Методические рекомендации Москва, 2011 удк ббк авторы сотрудники Российского Центра Муковисцидоза: Капранов Н. И., Каширская Н. Ю., Шерман В. Д., Воронкова А. Ю
|
|
Скачать 1.84 Mb.
|
|
I антациды Ii прокинетики Таблица 41. Схема лечения легочного сердца у больных муковисцидозом 7.5. Новые технологии |
|
Таблица 39. Терапия гастроэзофагеального рефлюкса.
* Ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол или эзомепразол, являются лучшими для лечения тяжелого эзофагита или пищевода Барретта, однако данных об их безопасности при длительном применении у детей пока не существует. ** Цизаприд должен назначаться с осторожностью, особенно взрослым больным, у которых имеется увеличение QT интервала по данным ЭКГ. Следует следить, чтобы цизаприд не назначался пациентам, получающим эритромицин или итраконазол, которые довольно широко применяются у больных МВ. К хирургическому лечению прибегают только в крайних случаях, когда медикаментозная терапия оказывается неэффективной. К сожалению, операция фундопликации по Ниссену при ГЭР у больных МВ оказывается чаще всего неэффективной. Возможно, это связано с хроническим кашлем, который считается основной причиной неудач при проведении антирефлюксных операций у пациентов с ГЭР без МВ. 7.4.6. Нефрологические нарушения при МВ. Больные МВ в течение всей жизни подвержены воздействию целого ряда факторов с потенциальной нефротоксичностью. К ним относятся бактериальные, вирусные, грибковые инфекционные агенты, связанный с ними специфический иммунный ответ, препараты, используемые в лечении этих инфекций, в частности, аминогликозиды. Тяжелое прогрессирующее течение МВ сопровождается гипоксией, выраженными метаболическими изменениями, мембранолизом. Наряду с ятрогенным характером нефропатологии у больных МВ обсуждается первичный ее характер, связанный с мутациями МВТР, экспрессированного в почечных канальцах. При обследовании детей, больных МВ нами выявлены признаки поражения почек в виде повышения экскреции кристаллобразущих анионов (оксалатов, фосфатов, солей мочевой кислоты, кальция), нарушения антикристаллобразующей способности мочи, положительных тестов на кальцифилаксию. Эти отклонения в функциональном состоянии почек сопровождаются у большинства больных ультразвуковыми изменениями в виде повышения эхогенности паренхимы почечной ткани, уплотнения чашечно-лоханочных комплексов, у небольшого процента носят более тяжелый характер в виде снижения дифференцировки паренхимы, свойственного течению тубулоинтерстициального нефрита. Кроме того, имеет место ферментурия, отражающая поражение эпителия проксимальных канальцев и дистальных отделов нефрона. В сочетании с транзиторным мочевым синдромом, выраженной кристаллурией (по данным микроскопического анализа мочи) обнаруженные нами патологические изменения в почках укладываются в картину дисметаболической нефропатии, вероятно, смешанного генеза. Развитие дисметаболической нефропатии при МВ мы связываем с хронической гипоксией, с усилением процессов перекисного окисления липидов, с формированием генерализованной мембранопатии. Эти изменения приводят к поражению интерстициальной ткани почек с вовлечением в процесс канальцевого аппарата. Несомненно влияние на формирование дисметаболической нефропатии наследственной предрасположенности, неблагоприятного течения пре- и интранатального периодов. Мы не можем исключить первичного характера поражения почек у больных МВ, связанного с широкой экспрессией гена МВ в почечной ткани. Дисметаболическая нефропатия в свою очередь служит благоприятной почвой для развития у этих больных с течением времени тубулоинтерстициального нефрита, мочекаменной болезни и другой патологии почек. Нарушения АКОСМ, кальцифилаксия, положительные тесты на перекиси, кристаллурия с большей частотой определяются во вторую половину дня и вечером. У больных с тяжелым течением МВ такие патологические изменения как уратурия, кальциурия, повышенная экскреция углеводов, оксалурия, а также ультразвуковые признаки нефропатии (повышение эхогенности паренхимы, уплотнение ЧЛК, снижение дифференцировки паренхимы) выявлялись достоверно чаще, чем у больных со среднетяжелым течением заболевания. Для своевременного выявления нарушений со стороны органов мочевой системы и предупреждения развития тяжелых осложнений мы рекомендуем у всех больных МВ, независимо от тяжести и длительности заболевания регулярно, не менее 1 раза в 6 месяцев, проводить углубленное нефрологическое обследование, включающее наряду с общим анализом мочи и ультразвуковым исследованием почек, микроскопию мочевого осадка, биохимический анализ суточной мочи с определением АКОСМ, тестов на кальцифилаксию и перекиси, определение уровня экскреции ферментов мочи, пробу Зимницкого. Для коррекции метаболических нарушений мы рекомендуем назначение отечественного мембраностабилизирующего препарата «Ксидифон», давно и хорошо зарекомендовавшего себя в нефрологической практике. Ксидифон (мононатриевая, монокалиевая соль 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты) относится к группе бисфосфонатов. Бисфосфонаты являются структурными аналогами неорганического пирофосфата, одного из важнейших метаболитов в клетке, участвующего в более чем шестидесяти биохимических реакциях. Медицинские препараты, приготовленные на основе бисфосфонатов, отличаются высокой эффективностью в качестве регуляторов кальциевого обмена. Преимущества ксидифона по сравнению с естественным регулятором клеточного обмена кальция заключается в его устойчивости к спонтанному и ферментативному гидролизу. В организме человека нет ферментов, разрушающих данный бисфосфонат, что позволяет получить эффект регуляции кальциевого обмена даже при использовании небольших доз препарата. Ксидифон относится к числу комплексообразующих соединений. Связывая кальций, препарат способствует улучшению микроциркуляции в органах и тканях, а также, возможно, влияет на активность кальциевого насоса в нейрональных синаптических мембранах. Мембраностабилизирующий эффект ксидифона зависит не только от его комплексообразующих свойств, но и от сродства фосфонатов к молекулярным структурным компонентам клеточных мембран. На фоне применения ксидифона мы отмечали нормализацию уровня экскреции оксалатов и фосфатов в биохимическом анализе мочи, а также снижение частоты положительных скрининг-тестов на кальцифилаксию, нарушения АКОСМ, тестов на перекиси в моче, в отличие от группы больных получавших стандартную терапию без ксидифона. Полученные нами результаты свидетельствуют о хорошем мембраностабилизирующем эффекте ксидифона, что позволяет нам рекомендовать этот препарат для коррекции обменной нефропатии у больных муковисцидозом и включения его в базисную терапию заболевания. С учетом полученных нами данных о суточном ритме выявленных нарушений мы рекомендуем назначение ксидифона двукратно во второй половине дня в дозе 15 мг/кг в виде 2% раствора (достигается путем десятикратного разведения 20-типроцентного препарата кипяченой водой). Курс лечения 1 месяц. Интервал между курсами зависит от результатов регулярного нефрологического обследования больных МВ. 7.4.7. Терапия поздних и редких осложнений МВ Назальные полипы: Типичное осложнение при МВ, часто протекающее бессимптомно. При назальной обструкции показаны назальные ингаляции стероидов. Хирургическое вмешательство в большинстве случаев не показано из-за частых рецидивов. Пневмоторакс: Эмфизематозное вздутие легких может сопровождаться пневмотораксом, значительно утяжеляющим проявления легочной недостаточности. Как и при других формах пневмоторакса показана аспирация воздуха из плевральной полости и межреберное дренирование. При рецидивах пневмоторакса можно вводить склерозирующие вещества в плевральную полость, однако, применение этого метода полностью исключает возможность легочной трансплантации в будущем. Кровохарканье: Небольшое (не более 25-30 мл в сутки) кровотечение, которое часто наблюдается при бронхоэктазиях, хотя и пугает пациентов, не приводит к серьезным осложнениям. Экстренная медицинская помощь требуется при эпизодических обильных (250 мл и более крови) кровотечениях в результате разрывов варикозно расширенных коллатеральных бронхиальных кровеносных сосудов. Затруднения с локализацией источника кровотечения могут возникать при невозможности проведения контрастной ангиографии. В специализированных центрах проводится эмболизация и окклюзия поврежденного сосуда. Если этот метод неэффективен или недоступен, показана хирургическая операция с наложением лигатуры и, по необходимости, иссечением пораженного сегмента или доли. Холелитиаз: частое осложнение у больных МВ, обычно протекающее бессимптомно. Рекомендуется назначение УДХК (Урсосан) в дозе 15-30мг\кг в сутки. При необходимости хирургического вмешательства предпочтительны лапароскопические методики, сопровождающиеся минимальными (в отличие от полостных операций) послеоперационными осложнениями со стороны бронхолегочной системы. Сахарный диабет: относится к поздним осложнениям экстенсивного разрушения паренхимы поджелудочной железы при МВ. Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых больных МВ. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано стероидной терапией или высококалорийным питанием. Диагностические критерии (по Moran A., et. Al, 1999): а) содержание глюкозы в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой (75г) > 11 моль/л; б) концентрация глюкозы натощак > 7 ммоль/л в двух или более пробах; в) концентрация глюкозы натощак > 7 ммоль/л и содержание глюкозы > 11,1 ммоль/л в любое случайно выбранное время; г) случайные уровни глюкозы > 11,1 ммоль/л в двух или более пробах с наличием симптомов. Определение HbA1c не должно использоваться в качестве скрининга для выявления новых случаев сахарного диабета при муковисцидозе. С помощью HbA1c осуществляется мониторирование уровня контроля концентрации глюкозы крови у больных с установленным уже диабетом. Клинические проявления типичны для диабета - жажда, полиурия, полидипсия, снижение веса, за исключением кетоза, который при МВ встречается редко. Больные с МВ, осложненным сахарным диабетом, нуждаются в наблюдении эндокринолога и назначении инсулина. Хроническое легочное сердце развивается на отдаленных этапах заболевания легких при МВ. Нами выделены 3 стадии формирования легочного сердца:
Терапия легочного сердца при МВ направлена на лечение и предупреждение бронхолегочных обострений, лечение дыхательной недостаточности, снижение давления в малом круге кровообращения, лечение недостаточности кровообращения (табл. 41). ^
* К назначению сердечных гликозидов, особенно к дигоксину, следует относиться с осторожностью. У больных МВ с хроническим декомпенсированным легочным сердцем на фоне хронической гипоксемии, гиперкапнии и ацидозе часто развивается аритмия и возникает повышенный риск дигиталисной непереносимости. ** Диуретики, назначаемые длительно в небольших дозах, дают хороший терапевтический эффект: Спиронолактон (2-4 мг/кг/сут) при необходимости можно сочетать с фуросемидом. ^ Новые методы лечения МВ связаны с разработкой и внедрением новых технологий, таких как:
7.5.1. Противовоспалительная терапия. Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы (экзотоксин А, эластаза, протеаза, фосфолипаза С, ДНК-аза, лецитиназа, желатиназа, липаза, пиоцианин, липополисахарид клеточной стенки, альгинат), которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1ß, ФНО-α, лейкотриен В4 (ЛТВ4)), повышают проницаемость капилляров, вызывают выраженную нейтрофильную инфильтрацию. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при муковисцидозе все более широкое распространение, хотя до сих пор не включена в обязательный протокол ведения таких больных ни в нашей стране, ни за рубежом. Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен или нимесулид) и реже системные кортикостероиды. Ингаляционные кортикостероиды. Согласно выводу, сделанному на основании 6 опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, ингаляционные кортикостероиды не могут рассматриваться в качестве системных противовоспалительных препаратов, способных оказывать влияние на течение легочного заболевания. Ингаляционные кортикостероиды следует использовать при сочетании муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазон дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат. препараты применяют в форме монотерапии, а также в сочетании с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол – препараты длительного действия; сальбутамол, фенотерол – препараты короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике с различными вариантами использования (дозированный ингалятор плюс спейсер, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.). Макролидные антибиотики. Существует обширная литература, подтверждающая высокую эффективность назначения макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая такие как диффузный панбронхиолит и МВ. Для обоих состояний характерно вторичное инфицирование Pseudomonas aeruginosa и нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей. В ходе многочисленных исследований установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов Ps.aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних, в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки [Kondoh K., 1998]; оказывают прямое воздействие на Ps.aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности [Tateda K., 1996; Ichimiya T., 1994; Hoffmann N., 2004]. В результате лечения макролидными антибиотиками, наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений. В качестве системных противовоспалительных препаратов при муковисцидозе применяют азитромицин (15-членный макролид) и кларитромицин (14-членный макролид). Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции.
15-членный макролидный антибиотик азитромицин назначается в дозе 250 мг (больным с весом менее 40 кг) или 500 мг (больным с весом 40 кг и более) через два дня на третий, между приемами пищи. 14-членный макролидный антибиотик кларитромицин назначается в дозе 125 мг (больным с весом менее 40 кг) или 250 мг (больным с весом 40 кг и более) через день, независимо от приема пищи. Прием макролидных антибиотиков может сочетаться с АКП. Системные кортикостероиды. Согласно сложившемуся мнению, длительное пероральное применение кортикостероидов при легочной и смешанной формах муковисцидоза эффективно, но сопряжено с выраженным побочным эффектом. В то же время, частота осложнений от лечения глюкокортикоидами прямо зависит от применяемой дозы и продолжительности лечения. У больных, получающих преднизолон в течение длительного времени, можно ожидать эндокринные, офтальмологические, психоневрологические и гастроинтестинальные нарушения, а также осложнения со стороны сердечно-сосудистой, мочевыводящей и костно-мышечной систем. В то же время у пациентов, получавших преднизолон в форме альтернирующего курса, подобные осложнения не наблюдались, несмотря на тщательно проводившееся обследование. Известно, что при длительном применении глюкокортикоидов существует опасность того, что больной не сможет прекратить прием препарата без риска существенного ухудшения своего состояния. Системный прием кортикостероидов в виде альтернирующего курса свободен от этого недостатка. Так, согласно нашим наблюдениям, 10 из 20 пациентов, которым был назначен альтернирующий курс преднизолона в возрасте моложе 5 лет, в разное время прекратили прием препарата без последующего ухудшения функции легких. Показания для назначения преднизолона у больных муковисцидозом: 1. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное частыми обострениями легочной болезни с явлениями выраженной дыхательной недостаточности, обусловленной обширными поражениями легких в виде пневмонических очагов, диффузного пневмофиброза, бронхиолобронхоэктазов и эмфиземы. 2. Длительный воспалительный процесс, осложненный образованием ателектатических изменений в легких. 3. Выраженный и стойкий обструктивный синдром, рефрактерный к действию β2- агонистов. Преднизолон назначается из расчета 1мг/кг (0,8-1,2 мг/кг) фактического веса. Препарат применяется внутрь с учетом суточного ритма в течение 15-20 дней, до получения признаков стабилизации клинического состояния. Далее доза постепенно снижается до 0,3-0,5 мг/кг/сутки, которую пациент принимает через день длительное время – альтернирующий курс приема преднизолона (АКП). Поскольку, помимо выраженного противовоспалительного действия, преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом, лечение низкими дозами преднизолона целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. В практике имеются документированные случаи успешного применения АКП в течение 10-15 лет. Применение преднизолона должно сочетаться с дополнительным назначением препаратов калия и кальция. Хотя, согласно нашим наблюдениям, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса достаточно безопасно, необходим регулярный контроль электролитного баланса и денситометрия. Нестероидные противовоспалительные. Показаниями к применению нимесулида являются нестабильность бронхолегочного процесса, склонность к частым и затяжным респираторным заболеваниям, жалобы на периодические подъемы температуры во время относительно стабильного состояния. Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки целесообразно назначать только кратковременно, как антипирогенное и обезболивающее средство. Длительное применение препарата с противовоспалительной целью малоэффективно.
Критериями клинической эффективности противовоспалительной терапии при муковисцидозе являются: динамика показателей функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ и ОФВ1), рентгенологические изменения по шкале Crispin-Norman, оценка тяжести состояния по шкале Швахмана-Брасфилда в модификации Капранова-Рачинского, изменения процента массы и процента роста от должных величин, массо-ростовой индекс или индекс массы тела. Показатели оцениваются с момента начала применения преднизолона с интервалами в 12 месяцев. 7.5.2. Генная терапия Восстановление функции белка МВТР. Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР. Одним из путей коррекции нарушений функций, вызванных мутациями I класса на уровне белка CFTR, является генное замещение через технику генной терапии. К проблемам, связанным с генотерапией, относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных, так и системных воспалительных реакций [Иващенко Т. Э., Баранов В. С., 2002; Ostedgaard L. S. et al., 2002; Jenkins R. G., 2003]. Поэтому более перспективным представляется развитие терапевтической стратегии, альтернативной генной терапии и заключающейся в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка CFTR. В этом случае понимание различных молекулярных механизмов нарушений функции CFTR является научной базой для подбора и создания лекарственных средств для терапии МВ, направленной на предотвращение дефекта, вызванных специфическими мутациями [Kerem E., 2005]. В настоящее время исследуется ряд веществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1 типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2 типа) и др. [Koch C., 2002]. Недавние исследования показали, что аминогликозидные антибиотики (гентамицин или G418) в опытах in vitro способны предотвращать преждевременную терминацию, например, в стоп-кодонах G542X и W1282X, и способствовать синтезу транскрипта нормальной длины [Kerem E., 2004]. Наблюдается дозо-зависимое увеличение полноразмерного CFTR в клетках, трансфецированных мутантной CFTRмРНК, содержащей стоп-кодоны, эти молекулы CFTR функционируют как цАМФ-зависимые ионные каналы. Отмечено, что при систематическом лечении МВ больных гентамицином наблюдается некоторое повышение проводимости хлора в CFTR in vivo [Clancy J. P. et al., 2001], по крайней мере, у больных с мутацией Y122X [Sermet-Gaudelus I. et al., 2007]. Полученные обещающие результаты в опытах in vitro и клинических испытаниях требуют дальнейшего исследования безопасности данных соединений при назначении детям с мутациями класса I, начиная со времени постановки диагноза [Kerem E., 2004]. При мутациях класса II фармакологические методы должны быть направлены на увеличение уровня функционального протеина в клеточной мембране через повышение эффективности сворачивания протеина или супрессии процесса деградации протеина. Химические и молекулярные хапероны способны стабилизировать структуру протеина, способствуя прохождению молекулы через систему клеточного контроля и предотвращая ее деградацию в эндоплазматическом ретикулуме [Kerem E., 2006]. Недавно было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508del, при этом продукция и созревание белка CFTR приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает. К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508del секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин (см стр 26 Нат). Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует CFTR в клетках эпителия носа у экспериментальной мыши с F508del мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508del мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин – ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотид-связывающим доменом белка CFTR и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с мутацией F508del [Hodson M. E., Duncan M. G., 2000]. Мутации III класса нарушают фосфорилирование или связывание АТФ с белком CFTR. Активаторами CFTR являются, например, алкилксантины (CPX) и флафоноид генистин (правильно ли написано??? Нат), которые, напрямую связываясь с нуклеотид-связывающей складкой молекулы CFTR, способны скорректировать дефект связывания АТФ [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006]. При мутациях IV класса терапевтические воздействия могут быть направлены либо на увеличение числа молекул мутантного белка с частично сохраненной функцией на поверхности клеточной мембраны, либо фармакологическое восстановление нативных характеристик поры хлорного канала. Активаторы CFTR на плазменной мембране могут действовать в разных направлениях: способствуя фосфорилированию CFTR, блокируя дефосфорилирование CFTR, взаимодействуя непосредственно с CFTR и/или модулируя протеин-протеиновые взаимодействия молекулы CFTR [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006]. Для восстановления функции CFTR, нарушенной мутациями V класса, предлагается использовать факторы сплайсинга, которые, способствуя включению или, напротив, проскальзыванию экзона в зависимости от молекулярного дефекта, приводят к повышению уровня нормальных транскриптов [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006]. Так повышение экспрессии фактора сплайсинга человека hnRNP A1 и аденовирусного фактора сплайсинга E4-ORF6 использовали для увеличения проскальзывания экзонов мРНК, транскрибируемой с CFTR минигена, содержащего мутацию 3849+10kbC>T, что привело к возрастанию уровня правильно сплайсированных транскриптов. Повышение экспрессии другого аденовирусного фактора сплайсинга E4-ORF3 увеличило уровень правильно сплайсированных транскриптов CFTR 5T минигенов [Nissim-Rafinia M. et al., 2000; Nissim-Rafinia M. et al., 2002]. 1 по крайней мере одна из мутаций идентифицирована |
||||||||||||||||||||||||||||||
отлично
1
Похожие:
 |
Методические рекомендации Москва 2011 удк 616-006. 04-082-470 ббк55. 6 |
|
Методические рекомендации Минск, 2007 удк ббк м |
|
Учебное пособие Москва митхт им М. В. Ломоносова 2011 удк 930. 85 Ббк ч213 |
|
Методические рекомендации Уфа-2006 удк 616. 61 053. 2 (07) ббк 56. 9 + 57. 3 я 7 |
|
Методические рекомендации Казань 2007 ббк 56. 6я73 удк 616. 31 (075. 8) Печатается по решению Центрального координационно-методического совета Казанского государственного... |
|
Пневмококки методические рекомендации казань 1999 ббк 5264 удк 576. 851. 21(07) Печатается по решению |
|
Методические рекомендации для студентов Ставрополь, 2011 удк 616-618:(091) |
|
Учебное пособие Москва 2000 ббк 68. 9я73 удк 355. 58(075) |
|
Диаскинтест методические рекомендации Москва, 2011 показания к применению метода |
|
Методические рекомендации г. Красноярск, 2004г Методические рекомендации подготовлены директором Организация работы учреждений здравоохранения при угрозе и проведении террористических актов |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям