на воду и атомарный кислород, обладающий более высоким окислительно-восстановительным потенциалом, чем О2. Отрицательными сторонами Н2О2 являются нестабильность водных растворов, кратковременность действия, снижение или утрата активности при рН выше 10 и ниже 4, в присутствии цианидов, азидов, сульфитов, тиазола и его аналогов. Еще более выраженной окислительной активностью обладает калия перманганат. В присутствии окисляющихся органических веществ в кислой среде марганец из семивалентного переходит в двухвалентный (при щелочном рН - в четырехвалентный) с выделением атомарного кислорода, который и окисляет соединения, входящие в состав поверхностных структур микробной клетки, а иногда и тканей пациента. Высокими окислительными свойствами обладают антисептики галогенной природы. Активность их убывает с увеличением молекулярной массы: фтор, хлор, бром, йод. При соединении с водородом галогены образуют галогеноводороды, с металлами - галогениды. С кислородом галогены непосредственно не соединяются, при косвенных реакциях образуют нестойкие окислы (HCIO3, HCIO4, HBrO3, HIO3, HIO4 2H2O и др.) и их соли. Все перечисленные соединения являются сильными окислителями, поскольку легко высвобождают свободные галогены и кислород. Ионы галогенов и соединения, не высвобождающие свободный галоген, окислительными свойствами не оладают и в качестве антисептиков не используются. Механизм окисления органических веществ галогенами протекает в виде следующей цепной реакции (на примере хлора): CI2 + H2^ 2. Примерно так же происходит выделение кислорода из гипохлоритов калия и натрия и хлораминов. Окисление органических веществ освобожденным кислородом происходит по той же схеме, что и окисление кислородом перекиси водорода. Освобождение кислорода неорганическими соединениями галогенов происходит быстро, что вызывает повреждение не только микробов, но и тканей пациента. Поэтому в качестве антисептиков применяют органические соединения хлора (хлорамины) и соли хлорноватистой кислоты (хлориты), которые выделяют кислород медленнее. У йода и его комплексных солей с полимерами (йодофоров) кислород высвобождается еще медленнее и на протяжении длительного периода, поэтому при сохранении высоких окисляющих свойств их побочное действие на организм человека слабее, что делает йодофоры одними из наиболее эффективных (из имеющихся) антисептиков. ^ Цитоплазматическая мембрана является исключительно жизненно важной структурой любых клеток, в том числе и микробных. Входящие в ее состав органические соединения имеют много реакционноспособных групп, что обсловливает ее высокую чувствительность к повреждающим факторам различной природы, втом числе химической. Цитоплазматическая мембрана выполняет функции автоматизации внутренней среды клетки; через мембрану проходит простая диффузия низкомолекулярных веществ в клетку и из нее, облегченная диффузия с помощью пермеаз по градиенту концентрации и активный транспорт против градиента концентрации органических веществ, в том числе ростовых факторов, а также перенос ионов через ионные каналы. Такими путями поступают в клетку питательные вещества; они же могут переносить в клетку антибиотики и антисептики. У бактерий на мембране и ее несложных инвагинауиях (мезосомах) локализуется оксиредуктазы, обеспечивающие бактерии энергией. Наконец, в мембране происходит часть метаболических превращений поступающих в клетку веществ. У эукариотических микробов, кроме цитоплазматической мембраны, имеется сложный внутриклеточный аппарат, состоящий из ядерной мембраны, мембран митохондрий, эндоплазматической сети. Антисептики могут повреждать и эти менее доступные типы мембран. В связи с такой сложностью строения и многофункциональностью мембранного аппарата конкретные механизмы и исходы мембраноатакующих антисептиков малоизвестны. Мембраноатакующие септики вызывают два конечных исхода. Одни препараты разрушают входящие в состав мамбраны полимеры, что ведет к лизису микробной клетки; другие или малые дозы первых вызывают менее глубокие изменения в структуре макромолекул мембран, что проявляется в нарушении функций (изменение осмотического давления, повышение проницаемости, нарушение переноса через мембрану мрлекул и ионов, ингибиция метаболических процессов и биологического окисления, торможение простого деления клеток, которое у бактерий регулируется мезосомами мембран). К антисептикам этой группы относятся поверхностно-активные вещества (ПАВ), антибиотики полимиксины и грамицидины, имидазольные препараты, карбоновые кислоты, амины и спирты жирного ряда, в частности полиеновые антибиотики, а также ундециленовая кислота и ее производные. Одним из механизмов противомикробного действия фенолов и йодофоров также является изменение функции клеточных мембран. Катионные поверхностно-активные вещества (четвертично-аммониевые соединения, полимиксины, грамицидины) концентрируются на мембране и связываются с фосфатидными группами липидов мембраны; анионные, к которым относятся щелочные мыла, желчные кислоты, алкил- и арисульфоны, йодофоры, взаимодействуют с реакционноспособными группами белков мембран. Фенолы и спирты растворяют липидные фрагменты мембраны. Полиеновые антибиотики связываются со стеринами мембраны эукариотических микроорганизмов. ^ К антиметаболитам относятся структурные аналоги нормальных метаболитов (аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, моносахаров, жирных кислот и др.), которые оказывают дезорганизующее влияние на обмен веществ и энергии. Нарушение обмена веществ вызывает один из следующих механизмов: связывание антисептиком активного центра фермента вместо природного метаболита; вступление антисептика в метаболическую сеть вместо одного из промежуточных метаболитов; конкуренция антисептика с промежуточными продуктами или с их предшественниками; ложный эффект ингибирования в метаболической цепи антисептиком. В результате действия этих механизмов, с одной стороны, возникает дефицит в клетке тех или иных соединений, а с другой - образуются ненужные или даже вредные для микроорганизма соединения. Повреждающая сила таких антисептиков зависит от важности соединения - мишени для жизни микроба и наличия обходных путей синтеза блокированного вещества. Действие антисептиков обсуждаемого класса, как правило, специфично и нередко обратимо. К этому классу антисептиков относятся сульфаниламидные препараты. Являясь структурными аналогами парааминобензойной кислоты, они блокируют синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, входящих в состав фермента, который катализирует синтез пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. К ингибиторам синтеза полимеров относится триметоприм, Ингибируют синтез ДНК на уровне ДНК-матрицы налидиксовая кислота, нитрофураны, метронидазол. Профлавин и этидия бромид вклиниваются между парами оснований в молекуле ДНК, нарушая процесс считывания информации, Противовирусный антисептик 5-йоддезоксиуридин ингибирует синтез РНК на уровне ДНК-матрицы. Этакридина лектат и трипафлавин конкурируют с ионом Н+ , вытесняя его из органических соединений. Нарушение метаболизма микробов может быть обусловлено непосредственным действием антисептиков на ферменты микробной клетки. В структуре, функциях и локализации ферментов в микробной клетке, их чувствительности к повреждающим факторам имеются существенные различия между разными группами микроорганизмов (бактерий, грибов, протозоа, вирусов), а также между микроорганизмами, высшими животными и растениями. Это явление использовано для получения антисептиков, обладающих более или менее выраженной специфичностью действия. Одной из особенностей ферментного состава хемоорганотрофных бактерий, грибов и протозоа, к которым относятся возбудители инфекционных процессов, является выделение ферментов в окружающую среду. Эти ферменты выполняют функцию бидеградации макромолекул внешней Среды до мономеров, которые затем переносятся во внутреннюю среду как источники элементов и энергии. Эктоферменты патогенных бактерий способны разрушать соединения, входящие в состав живых клеток, а также свободно циркулирующие в жидкостях организма молекулы с образованием токсических для организма хозяина метаболитов или конечных продуктов. Такие ферменты называют факторами агрессии или ферментами-токсинами. Эктоферменты более доступны антисептику, чем клеточные фементы. Нейтрализация антисептиками эктоферментов может привести к утрате или снижению микробом патогенных свойств или уменьшить численность популяции возбудителя в результате блокирования внеклеточного переваривания, Такой механизм действия антисептиков, по мнению Г.Е. Афиногенова и Н.П. Елинова (1987), характерен для ПАВ. К сожалению, эта важная для антисептикотерапии инфекционных процессов концепция пока не получила развития. Многие виды бактерий и грибов, в том числе патогенных, осуществляют контактное переваривание макромолекул с помощью локализованных на поверхности микробной клетки пищеварительных ферментов. Повреждение этой группы ферментов также не может не сказаться на численности микробной популяции, а следовательно, и на течении инфекционного процесса. В периплазме бактерий имеется группа “связывающих белков” ферментного порядка, участвующих в переносе веществ из периплазмы в цитоплазму клетки. К ферментам этого типа относятся ферменты переноса химических веществ - пермеазы, локализованные в цитоплазматической мембране. В отличие от эукариотических организмов у бактерий ферменты дыхания локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны или ее инвагигациях (мезосомах), что делает действие антисептиков более эффективным. В мембране также находятся свободные переносчики водорода, играющие важную роль в получении и использовании энергии микробами. Более разнородный состав ферментов микробов и их большая доступность для повреждения создают благоприятные возможности для получения эффективных антисептиков, не обладающих побочными эффектами для хозяина. Микроорганизмы имеют и ферментные системы, обеспечивающие метаболизм белков, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов и другиг органических веществ. Эндогенные фермены более защищены от действия антисептиков. Для того чтобы они вступили в реакцию взаимодействия с антисептиками, необходимо, чтобы антисептики прошли через поры клеточной стенки и были перенесены через цитоплазматическую мембрану. На данном этапе знаний дифференцировать антиферментный механизм от других часто сложно. Напимер, антисептики с деструктивным, окислительным и в определенной степени детергентным механизмом действия могут вызывать разрушение или инактивацию ферментов. Антиметаболиты, нарушая метаболическую цепь синтеза ферментов, также оказывают антиферментное действие. Антисептики, превращающие, например, белки в хелаты или альбуминаты, одновремнно должны быть отнесены и к антиферментным препаратам. Вместе с тем имеются антисептики, которые обладают высокой специфичностью действия, ингибируя функцию отдельных ферментных систем у относительно небольшой группы микроорганизмов. Назовем несколько антисептиков, обладающих антиферментным механизмом действия. 8-Оксихинолины инактивируют металлсодержащие ферменты. Они же, реагируя со многими катионами металлов, которые входят в состав ферментов микробной клетки, образуют нерастворимые комплексные соединения-хелаты, выключая их из метаболизма. Триметоприм ингибирует синтез РНК-полимеразы путем инактивации редуктазы дигидрофолиевой кислоты. Тяжелые металлы, взаимодействуя с сульфгидрильными группами ферментов, вызывают их инактивацию. Грамицидины разрывают дыхательную цепь в мезосомах бактерий. ^ В пособии для химиотерапии для врачей М.Д. Машковского “Лекарственные средства” (1988) и других изданиях проводится следующая классификация антисептиков: группа А - галоиды; Б - окислители; В - кислоты и щелочи; Г - альдегиды; Д - спирты; Е - соли тяжелых металлов; Ж - фенолы; З - красители; И - детергенты; К - дегти, смолы, продукты переработки нефти, минеральные масла, синтетические бальзамы, препараты содержащие серу; Л - разные фитонцидные антибактериальные препараты природного происхождения. К недостатком приведенной классификации относятся неоднородность и неполнота разделительного критерия. В одних случаях критерием является химическое строение (спирты, галоиды, альдегиды); в других - механизм действия (окислители, детергенты), в третьих - источник получения (продукты переработки нефти). В результате этого одни и те же антисептики могут быть включены в разные группы, например йодофоры - в группу галоидов и детергентов, фенолы - в группу фенолов и детергентов, хлор, йод - в группу галоидов и окислителей. Несмотря на это, классификация по химическому строению должна быть сохранена, но в несколько измененном виде. Из нее следует исключить группы окислителей и детергентов и добавить новые классы химических соединений, которые широко используются как антисептические препараты. Рассматривая классификацию антисептиков, вероятно, следует поступить так же, как и с антибиотиками дать несколько классификаций, основанных на разных критериях, что и сделано ниже. ^ : 1) неорганические вещества, 2) биоорганические вещества и их синтетические аналоги, 3) органические соединения абиогенной (синтетической) природы. ^ 1) галогены и их органические и неорганические производные; 2) неорганические и органические кослоты и их производные; 3) перекись водорода и калия перманганат; 4) альдегиды; 5) спирты; 6) тяжелые металлы и их органические и неорганические соли; 7) красители; 8) фенол и его производные; 9) 8-оксихинолины; 10) 4-хинолоны, хинок салины, нафтиридины; 11) нитрофурановые антисептики; 12) сульфаниламидные антисептики; 13) имидазольные антисептики; 14) четвертично-аммониевые соединения и их аналоги; 15) производные арил- и алкилсульфонов и их аналоги; 16) высшие жирные кислоты; 17) антисептики растительного и животного происхождения; 18) антибиотики антисептического назначения; 19) иммобилизованные антисептики. ^ 1) противобактериальные; 2) противовирусные; 3) противогрибковые; 4) противопаразитарные. IV. По механизму действия: 1) деструктивные; 2) окислительные; 3) мембраноатакующие; 4) антиметаболические и антиферментные. ^ 1) универсальные; 2) широкого спектра; 3) умеренного спектра; 4) узкого спектра. VI. По конечному эффекту: 1) микробоцидные; 2) микробостатические; 3) микробостатически-цидные; 4) снижающие численность микробной популяции. ^ 1) монопрепараты; 2) комплексные; 3) многокомпонентные лекарственные средства (с содержанием антисептиков). VIII. По цели: 1) профилактические; 2) терапевтические; 3) профилактически-терапевтические; 4) бинарные - антисептического и химиотерапевтического назначения; 5) бинарные - антисептического и дезинфекционного назначения; 6) многоцелевые (фармакоантисептические). ^ 1) раневые (хирургические); 2) кожные; 3) пероральные; 4) офтальмологические; 5) оториноларингологические; 6) урологические; 7) генитальные; 8) стоматологические; 9) ингаляционные; 10) доставляемые к месту действия кровеносной или лимфатической системой. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям