Под редакцией профессора В. Л. Михайловича и профессора Ю. Д. Игнатова ленинград «медицина» ленинградское отделение 1990 ббк 54. 5 Б79
|
|
Скачать 4.94 Mb.
|
|
^
Состояние системной гемодинамики у хирургических, больных на разных этапах операций при проведении многокомпонентной общей анестезии с добавлением клофелина
*р <: 0,05 при сравнении с исходным состоянием. Примечание. Средний расход клофелина составил (0,0014±0,00007) мг/кг массы тела. Серьезных побочных эффектов в связи с применением клофелина как компонента интра- и послеоперационного обезболивания не отмечено. Отдельные случаи умеренной гипотензии в послеоперационном периоде (систолическое артериальное давление не ниже 80—90 мм рт. ст.) зарегистрированы только у больных с длительным периодом голодания и гиповолемией (рак желудка, пищевода) и быстро купировались стандартной инфузионной терапией. Клофелин применялся для обезболивания родов у 30 рожениц с нефропатией II степени, при преждевременном излитии околоплодных вод, нормальной родовой деятельности и хорошем состоянии плода (НИИ акушерства и гинекологии, Ленинград). Проводили внутривенную инфузию клофелина в течение 90—120 мин с индивидуальным подбором такой скорости введения, при которой артериальное давление снижалось на 15—20 мм рт. ст. (0,0005—0,01 мг/(кг-ч). Болеутоляющее действие клофелина развивалось через 10—15 мин и сохранялось в течение 180—240 мин после окончания инфузии. Не наблюдалось существенных изменений объемных показателей центральной гемодинамики и нарушений внутриутробного состояния плода. Важно подчеркнуть, что совместное применение клофелина с промедолом в уменьшенной на 50 % дозе (0,1—0,2 мг/кг) способствовало углублению аналгезии по сравнению с той, которую вызывал промедол, и нивелировало его негативное влияние на гемодинамику роженицы и состояние плода. Эффективность клофелина была подтверждена и при обезболивании при остром инфаркте миокарда у 52 больных (ЛенГИДУВ), у которых болевой синдром не купировался нитратами и нейролептаналгезией. Клофелин вводили внутривенно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела струйно в течение 4—5 мин в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, и выявили его отчетливое анальгетическое действие и благоприятное влияние на центральную гемодинамику. Учитывая данные об отчетливом болеутоляющем действии другого адрснопозитивного соединения — леводопы, его применяли в виде лекарственного препарата «кардопал» (одна таблетка содержит 250 мг леводопы и 25 мг карбидофа) для послеоперационного обезболивания у 9 больных с патологическими процессами в ЛОР-органах (НИИ болезней уха, горла, носа и речи, Ленинград). Кардопал через 30 мин вызывал начальное болеутоляющее действие, достигавшее максимума к концу 1-го часа и сохранявшееся около 4 ч, в течение которых системная гемодинамика оставалась стабильной. Клинические данные подтвердили отчетливую болеутоляющую активность клофелина, его преимущества и безопасность в терапии различных болевых синдромов по сравнению с традиционными опиатными анальгетиками, перспективность неопиатной медикаментозной коррекции боли и вызванных ею нарушений кровообращения с помощью центральных адренопозитивных средств. Вызываемая ими аналгезия лишена социальных и медицинских (угнетение дыхания, изменение моторики кишечника и др.) недостатков, присущих морфиноподобным препаратам. Следует учитывать, что механизмы анальгетического эффекта морфиноподобных и клофелиноподобных препаратов различны. С этих позиций, перспективным направлением совершенствования лекарственной аналгезии следует считать комбинирование клофелина с анальгетиками наркотического ряда. Важно, что под влиянием лекарственной комбинации гемодинамические ноцицентивные реакции угнетаются сильнее, чем при введении одного клофелина, и что возможно достижение оптимальной аналгезии малыми дозами опиатов, в которых минимизированы их побочные эффекты. Глава 3 ^ Болеутоляющий эффект наркотических анальгетиков является важнейшим, но не единственным элементом спектра активности данной группы фармакологических средств. Широко известны другие центральные эффекты морфиноподобных соединений (снотворный, эйфоригенный, угнетение дыхания и кашлевого рефлекса, тошнота, рвота и др.), способность изменять функции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочевыводящих путей, эндокринных органов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Эти эффекты являются естественной составляющей фармакологического профиля оппоидов, однако с клинических позиций многие из них рассматриваются как побочные и нежелательные свойства наркотических анальгетиков. Наиболее существенным недостатком опиоидов, ограничивающим их применение при хроническом болевом синдроме, является выраженный наркогенный потенциал, т.е. способность вызывать пристрастие с выраженным синдромом зависимости. Как правило, развитие зависимости сочетается с быстрым привыканием к фармакологическому действию морфипоподобных веществ. При разовых назначениях наркотических анальгетиков основную опасность представляет их способность угнетать легочную вентиляцию, а также обстипационное действие. В настоящей главе суммированы современные данные о фармакологических основах указанных нежелательных эффектов. ^ Толерантность, или привыкание, определяется терминологическим словарем Минздрава СССР, как пониженная реакция организма на повторное применение вещества. Иначе говоря, развитие привыкания приводит к необходимости повышения дозы препарата, требуемой для получения необходимого фармакологического эффекта. Феноменология толерантности весьма многообразна. Применительно к опиатам она прежде всего демонстрируется in vivo на моделях основных терапевтических эффектов, в частности болеутоляющего. Для получения привыкания используют различные методы хронической экспозиции, добавление вещества в пищу или воду, повторные принудительные введения опиатов внутрь, путем инъекций через имплантированные канюли, создание источников длительного поступления вещества в организме (имплантация таблеток, осмотических минипомп) и т.д. При ежедневном разовом введении морфина толерантность к анальгетическому действию развивается по биэкспоненциальной зависимости с быстрой (полупериод 1—2 дня) и замедленной (20—27 дней) фазами. Классическим фармакологическим эквивалентом толерантности является сдвиг кривой зависимости «доза — болеутоляющий эффект» вправо с соответствующим увеличением среднеэффективных доз анальгетика. Средние дозы морфина, которые применяются больными наркоманией, составляют 0,1—0,3 г, а в отдельных случаях больные переносят дозы, в 100—300 раз большие терапевтических [Wikler A., 1980]. У одного и того же животного толерантность по разным фармакологическим эффектам морфина развивается несинхронно и в разной степени (например, по аналгезии, кататонии, нарушению рефлекса избегания, изменению прибавки массы тела). Привыкание к способности морфина подавлять реакцию выключения эмоционально-негативной (аверсивной) стимуляции головного мозга развивается в течение нескольких дней, тогда как толерантность по способности активировать эмоционально-позитивные реакции развивается замедленно. Выявлено также привыкание к угнетающим, но не возбуждающим эффектам морфина в тесте «открытого поля», оценивающем ориентировочно-исследовательские реакции [Вальдман А.В. и др., 1988]. В отношении некоторых эффектов (стереотипии, гипертермическое действие, локомоторная стимуляция) наблюдается скорее обратная («инверсированная») толерантность или сенситизация. Отличается степень привыкания по стимульному и анальгетическому эффектам морфина [Паткина Н.А., Звартау Э.Э., 1984]. Наиболее резистентны к привыканию у опиоманов миотическое и обстипационное действия опиатов [Wikler A., 1980]. В настоящее время принято считать, что привыкание к действию лекарств может развиваться по двум принципиальным механизмам. В первом случае (фармакокинетическая, метаболическая, диспозиционная толерантность) привыкание в конечном счете обусловлено снижением доступа вещества к рецептору, взаимодействие с которым инициирует фармакологический эффект. Это может достигаться за счет изменения метаболизма, элиминации, всасывания, распределения, барьерных функций. Во втором случае (фармакодинамическая, тканевая толерантность) чувствительность органа снижается, несмотря на высокую концентрацию веществ у рецептора. Привыкание к действию наркотических анальгетиков развивается преимущественно по механизму фармакодннамической толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988]. Основные теоретические представления о механизмах толерантности основаны на концепции гомеостатической регуляции функций. С. Himrneisbach [пит. по Kuschinsky, 1977] рассматривал наркотик как причину нарушения гомеостаза, влекущего за собой адаптивную реакцию, способствующую восстановлению равновесия (рис. 22,1). С этих позиций понятно и возникновение синдрома отмены наркотика, который является результатом демаскировки приспособительной реакции на фоне устранения привычного фармакологического агента. В последующем были конкретизированы возможные метаболические механизмы привыкания. Предполагали, что в случае ингибировання какой-либо ферментной реакции (системы) происходит адаптивное изменение синтеза фермента или деградации соответствующего нейромедиатора, направленное на восстановление нарушенного опиатом процесса (рис. 22,11). С развитием теории рецепторов были высказаны предположения о том, что в основе привыкания может лежать изменение количества и чувствительности рецепторов определенного нейротрансмнттера (гипотеза «гиперчувствнтельности» Н. Collier — рис. 22,111). Высказываются предположения, что определенную роль в развитии привыкания к морфину может играть образование «немых» рецепторов, включая рецепторы антител, а также выработка эндогенных палоксопоподобных факторов, антагонизирующих эффекту опиатов [Ковалев И.В., Полевая О.Ю., 1985; Kuschinsky К., 1977]. В последние годы широко обсуждается роль средовых факторов в развитии толерантности (условнорефлекторная толерантность). В процессе развития привыкания обстановочные стимулы, ассоциированные с эффектом опиата, могут играть пусковую роль в развитии компенсаторной реакции. Так, при ложной инъекции в привычной обстановке может выявиться «гипералгезическая» реакция. Подобные факты легли в основу \ словпорефлекторной гипотезы толерантности. R. Ritzman и соавт. (1984) предлагают формулу, учитывающую возможные механизмы привыкания: AR== (aFbD+FEI) + (aDFD+DEI), где AР — измененная реакция на лекарство в лянной ситуации, DED — диспозиционная (фармакокинетиче екая), зависящая от обстановки, а DEI — не зависящая от обстановки толерантность; FED и FEI соответственно 2 аналогичных вида функциональной толерантности, a — число условно-рефлекторных сигналов обстановки.  Рис. 22. Схема основных теорий толерантности к действию опиатов и зависимости от них (по К. Kuschinsky, 1977, и М. Wiister и соавт., 1985, с изменениями). I — гомеостатичсская теория; II — метаболическая теория; III — рецепторная теория; IV — гипотеза сочетанной и селективной толерантности. Тканевая, клеточная толерантность к действию морфина теоретически может развиваться на всех этапах реализации фармакологического эффекта: взаимодействие с опиоидным рецептором, передача сигнала с рецептора на биохимический эффектор, функционирование самого эффектора. В соответствии со схемой (см. рис. 22,111) можно полагать, что при хронической экспозиции опиатов свойства опиоидных рецепторов должны изменяться. Литература по этому вопросу весьма противоречива [Звартау Э.Э., 1985]. В наших исследованиях выполнялись параллельные эксперименты in vivo и in vitro (Паткина Н.А. и др., 1986]. Под влиянием субхронического введения морфина у мышей происходило снижение анальгетического эффекта более чем в 3 раза. На этом фоне оценивали взаимодействие морфина и налоксона и вычисляли показатель рА2, характеризующий аффинитет антагониста в отношении рецептора, а также измеряли параметры специфического связывания 3H-морфина с опиоидным рецептором. Оказалось, что свойства рецепторов у морфинтолерантных животных не изменились как по поведенческим критериям, так и по количеству и аффинным характеристикам мест специфического связывания. Таким образом, причину снижения чувствительности нервной ткани следует искать на пострецепторных этапах биохимических сдвигов, которые вызываются активацией опиоидного рецептора. Считается, что сигнал от опиоидного рецептора передается через посредническую молекулу гуаниннуклеотидсвязывающего протеина на аденилатциклазу, активность которой подавляется. Возможно, что угнетение фермента обусловлено стереоспецифическим угнетением активности ГТФазы с уменьшением образования ГТФ и связывания последнего с Ns-протеином, который стимулирует активность аденилатциклазы. При этом реакция фермента на другие ингибиторные сигналы (от холин- и адренергических агонистов) не изменяется, т.е. если рассматривать каталитическую единицу фермента как эффективный элемент, то при толерантности нарушается трансляция сигнала от рецептора к эффектору [Wuster M. et al., 1985]. Данное заключение подтверждается результатами опытов с коклюшным токсином, который является ингибитором тормозного сигнала нейрогормонов на аценилатциклазу, вероятно, за счет воздействия на Ni-протеин. Токсин в культуре клеток нейромыглиомы изменяет зависимость «доза морфина — ингибирование аденилатциклазы» так же, как и хроническое воздействие морфина [Wuster M. et al., 1985]. Один из путей трансляции от фармакорецептора связан с изменением кальциевого обмена в клетке. Опиаты снижают содержание кальция в головном мозге, синаптосомах, а при привыкании происходит восстановление входа кальция в клетку [Way Е., 1983]. Приведенные факты укладываются в рамки «унитарных» теорий толерантности и физической зависимости (см. рис. 22,1 — III), которые объясняют состояние зависимости как естественное следствие адаптации к хронической опиатной активации, проявляющейся в форме контрадаптивных реакций при отмене («синдром отмены»). Однако M. Wuster и соавт. (1985). критически проанализировав унитарную теорию, пришли к заключению о двух видах толерантности. В качестве аргумента авторы приводят данные о диссоциации толерантности и зависимости, полученные на препаратах изолированных органов и клеточных культурах (подвздошная кишка морской свинки, семявыносящий проток мыши, гибридные клетки нейромы-глиомы). На некоторых препаратах показано развитие высокой степени толерантности без абстинентного синдрома, преципитированного налоксоном. Физическая зависимость на препарате подвздошной кишки свинки быстро достигает максимума при маловыраженной толерантности, а в дальнейшем можно получить высокий уровень привыкания без сопутствующего прироста интенсивности синдрома отмены. На основании этих фактов, M. Wuster и соавт. (1985) постулируют существование двух видов толерантности (рис. 22, IV): селективной, не сопряженной с зависимостью, и сопряженной с параллельным развитием синдрома зависимости. Механизм первого типа (см. рис. 22, IV, Б) связан с десенситизацией (утратой чувствительности) нейрона вследствие адаптивного блока сигнала от фармакологического рецептора. Толерантность второго типа (рис. 22, IV, А) обусловлена компенсаторной активностью (гипертрофией, гиперчувствительностью) нейрональных систем, имеющих опиоидергическое звено или сопряженных с ними. В известной степени это деление перекликается с представлениями об ауто- и гетероадаптивных реакциях при развитии толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988]. На каких же уровнях реализуются изменения чувствительности в целостном мозге? Как уже отмечалось, важным элементом антиноцицептивного эффекта морфина является его способность усиливать функцию эндогенных анальгетических систем. В наших опытах прослеживалось изменение стимуляционной аналгезии при электрическом раздражении ЦСВ в процессе хронического введения морфина [Морозова А.С., Звартау Э.Э., 1985]. Оказалось, что параллельно развитию толерантности по болеутоляющему действию происходит снижение эффекта стимуляционной аналгезии. Интересно, что в первую очередь происходило изменение налоксончувствительного компонента аналгезии при раздражении ЦСВ, т.е. этот эффект может быть опосредован снижением образования эндогенных морфиноподобных соединений в связи с хроническим воздействием экзогенного агониста опноидных рецепторов. Выявление компенсаторных реакций, ответственных за толерантность в целом мозге, затрудняется сложностью их различения с изменениями, связанными с собственными фармакологическими эффектами опиатов [Вальдман А.В. и др., 1988]. Известна роль серотонинергических процессов в реализации болеутоляющего действия морфина. Антисеротониновыс агенты замедляют развитие толерантности и зависимости, а при опиатной зависимости снижается связывание серотонина в головном мозге. Последний эффект в определенной степени является адаптивной реакцией, и возможно, что гипофункция серотониновой системы может быть связана с некоторыми симптомами синдрома отмены. При хроническом введении опиатов развивается гиперчувствительность рецепторов дофамина и норадреналина, которая также может отражать приспособительную реакцию на повторную активацию опиоидных рецепторов. ^ Наркотические анальгетики являются одной из наиболее распространенных групп психоактивных соединений, вызывающих патологическое пристрастие и наркоманию. Под последней подразумевается болезненное состояние, вызванное потреблением наркотических средств и приводящее к повторному применению в немедицинских целях, или злоупотреблению [Вальдман А.В. и др., 1988]. В проблеме зависимости от морфиноподобных соединений существуют 3 основных аспекта — медицинский, социальный и юридический. Медицинский критерий касается специфического нейротропного действия, которым обладают опиаты и опиоиды; социальный связан с общественной значимостью злоупотребления этой группой средств и, наконец, юридический обусловлен включением их в список наркотических средств на национальном и международном уровнях. В процессе повторного воздействия опиатов формируется состояние или синдром зависимости, которая может носить характер психической или физической. По определению ВОЗ [Крамер Дж. Ф., Камерон Д.К., 1975), психическая зависимость является состоянием, при котором «лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта». Далее отмечается, что такое психическое состояние является самым сильным из всех факторов, а для ряда наркотиков и единственным фактором, характеризующим хроническое отравление психотропнымн препаратами. Определение ВОЗ перекликается с определением пристрастия, данным терминологическим словарем Минздрава СССР как «непреодолимое стремление к приему фармакологического, химического или иного вещества или лекарственного средства». Физическая зависимость определяется ВОЗ как «адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, т.е. синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства, которые характерны для действия каждого типа наркотиков. Облегчение наступает при введении в организм того же наркотика или другого вещества, оказывающего сходное фармакологическое действие и принадлежащего к тому же типу. При соблюдении соответствующей дозировки физическая зависимость внешне не проявляется. Физическая зависимость является мощным фактором усиления психической зависимости, заставляющей человека продолжать применение наркотика или возобновлять его употребление после попытки воздержания». Опиаты вызывают как психическую, так и физическую зависимость. В эксперименте состояние зависимости определяется по поведенческим и физиологическим сдвигам, возникающим после отмены наркотика или введения его антагонистов (налоксон и др.). У грызунов общепринятым показателем синдрома зависимости стала прыжковая активность, которая коррелирует со степенью толерантности по анальгетическому действию и удобна для количественного учета. J. Blassig и соавт. (1978) охарактеризовали «доминантные» и «рецессивные» симптомы, выраженность которых определяется степенью зависимости от наркотика (соответственно прыжковая активность и отряхивания). Наряду с этими признаками отмечаются птоз, диарея, ринорея, саливация, слезотечение. Разные симптомы зависимости имеют разные пороги возникновения. Средняя эффективная доза налоксона для таких симптомов, как птоз, диарея, составляет 1 мг/кг, а для отряхиваний — 4 мг/кг [Wey Е. et al., I973]. Тем не менее по такому признаку, как выпрыгивания, увеличение степени зависимости, пропорциональное вводимым дозам морфина, коррелирует со снижением меньших провоцирующих доз антагониста. Интенсивность синдрома зависимости возрастает при увеличении продолжительности контакта с наркотиком, что проявляется снижением доз налоксона, преципитирующих абстинентный синдром. Синдром отмены опиатов у человека имеет комплексный характер, отдельные элементы которого воспроизводятся у животных. Вегетативные нарушения включают мидриаз, усиление секреции (слезо- и слюнотечение, потливость), тошноту, рвоту, диарею, гипертермию, тахикардию, гипергликемию, повышение артериального давления, отсутствие аппетита, уменьшение массы тела, зевоту, насморк с чиханьем, «гусиную кожу», жар или озноб, парестезии, мышечные боли. Психическими компонентами опиатного абстинентного синдрома являются нарушения сна, тревога, беспокойство, дисфория, влечение к наркотику, носящее компульсивный характер. В развитии синдрома отмены различают 2 фазы [Wikler A., 1980]: раннюю (острую, первичную) и позднюю (вторичную, хроническую), — продолжающиеся соответственно до 4 — 10 и 26 — 30 нед. Природа и специфичность абстинентных симптомов остаются невыясненными. Отряхивания и агрессивность, отмечающиеся у лабораторных животных, наблюдаются и после хронического введения нейролептиков, отряхивания отмечаются на фоне действия пентобарбитала, 5-окситриптофана. «Доминантные» симптомы имитируются введением налоксона на фоне ингибиторов фосфодиэстеразы («квазиабстинентный синдром»), причем последние потенцируют эти симптомы при морфинной абстиненции. Морфинный абстинентный синдром представляет собой весьма разнородную по генезу и проявлениям комбинацию симптомов, связанных с различными физиологическими регуляторными процессами. Многие симптомы связывают с активацией реакции избегания (прыжковая активность), усилением центральных механизмов теплоотдачи и теплопродукции (гиперсаливация, смачивание тела слюной, характерная поза, пилоэрекция, дрожь, отряхивания). У морфинизированных людей налоксон вызывает ощущение холода и желание убежать [Jones R., 1980]. Можно получить избирательно какой-либо из симптомов, например гипералгезию или прыжковую активность, при локальной инъекции налоксона в околоводопроводное серое вещество [Bozarth M., 1983]. Развитие толерантности и физической зависимости, видимо, не строго синхронизировано. Привыкание к анальгетическому эффекту морфина коррелирует с развитием таких признаков зависимости, как прыжковая активность, снижение массы тела, диарея, эякуляция, но не саливация, изменения температуры тела, ринорея. При достаточно чувствительных методах оценки зависимость может выявляться раньше, чем толерантность. Изменения реакции самораздражения головного мозга абстинентного типа после инъекции налоксона отмечаются уже после первых введений героина или морфина [Звартау Э.Э., 1980]. Прыжковая активность при достаточной дозе антагониста может провоцироваться уже после однократного введения морфина. «Острая» зависимость нейронов заднего рога от морфина без привыкания отмечается после однократной микроаппликации наркотика [Johnson S., Duggan A., 1984). Выше рассматривались основные концепции толерантности, которые определяют зависимость, как ассоциированный с привыканием элемент адаптивной реакции организма на хроническое воздействие опиатов. Одной из известных конкретных версий гомеостатической концепции зависимости является гипотеза [Kosterlitz H., Hughes J., 1975], исходящая из представлений о контролирующей тормозной функции эндогенных опиоидов за счет модулирующего их действия на нервные окончания, при котором высвобождается определенный нейротрансмиттер. При хронической опиатной экспозиции за счет экзогенной активации опиоидных рецепторов синтез энкефалинов снижается, что и ведет к дефициту тормозного контроля при отмене и развитию абстинентного синдрома. Столь же известна концепция, связывающая развитие физической зависимости с влиянием опиатов на функцию аденилатциклазы. На фоне длительного применения опиатов развивается приспособительняя реакция, компенсирующая их ингибиторное действие на активность фермента, которая «высвобождается» при отмене наркотика [Майский А.И. и др., 1982]. На современном этапе знаний природа опиатной зависимости, видимо, наиболее точно определена H. Collier (1983), который характеризует ее как нейрональное возбуждение, индуцированное для противодействия постоянному или повторному угнетению экзогенными или эндогенными опиоидами нейрона, имеющего специфические опиоидные рецепторы. Зависимость вырабатывается при введении не только морфина, но и эндогенных опиоидов, синдром отмены наблюдается после введения налоксона на фоне стрессовых ситуаций, мобилизующих опиоидную систему. Автор рассматривает зависимость как физиологический механизм активации, например, при первом вдохе после рождения, пробуждении животных после зимней спячки. Опиатная зависимость, с его точки зрения, является преувеличенной копией естественной зависимости от эндогенных опиоидов, которая может служить физиологическим механизмом быстрого прекращения состояния нейронального угнетения в случае, когда продолжение этого угнетения становится опасным. Таким образом, зависимость представляет собой состояние подпорогового возбуждения нейрона, имеющего опиатные рецепторы, которое выявляется при прекращении воздействия опиоида. Этот механизм может быть усилен толерантностью. Рассмотренные аспекты синдрома зависимости касаются в основном уже развившегося состояния с его соматовегетативными и психологическими проявлениями. Вместе с тем ключевым патогенетическим фактором, который лежит у истоков формирования зависимости, является эмоционально-позитивный (подкрепляющий, эйфоризирующий) эффект опиатов. Благодаря этому эффекту формируется стержневой симптом — патологическое влечение, лежащее в основе повторного приема препарата. Его биологические основы доказываются возможностью воспроизводить первично- и вторичноподкрепляющие эффекты опиоидов у животных на моделях самовведения (внутривенного, внутримозгового, орального) и условной реакции предпочтения [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1986]. На этих свойствах наркотиков базируется определение A. Wikler (1980), характеризующего зависимость как поведение, направленное на поиск и получение вещества для его применения с немедицинской целью, зависящее от фармакологического подкрепления и резистентное к угашению или подавлению. Эйфоризирующий эффект опиатов у человека хорошо известен и подробно описан [Пятницкая И.Н., 1975; W'ikler A., 1980]. Нейрофизиологической основой опиатной эйфории является способность морфиноподобных веществ активировать систему положительного подкрепления мозга [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1982]. На модели электрической самостимуляции головного мозга животных детально изучены особенности действия опиатов на систему «награды», показана возможность формирования зависимости ее функций от наркотика при его длительном введении, что, вероятно, лежит в основе гипо- и дисфорических компонентов абстинентного синдрома и «наркотической мотивации». Опыты с локальным внутримозговым введением опиатов показали определенную специфичность эмоционально-позитивного эффекта морфина. Его способность облегчать реакцию самостимуляцин, а также первично- и вторичноподкрепляющие свойства наиболее отчетливо проявляются при микроинъекции в область вентральной покрышки [Звартау Э.Э., 1988; Воzarth M., 1983]. В этой зоне локализованы тела клеток, которые дают восходящие дофаминергические проекции, известные под названием мезолимбической системы. Важно, что активизация катехоламинергических процессов является существенным элементом эмоционально-позитивного действия опиатов. Наряду со специфическим «подкрепляющим фокусом» выявляются области, опиатная активация которых сопровождается избирательным анальгетическим эффектом (например, околоводопроводное серое вещество). Таким образом, важнейшие терапевтические и нежелательные эффекты опиатов, вероятно, имеют различную нейротопографическую организацию. Подкрепляющий эффект опиатов как основа их наркотической потенции имеет в своей структуре не только эмоционально-позитивный, но и антиавсрсивный компонент. В наших опытах этот эффект моделировался способностью морфина подавлять аверсивную реакцию животных (реакция избегания) в ответ на электрическую стимуляцию определенных зон головного мозга [Вальдман А.В. и др., 1988]. Возможно, что болеутоляющий эффект опиатов является частным случаем этого антиаверсивного действия. Во всяком случае временной ход толерантности к антиаверсивному и анальгетическому эффекту морфина был одинаков. Рассмотренный психофармакологический профиль опиатов обусловливает формирование психической зависимости от них. При физической зависимости изменения тканевой реактивности на опиат не только генерализуются в ЦНС, но и распространяются на периферические ткани, содержащие опиоидные рецепторы, что в совокупности определяет стиль диффузную сомато-вегетативную симптоматику опиатного абстинентного синдрома. Специфические психотропные свойства опиатов являются основной, но не единственной причиной развития патологического пристрастия к ним. Существуют определенные особенности организма, которые предрасполагают к развитию зависимости. К ней склонны лица с характеропатиями, стойкой гипофорией, психопатологическими и невротическими отклонениями [Wikler A., 1980]. Материальной основой подобной предрасположенности может служить, в частности, аномалия эндогенной опиоидной системы [Gokislein A., 1983]. Огромную роль играют также средовые, социоэкономические и культурные факторы, могущие благоприятствовать возникновению или рецидиву приема паркотика. ^ Угнетающее влияние наркотических анальгетиков на дыхательный центр было описано в 1869 г. Основной причиной нарушения дыхания является понижение чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода. На фоне действия опиатов повышается порог стимулирующего действия углекислого газа на дыхание, происходит сдвиг вправо кривой, отражающей зависимость между Рсо2 и альвеолярной вентиляцией после больших доз — и ее уплощение. В меньшей степени изменяются рефлекторные реакции на экстероцептивные стимулы, в частности на болевую стимуляцию, а также гипоксическая рефлекторная реакция с сосудистых хеморецепторов на снижение Ро2. Нарушается произвольный контроль дыхательного акта. Опиаты изменяют как ритм дыхания, так и дыхательный объем, что ведет к понижению минутной вентиляции. Частота дыхания уменьшается пропорционально дозе; в токсическом диапазоне доз отмечается нерегулярное и периодическое дыхание. После внутривенного, внутримышечного и подкожного введений морфина максимальное угнетение дыхания отмечается соответственно через 7, 30 и 90 мин [Jaffe J., Martin W., 1985]. Снижение минутного объема продолжается 4—5 ч. Предрасполагают к усилению эффекта состояние угнетения, сон, при котором также происходит понижение чувствительности дыхательного центра к углекислому газу (сон и опиаты обладают в этом отношении аддитивным свойством), пожилой возраст, заболевания кардиореспираторной системы (астма, хронические обструктивные заболевания легких, легочное сердце), травмы, кровопотеря, шок, ожоги. Препятствуют опиатному угнетению дыхания болевые стимулы, эмоциональный стресс, развитие толерантности. Эффект наркотических анальгетиков обусловлен прямым влиянием на нейрональные элементы как дорсальной, так и вентральной групп бульбарного дыхательного центра. Снижается чувствительность к электрическим стимулам и химическим раздражениям, например возбуждающим аминокислотам типа глутамата [Вальдман А.В., 1972; Jaffe J. et al., 1984]. Укорачиваются разряды инспираторных нейронов, и уменьшается их количество. Продолжительность разряда экспираторных нейронов возрастает при уменьшении их средней частоты [Вальдман А.В., 1972]. Известно, что угнетающее влияние опиатов и опиоидных пептидов на дыхание и нейроны дыхательного центра устраняется налоксоном или налорфином, что указывает на реализацию данного действия через опиоидные рецепторы. Бульбарные области, в которых идентифицируют нейрональные «единицы, связанные с дыханием», имеют высокую плотность опиоидных рецепторов [Atweh S., Kuhar M., 1977]. Энкефалинергические нейроны присутствуют в ядре солитарного тракта, n. ambiguus и прилежащих отделах ретикулярной формации [Simantov R. et al., 1977]. Гистохимические исследования выявляют места связывания δ- и μ-типов в продолговатом мозге на уровне obex [Goodman R. et al., 1980; Hassen A. et al., 1982]. В последние годы обсуждается вопрос о типах опиоидных рецепторов, ответственных за угнетающее влияние опиатов на дыхание. Особый интерес представляют данные о различии рецепторных популяций, связанных с опиатной аналгезией и респираторной депрессией. Данное суждение основано на ряде фактов. Онтогенетические исследования указывают на корреляцию анальгетического и респираторного эффекта опиатов с возникновением мест связывания с различными аффинными характеристиками [Pasternak G. et al., 1980]. Оба эффекта морфина могут быть разделены во времени и по дозам [Ling G. et al., 1985]. Налоксон проявляет неодинаковую степень антагонизма в отношении обоих эффектов. Так, показатель рА2, характеризующий антагонистические свойства налоксона, неодинаков для указанных эффектов [McGillard К., Takemori A., 1978], что указывает на разные свойства рецепторов. Налоксазон — соединение, эффективно блокирующее высокоаффинные места связывания морфина и энкефалинов (мю1-рецепторы), эффективно устраняя аналгезию, меньше влияет на летальность, обусловленную в основном угнетением дыхания [Pasternak G. et al., 1980]. При этом налоксон, налоксоназин антагонизируют анальгетическому эффекту не только морфина, но и энкефалинов, β-эндорфина и других опиоидных агонистов, что рассматривается как доказательство связи болеутоляющего эффекта с высокоаффинными μ-опиоидными рецепторами. Вместе с тем налоксазон не устраняет изменение газов крови (повышение Рсо2 и снижение Ро2), которое вызывает морфин вследствие угнетения дыхания [Ling G. et al., 1985]. Поскольку меткефамид, имеющий сходный с морфином аффинитет с рецепторами типа мю2-, но в 12 раз активнее связывающийся с δ-рецепторами, в эквианальгетической дозе угнетает дыхание в такой же степени, как и морфин, а δ-агонист DADLE в этой же дозе его не изменяет, авторы отдают предпочтение мю2-субпопуляцнн рецепторов в действии на респираторные нейроны. Однако в других исследованиях антагонист δ-рецепторов ICI 154, 129 антагонизировал влиянию морфина на дыхание [Wolozin В., Pasternak G., 1981], причем соотношение доз, угнетающих дыхание и вызывающих аналгезию, у μ-агонистов выше, чем у δ-агонистов [Ward S., Holaday J., 1982]. При введении DADLE в IV желудочек наблюдалось сильное угнетение дыхания, более выраженное, чем при введении морфина [Holaday J., 1982]. Микроинъекция DADLE, но не морфина или морфоцептина в ядро солитарного тракта кошки уменьшает частоту дыханий, и этот эффект устраняется налоксоном [Hassen А. et al., 1982]. Показатель рА2 налоксона в отношении анальгетического действия μ-агонистического пептида FK-33824 и δ-агониста DADLE был одинаков, тогда как по влиянию на частоту дыханий отличался на порядок. Все эти факты указывают на участие также и опиоидных δ-рецепторов во влиянии опиоидов на дыхание. Вероятно, оба типа рецепторов важны для опиоидной модуляции нейронов дыхательного центра. Активность «дыхательных единиц» дорсальной (ядро солитарного тракта) и вентральной (n. ambiguus и прилежащая ретикулярная формация) респираторных групп подавляется при микроинофоретическом подведении как μ-, так и δ-селективных пептидов-агонистов [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Возможно, что обе субпопуляции опиоидных рецепторов играют разную функциональную роль. Так, μ-агонистический пептид TRIMO-4 и δ-агонист DSLET снижают минутный объем дыхания, но первый преимущественно за счет влияния на дыхательный объем, а второй — на частоту дыхания [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Авторы полагают, что μ-рецепторы связаны с процессами самовозбуждения, ответственными за вовлечение дыхательных мотонейронов, а δ- — с механизмом фазического включения активности. ^ Основным клиническим проявлением влияния опиатов на функции желудочно-кишечного тракта является обстипация. Задержка стула связана не только с действием на моторику, но и со снижением секреции основных пищеварительных желез, а также уменьшением рефлекса на растяжение, особенно в дистальных отделах кишечника. Влияние на моторику характеризуется увеличением тонуса гладкомышечных элементов на всем протяжении, возрастает тонус клапанных участков, увеличивается сегментация кишечной трубки. Нарушаются координированные сокращения, ведущие к продвижению химуса (антипропульсивный эффект). Наряду с этим некоторые виды моторики (например, маятникообразные движения) сохраняются и даже усиливаются. Механизм антипропульсивного действия морфина обсуждается в литературе в рамках двух гипотез — о периферической и центральной его природе. В пользу периферического действия говорят данные о сохранении характерного действия морфина у животных после декапитации [Burks Т., 1976], перерезки блуждающего нерва, введения ганглиоблокаторов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Атропин частично устраняет спазмогенное действие опиатов. У ряда видов животных (крысы, кошки, собаки) спазмогенный эффект сохранен и в эксперименте in vitro. При внутрибрюшинном введении антипропульсивное действие морфина выражено значительно сильнее, чем при внутривенном, при этом концентрация его в кишечнике в 20 раз выше [Bianchi G. et al., 1983]. Степень нарушения кишечного транзита коррелировала с содержанием морфина в продольной мышце, но не в головном мозге и крови. Периферический генез антипропульсивного действия подтверждается также антагонистическим эффектом N-метилналоксона, который не проникает через гсматоэнцефалический барьер [Bianchi G. et al., 1983]. ^ Иммуногистохимическнми методами в желудочно-кишечном тракте обнаружены энкефалины, располагающиеся в нейронах и их аксонах, иннервирующих кишечное нервное сплетение. Считается, что энкефалины выделяются варикозным расширением аксонов, иннервирующих холинергические нейроны сплетений [Daniel E., 1982]. Классическим объектом исследования действия опиоидов на желудочно-кишечный тракт стал препарат подвздошной кишки морской свинки. Электрическая стимуляция препарата in vitro ведет к сокращению, сочетанному с высвобождением ацетилхолина. Морфин и энкефалины угнетают высвобождение ацетилхолина и контрактильную реакцию на данной модели. Подавляется также активность популяции спонтанно активных элементов. уменьшается реакция органа на растяжение, воздействие либераторов ацетилхолина. Вместе с тем у других видов животных, включая человека, не получено отчетливых данных об угнетении выделения ацетилхолина под влиянием морфина. Если у морской свинки морфин снижает тонус и перистальтические сокращения кишечника, то у собак, кошек, крыс возрастают непропульсивная мышечная сегментация кишечной трубки, спазм изолированных сегментов кишечника [Daniel E., 1982]. У человека фазические и тонические сокращения происходят по всему длиннику кишечника. Вместе с тем ряд фактов свидетельствуют о центральном компоненте антипропульсивного эффекта морфина. Еще в 1935 г. Sato [Parolaro О. et al., 1977] обнаружил, что перерезка спинного мозга у кроликов устраняет влияние морфина на транзит кишечного содержимого. В дальнейшем было показано, что внутрижелудочковое введение морфина тормозит моторику кишечника [Parolaro D. et al., 1977; Stewart J. et al., 1978; Schultz R. et al., 1979]. При внутрижелудочковом введении активность морфина в 206 раз выше по сравнению с внутрибрюшинным путем и эффект опиата устраняется налоксоном [Parolaro D. et al., 1977]. A. Takemori и соавт. (1969) на основании различной антагонистической активности налоксона и налорфина в отношении болеутоляющего и антипропульсивного эффектов морфина высказали предположение о гетерогенности рецепторов, инициирующих эти виды фармакологической активности. Опиоидная аналгезия и влияние на транзит диссоциированы по дозам и рецепторной селективности [Siwam S., Но I., 1984]. Так, μ-агонист морфин при внутрижелудочковом введении мышам проявляет наибольшую активность по болеутоляющему действию, а δ-агонист DADLE — по подавлению кишечного транзита. Соотношение среднеэффективных доз по влиянию на кишечник и на болевую реакцию составляет у морфина 53, а у DADLE — 3. Гетерогенность рецепторов может выявляться и в пределах ЦНС. Опиоидные пептиды тормозят моторику кишечника не только при внутрижелудочковом, но и при интратекальном введении. Сравнивая анальгетический и антипропульсивный эффекты у мышей при указанных путях введения, F. Роггеса и соавт. (1984) пришли к выводу, что на супраспинальном уровне анальгетический эффект реализуется через μ- и δ-рецепторы, а на спинальном — через δ-рецепторы. Антипропульсивное действие опосредуется |л- (супраспинальный уровень) и μ- и δ-рецепторами (сегментарный уровень). В поисках селективно действующих на кишечник опиоидов были созданы антидиарейные средства дифеноксилат (ломотил) и лоперамид, обладающие анальгетическим и эйфоризирующим свойствами в дозах, превышающих констипационные. Однако выяснилось, что их активность обусловлена в основном недостаточной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [Daniel E, 1982]. Представленные данные о природе основных побочных эффектов наркотических анальгетиков указывают на их связь с вмешательством данной группы фармакологических средств в нормальное функционирование опиоидергической системы, участвующей в регуляции болевого восприятия, аффективною поведения, деятельности дыхательной и пищеварительной систем. Углубленные теоретические исследования в этой области, особенно разработка представлений о гетерогенной рецепторной или нейромедиаторной организации основного терапевтического (анальгетического) и побочных нежелательных эффектов опиатов, должны стать базой направленного поиска более эффективных и безопасных болеутоляющих средств. Глава 4 ^ При боли в организме развивается ряд вегетативных сдвигов, в том числе изменения функционального состояния систем кровообращения, дыхания, гемостаза и т.д. Эти изменения не являются специфическими, их направленность и степень выраженности зависят от силы и длительности болевого раздражения, исходного функционального состояния организма. Объективная оценка вегетативных сдвигов при боли имеет большое значение для предупреждения вторичных повреждений в организме и выбора обезболивающих средств. ^ История изучения влияния боли на систему гемостаза начинается с работ У. Кэннона, установившего, что при болевом раздражении у животных уменьшается время свертывания крови. Тот же эффект наблюдался при раздражении чревного нерва [Кэннон У., 1927]. Эти факты были подтверждены в последующем многими исследователями, и в настоящее время гиперкоагуляция рассматривается как постоянный компонент реакции на болевое воздействие. Повышение свертываемости крови у человека и животных наблюдается при болевом раздражении разной силы, причем как сразу после воздействия, так и в последующее время, и рассматривается как биологически целесообразная реакция [Дионесов С. М., 1963]. По данным Н.С. Джавадяна (1951, 1954), максимальная гиперкоагуляция крови у собак отмечалась между 10 и 20-й минутами после раздражения кожи электрическим током. В.П. Балуда (1957), используя сходную модель боли, зафиксировал повышение свертываемости крови сразу после болевого раздражения, которое было максимальным через 20—30 мин. Н.П. Маркарян и соавт. (1956) наблюдали ускорение свертывания крови у собак при электрическом или механическом раздражении изолированной кишечной петли и рога матки. По данным Р. Linke и R. Polak (1956), ритмические раздражения различных вегетативных нервов ведут к укорочению протромбинового времени через 3—6 мин после раздражения. Влияние длительного (хронического) ноцицептивного раздражения на свертывающую систему крови и гемостаз в целом изучено не так детально, как острой боли. В.В. Кравцов (1961) вызывал у кроликов и собак хроническую боль сдавлением седалищного нерва или корешков спинного мозга. У собак в течение 1-го месяца создания очага длительного ноцицептивного раздражения скорость свертывания крови возрастала в 2—3 раза. В последующие 2—3 мес также отмечалась гиперкоагуляция. У кроликов при длительном болевом раздражении наблюдалось ускорение свертывания крови в 1,5—2 раза в течение 2—3 мес. Длительное прерывистое надпороговое болевое раздражение лапы у собак приводило к выраженной гиперкоагуляции и депрессии противосвертывающей системы крови [Ястребцова Н.Л. и др., 1973]. Мы исследовали кинетику гемокоагуляции у крыс при эмоционально-болевом стрессе. По данным В.К. Кулагина и В.В. Давыдова (1973), через 30 мин от начала иммобилизации содержание 11-оксикортикостероидов в надпочечниках и плазме крови возрастает в 1,75 раза. При длительной фиксации уровень кортикостерона в циркулирующей крови продолжает увеличиваться в основном за счет свободных форм гормона. Показатели тромбоэластограммы (ТЭГ) определяли через 15, 30 мин и 3 ч от начала иммобилизации, сравнивали с исходными и определяли достоверность разницы. Полученные данные приведены в табл. 11. Через 15 мин от начала иммобилизации исследуемые показатели ТЭГ существенно не изменялись. Через 30 мин наблюдались достоверное уменьшение неспецифической константы коагуляции (R+K) и увеличение максимальной амплитуды. Показатели, характеризующие скорость образования тромбопластина и тромбина (R), скорость образования сгустка (К) изменялись однонаправленно (в сторону гиперкоагуляции) хотя и недостоверно. Угловая константа, характеризующая скорость свертывания крови, и коагуляционный индекс (Ci) несколько увеличились. На основании этих данных можно заключить, что через 30 мин после начала иммобилизации отмечается тенденция к повышению свертывания крови. Через 3 ч изменения показателей ТЭГ были еще более выражены: достоверно уменьшились время образования сгустка (К), неспсцифическая константа коагуляции (R+K), общее время формирования сгустка (Т), увеличились максимальная амплитуда (МА), угловая константа (а) и коагуляционный индекс (Ci). Все эти изменения свидетельствуют о повышении свертывания крови. Уменьшение хронометрических показателей ТЭГ может быть обусловлено как высокой тромбопластиновой активностью, так и снижением активности естественных антикоагулянтов или сочетанием обоих механизмов. Увеличение максимальной амплитуды ТЭГ в основном связано не с кинетикой свертывания крови, а со строением сгустка и его организацией. Факторами, ведущими к увеличению МА, являются тромбоцитоз и гнперфибриногенемия. Таблица 11 ^
Примечание. ↑ — увеличение показателя; ↓ — уменьшение показателя. Для уточнения роли надпочечников в реакции системы гемостаза на ноцицептивное раздражение мы исследовали кинетику гемокоагуляцин у адреналэктомированных (7-е сутки после операции) крыс при эмоционально-болевом стрессе. Через 15 и 30 мин от начала иммобилизации наблюдалось уменьшение показателей ТЭГ, характеризующих скорость свертывания крови (R, К, Т), но эти изменения, за исключением некоторого увеличения скорости образования сгустка (К) через 30 мин, были незначительны (табл. 12). Т а б л и ц а 12 ^
Через 3 ч от начала иммобилизации изменения ТЭГ у адреналэктомированных крыс были менее выражены, чем через 30 мин, и имели незакономерный характер. Между тем, как отмечалось ранее, у интактных крыс 3-часовая иммобилизация вызывала закономерное уменьшение хронометрических и увеличение структурных показателей ТЭГ. Таким образом, если у контрольных крыс через 3 ч иммобилизации наблюдалось отчетливое повышение свертываемости крови, то у адреналэктомированных не наблюдалось даже тенденции к гиперкоагуляции. Следовательно, экспериментальные исследования убедительно показали, что различные формы болевого воздействия приводят к повышению свертываемости крови. В литературе имеются многочисленные данные о повышении свертываемости крови у больных на высоте приступа болей, во время оперативных вмешательств, в раннем постоперационном периоде и т.д. У всех больных в остром периоде инфаркта миокарда регистрируется гиперкоагуляция, причем артериовенозная разница гемостатических потенциалов практически отсутствует [Забелина И.В. и др., 1987]. Гиперкоагуляция при инфаркте миокарда особенно выражена у больных с выраженным болевым синдромом [Чазов Е.И., 1966]. Ускорение свертывания крови, регистрируемое in vitro, еще не свидетельствует о внутрисосудистом свертывании. Известно, что в процессе превращения фибриногена в фибрин образуется фибринопепгид А, содержание которого в плазме у здоровых людей минимально. У больных во время операции на кишечнике концентрация фибринопептида А в плазме увеличивалась с 5,2 пмоль/мл до 56 пмоль/мл, причем увеличение отмечалось с момента начала манипуляций на кишечнике [Grant P. et al., 1986]. Наиболее вероятной причиной увеличения свертываемости крови в данном случае могла быть висцеральная боль. В механизме гиперкоагуляции при острой боли основное значение имеют ускорение тромбиногенеза и увеличение образования тромбина. Н.С. Джавадян наблюдал увеличение титра тромбина в крови собак после болевого раздражения в 3—8 раз (максимальное через 20—25 мин, когда гиперкоагуляция была наиболее выражена); по данным В.П. Балуды (1957), потребление протромбина увеличивалось сразу после болевого воздействия, а протромбиновый индекс был достоверно увеличен через 10—30 мин. Эти данные свидетельствуют о повышении тромбопластиновой активности крови. По мнению А.А. Маркосяна (1959), увеличение тромбопластиновой активности крови — основной фактор гиперкоагуляции. Интересно, что в опытах, в которых производилась предварительная анестезия зоны раздражения, изменений в свертываемости крови не наблюдалось. Как известно, имеются внутренний и внешний механизмы активации свертывания крови, последний инициируется тканевым тромбопластином. При действии различных стрессорных факторов на организм, в том числе и боли, наблюдается выброс тромбопластина из интактной сосудистой стенки [Кузник Б.И. и др., 1973]. Тканевый тромбопластин образуется в различных клетках, входящих в состав сосудистой стенки. В физиологических условиях образование и выделение его в кровь незначительны или вообще не происходят. К факторам, способным индуцировать эти процессы, относятся тромбин, адреналин, норадреналин, серотонин и др. [Кузник Б.И. и др., 1973]. В механизме усиленного поступления тканевого тромбопластина из сосудистой стенки в кровь при боли главную роль, по-видимому, играют гиперадреналинемия и, возможно, усиление импульсации по адренергическим вазомоторным нервам. После перерезки чревных нервов болевое раздражение не приводило к гиперкоагуляции; это, по мнению авторов, доказывает роль гиперадреналинемии в ее развитии [Кеннон У., 1924]. По данным В.Л. Богуш (1968), усиленный выброс тромбопластических соединений из артерий и вен при болевом раздражении связан с повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Катехоламины не только влияют на образование и выделение тромбопластина, но и активируют фактор XII, играющий ключевую роль в активации внутреннего механизма гемостаза. Повышение активности фактора XII - одно из проявлений неспецифической реакции системы гемостаза на повреждение. Парциальное тромбопластнновое время, характеризующее активность внутреннего механизма гемостаза, во время операций (резекция кишечника) достоверно не изменялось [Grant P. et al., 1986], несмотря на очевидные признаки гиперкоагуляции, что свидетельствует о том, что активация фактора XII не является ведущим фактором усиления тромбиногенеза при болевом раздражении. Повышение активности фактора XIII и фактора Виллебранда (фактора В) является типичной реакцией на повреждение [Bennet В./ Towler H., 1985] и наблюдается, в частности, в течение оперативных вмешательств [Grant P. et al., 1986; Mellisari E. et al., 1986]. В механизме этих изменений большое значение придается адреналину и вазопрессину, содержание которого в крови при болевом раздражении увеличивается (рис. 23). Адреналин оказывает прямое действие на эндотелиальные клетки и вызывает усиление поступления факторов VIII и В в кровь, а вазопрессин действует опосредованно, через второй мессенджер [Grant P. et al., 1987]. В механизме гиперкоагуляции при стрессе, в том числе вызванном болевым раздражением, определенную роль играет уменьшение содержания в крови физиологических ингибиторов свертывания крови: антитромбина III (AT III), гепарина, протеина С и др. Антитромбин III инактивирует тромбин, факторы Ха, Х1Фа, XI 1а и потребляется в процессе гемокоагуляции. Гепарин повышает антикоагулянтную активность антитромбина III. Установлено, что суммарная антитромбиновая активность крови у собак уменьшалась сразу после болевого воздействия, а через 10—30 мин составляла около 70 % от исходной [Балуда В.П., 1957]. Этот факт можно объяснить потреблением антитромбина III, так как трудно представить, что в течение нескольких минут после кратковременного болевого воздействия нарушается его биосинтез в печени.  Рис. 23. Изменения концентрации вазопрессина в плазме крови во время абдоминальной операции (по Р. Grant, и соавт., 1986). По оси абсцисс — время: по оси ординат — концентрация вазопрессина в плазме крови. Можно с большой долей вероятности предположить (поскольку нет прямых исследований), что и у человека болевое раздражение вызывает уменьшение антитромбина III. Во всяком случае, при патологических процессах и состояниях, сопровождающихся болью (оперативное вмешательство, механическая травма, острый инфаркт миокарда), многие авторы отмечали уменьшение содержания антнтромбина III [Люсов В.А. и др., 1976; Дерябин Н.И. и др., 1984; Gonzales R. et al., 1986; Harbourne Т., Nicolajdes, 1986]. На рис. 24 показана динамика антитромбнна III в течение 6 ч после операции.  Рис. 24. Динамика уровня антитромбина III в плазме после абдоминальной операции (по Т. Harhourne, A. Nicolaides, 1986). По оси абсцисс — время.: по оси ординат — концентрация антитромбина III. При действии на организм ноцицептивных раздражителей весьма существенно изменяется содержание гепарина в крови. Так, например, на высоте болевого приступа при остром инфаркте миокарда наблюдается гипергепаринемия [Чазов Е. И., 1966]. Интересно, что введение гепарина при инфаркте миокарда оказывает обезболивающее действие [Чазов Б.И., Лакин В.К., 1977]. У собак повторное болевое воздействие вызывало гиперкоагуляцию и увеличение гепарина в крови [Ястребцова Н.Л. и др., 1973]. В присутствии гепарина увеличивается потребление антитромбина III [Bonnet В., Towler H., I986]. По-видимому, гипергепарипемия при боли — неспецифическая реакция, связанная с дегрануляцией тканевых тучных клеток и базофилов крови вследствие гиперадреналинемии. Протеин С — витамин К-зависимый белок, синтезируется в печени и активируется тромбином и кофактором, образующимся в эндотелии. Активный протеин С уменьшая тем самым тромбинегенез. При остром инфаркте миокарда (с грудными болями) содержание протеина С в крови практически не изменялось, так же как во время операций на органах брюшной полости [Gonzales R. и др., I986; Mellissari E. et al., 1986]. Возможно, что при болевом раздражении изменение активности протеина С не имеет существенного значения в мехланизме гиперкоагуляции. Усиление фибринолиза при боли наблюдали в эксперименте многие исследователи [Ястребцова П.Л. и др., 1973; Киянов В.И. и др., 1978; Кузник Б.И. и др., 1978; Рогато J. et а1., 1985]. Во время операций фибринолитическая активность возрастает. Так, К. Mellissari и соавт. (1986) исследовали изменение времени лизиса эуглобулинов фракции во время анестезии (омнопон + скополамин) в течение операции и после нее. Как видно из рис. 25, активация фибринолиза отмечается еще во время подготовки к операции (т.е. не связана с болью) и является, следовательно, одним из проявлений стресса. При инфаркте миокарда с первых часов заболевания фибринолитическая активность снижается, но у больных с тяжелым болевым синдромом фибринолиз повышен [Кожевникова Т.Л., 1961; Чазов Е.И., 1966]. При повторном болевом воздействии наблюдается угнетение фибринолиза, сочетающееся с гиперкоагуляцией [Ястребцова Н.Л. и др., 1973]. В механизме активации фибринолитической системы при боли основное значение имеет выделение из сосудистой стенки активатора плазминогена (АП). К факторам, влияющим на выделение сосудистого АП в кровь, относятся гистамин, брадикардин, каллидин, катехоламины, вазопрессин, содержание которых в крови и тканях при боли увеличивается.  Рис. 25. Фибринолитическая активность (время лизиса глобулинов) до операции (А), после анестезии (В), в течение операции (С) и через 24 ч (Д) (по Е. Mellissari и соавт., 1986). Одним из характерных изменений в системе гемостаза при острой и хронической боли является изменение числа тромбоцитов в крови и их функциональной активности. Уже через 5—10 мин после болевого раздражения у собак отмечался тромбоцитоз, а через 20—30 мин число тромбоцитов увеличилось в 1,5—2 раза [Джавадян Н.С., 1951, 1954; Балуда В.П., 1957]. Столь быстрое увеличение можно объяснить только поступлением в кровь депонированных зрелых тромбоцитов, в частности из легких. В развитии перераспределительного тромбоцитоза при кратковременном болевом воздействии гиперадреналинемия, по-видимому, решающего значения не имеет, так как введение адреналина не вызывает выраженного тромбоцитоза [Джавадян Н.С., 1954]. В опытах на собаках и кроликах В.В. Кравцов (1961) показал, что при хронической боли количество тромбоцитов увеличивается. Учитывая длительность наблюдения (2—6 мес), можно полагать, что в данном случае усиливается тромбоцитопоэз. Вместе с тем Б.И. Кузник и соавт. (1973), на основании многочисленных экспериментов на различных видах животных, пришли к выводу, что при любой стрессовой ситуации, в том числе при боли, количество тромбоцитов в крови уменьшается и увеличивается число адгезивных тромбоцитов. По-видимому, тромбоцитопения как следствие потребления тромбоцитов развивается только при гиперкоагуляции, сопровождающейся внутрисосудистым свертыванием крови (I стадия синдрома ДВС), и локальном свертывании при повреждении тканей. В реальных условиях боль, как правило, сочетается с повреждением тканей, поэтому во время оперативных вмешательств и в ближайшие сроки после операции наблюдается уменьшение тромбоцитов, а позже — тромбоцитоз [Bennet В., Towler H., 1985]. Данные о влиянии боли на функциональную активность тромбоцитов очень немногочисленны. В остром периоде инфаркта миокарда АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов увеличена [Забелин И.В. и др., 1987]. При оперативных вмешательствах увеличивается степень агрегации тромбоцитов и наблюдается реакция высвобождения [Жуковская Е.С. и др., 1978]. Установлено, что в ходе операции и после нее (холецистэктомия, нейролептическая анестезия) содержание в крови (3-тромбоглобулина, серотонина, ТхВ2 (маркеров реакции высвобождения) увеличивалось [Naesh О. et al., 1985]. Сразу после операции отмечена временная рефрактерность тромбоцитов к АДФ, а в более поздние сроки — их повышенная агрегационная активность. Временную рефрактерность тромбоцитов авторы объясняют тем, что АДФ, выделяющаяся в процессе операции, связывается с рецепторами и блокирует реакцию на экзогенную АДФ. При инфаркте миокарда, хирургических вмешательствах боль является лишь одним из факторов, влияющих на функциональную активность тромбоцитов и оценить именно ее значение весьма трудно. Экспериментальные исследования также пока не внесли полной ясности в этот вопрос. По данным А.К. Бекболоновой и соавт. (1978), у крыс, подвергшихся воздействию электрического тока в сочетании со световым и звуковым раздражением, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов зна чительно увеличивалась, а дезагрегация резко замедлялась. По нашим данным, у крыс при эмоционально-болевом стрессе (3-часовая фиксация к станку без наркоза) интенсивность АДФ-индуцированной агрегации несколько уменьшилась, а дезагрегация усилилась (табл. 13). ^ Агрегация тромбоцитов у крыс при эмоиионально-болевом стрессе, М±т
* р < 0,05. Примечание. Т — изменение оптической плотности: t1 — время максимальной скорости агрегации; Т2 — время максимальной агрегации; Т3— время полудезагрегации. Генерализованная болевая реакция у крыс, возникающая при электрическом раздражении хвоста, сопровождалась некоторым снижением интенсивности и замедлением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Эти данные согласуются с результатами исследований, показавших уменьшение агрегации тромбоцитов у крыс при раздражении седалищного нерва [Doni М., 1978]. Таким образом, при острой боли изменения в системе гемостаза характеризуются увеличением содержания прокоагулянтов в крови и повышением се свертываемости, активацией фибринолиза, развитием тромбоцитоза и внутрисосудистой активацией тромбоцитов. Однако эти изменения не являются специфическими для боли и отражают реакцию организма на повреждение. В качестве одного из пусковых механизмов изменения функциональной активности гемостаза при эмоционально-болевом стрессе рассматривается усиление перекисного окисления липидов. Активация системы регулирования агрегатного состояния крови (PACK) осуществляется, в частности, через выделение факторов свертывания крови и фибринолиза из сосудистой стенки, изменение регуляции метаболизма простациклина [Мищенко В.Л., 1987]. В практическом отношении важно знать влияние не только боли, но и анальгетических препаратов на функциональное состояние системы гемостаза. Анальгетики могут как оказывать прямое влияние на систему гемостаза, так и изменять чувствительность эндотелия, тромбоцитов и т.д. к адреналину, вазопрессину и другим гуморальным факторам, играющим большую роль в развитии гиперкоагуляции, активации фибринолиза, тромбоцитоза при боли. Известно, например, что а-блокаторы предотвращают увеличение содержания фактора VIII после введения адреналина [Ingram G., Jones V., 1966; Cash J., Woodfield D., 1969]. Если у ненаркотизироианных кроликов адреналин вызывал повышение свертываемости крови, уменьшение количества тромбоцитов и ускорение ретракции кровяного сгустка, то на фоне эфирного наркоза свертываемость крови и количество тромбоцитов существенно не изменялись, а ретракция сгустка замедлялась [Кочеткова Г.В., 1969]. Ганглиоблокаторы (арфонад, пентамин) предотвращали повышение свертываемости крови при оперативных вмешательствах, но не влияли на изменение фибринолнтической активности [Меркулова Е.В., Файзулла М. Ф., 1966]. По данным R. Mellissari н соавт. (1986), введение в наркоз приводит к повышению фибринолитической активности крови, наблюдающемуся и во время операции. Морфии не препятствует развитию гиперкоагулянии и повышению фибринолиза при введении адреналина [Самойленко И.И., 1969]. На нашей кафедре проведено исследование (С.Б. Ткаченко) влияния морфина на динамику тромбообразования в артериолах и венулах. Крысам, наркотизированным натрия оксибутиратом, производилась лапаротомия, извлекалась петля тонкой кишки и помещалась на столик микроскопа (температура +37 °С). С помощью лазерного облучения (λ-337 нм) производилось повреждение артериол и венул и исследовалась динамика тромбообразования (Петрищев Н.Н. и др., 1988]. У контрольных животных в артериолах время роста тромба до отрыва первого эмбола (Тр), время стабилизации тромба (Тст) были меньше, чем в венулау, т.е. формирование тромба про исходило быстрее R то же время площадь поперечного сечения тромба (S) и его протяженность вдоль сосудистой стенки (I.) в венулах были больше. В некоторых случаях, когда при лазерном облучении сосуда происходил его разрыв, остановка кровотечения в артериолах (время первичного гемостаза) происходила намного быстрее, чем в венулах. У подопытных крыс повреждение сосудов производилось на фоне предварительного введения морфина. Если тромбоз вызывался через 30 мин после введения морфина, показатели тромбообразонания в артериолах и венулах были более близки, причем тромбогенная активность венул повышалагь весьма существенно. Через 60 мин начальная скорость роста тромба в венулах была больше, чем в артериолах, но площадь тромба и общее время ею формирования (как и в контроле) в венулах были больше. Время первичного гемостаза в случае разрыва венул и артериол было одинаковым. Таким обраюм, при введении морфина в дозе 2 мг/кг наблюдается отчетливая тенденция к повышению тромбогенной активности сосудистой стенки. Иные результаты были получены в опытах с введением большей дозы морфина - 5 мг/кг. Через 30 и через 60 мин временные и геометрические параметры тромбообразования в артериолах и венулах отличались от контроля не столь существенно, но время первичного гемостаза было увеличено, особенно через 60 мин. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости учета действия морфина на тромбоцитарносо-судистый гсмостаз, особенно в послеоперационном периоде, когда имеются выраженная гииеркоагуляция, тромбоцитоз, угнетение фпбринолиза. Хорошей иллюстрацией значения вида обезболивания в профилактике послеоперативного тромбоза могут служить данные J. Dahsgaard-Nielsen, J. Gonnsen (I982). Авторы исследовали содержание норадреналина и время лизиса эуглобулинов у больных, подвергшихся операции (грыжессчению). Больным одной группы операция производилась под общим наркозом, а во второй группе — под эпидуральной анестезией бупивокаином. В случае общего наркоза содержание норадреналина в плазме крови увеличивали до 7,2 ммоль/л, а при эпидуральной анестезии — до 3,7 ммоль/л. Фибринолитическая активность у больных первой группы возрастала сразу после операции, но значительно снижалась в последующие дни. В группе с эпидуральной анестезией фибринолитическая активность практически не изменялась. Авторы считают, что нейрогенная блокада, достигаемая эпидуральной или епинальной анестезией (T4—D5), предотвращает в значительной мере эндокринно-метаболический ответ на хирургическую травму и защищает от послеоперационного истощения активатора плазминогена, уменьшая тем самым риск тромбоза. Активация системы гемостаза при боли, несомненно, является неспецифичсской реакцией на повреждение. Эта реакция сформировалась в процессе эволюции как защитная (остановка кровотечения), но во многих случаях, если не в большинстве, имеет патогенетическое значение. Гиперкоагуляция и внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, наблюдающиеся при острой боли, могут привести к внутрисосудистому свертыванию крови, нарушениям микроциркуляции и т.д. Исходя из этого, во-первых, оправдано сочетание анальгетиков с препаратами, корригирующими отклонения в системе гемостаза при боли, и, во-вторых, следует учитывать особенности действия анальгетиков на свертывание крови, фибринолиз, функциональную активность тромбоцитов. ^ Характер изменений внешнего дыхания у человека при болевом раздражении разной силы и длительности изучен довольно подробно. Умеренная, непродолжительная боль (раздражение кожи электрическим током, наложение зажима на палец и т.п.), как правило, вызывает учащение дыхания, увеличение амплитуды, уменьшение парциального давления углекислого газа в альвеолярном воздухе. Учащению дыхания может предшествовать кратковременная его задержка. После прекращения раздражения дыхание быстро восстанавливается. Общеизвестно изменение частоты и глубины дыхания (как правило, тахигиперпноэ), наблюдающееся во время операций, проводимых при неглубокой анестезии. У больных с легкой травмой грудной клетки, ожоговой травмой отмечаются учащение дыхания и гипервентиляция, связанные с болевым фактором [Комаров Б.Д. и др., 1975]. Болевое воздействие при зондировании кариозной полости зуба приводит к увеличению частоты дыхания и уменьшению его амплитуды. Сходные изменения наблюдаются при осмотре полости рта (психологическая реакция страха боли). Транквилизаторы, особенно диазепам, эффективно уменьшают эту реакцию [Дмитриев А.В. и др., 1978]. Изменения объемных и временных параметров дыхательного цикла у человека при умеренном болевом раздражении вызывают увеличение легочной вентиляции. Такие сдвиги паттерна дыхания называют стеновентиляторными [Бреслав И.С., 1984]. Учащение дыхания и гипервентиляция являются одним из проявлений реакции ЦНС на болевое раздражение. Изменения газового состава крови при одышке, вызванной болью, неоднотипны, чаще наблюдается гипокапния при нормальном или слегка сниженном содержании кислорода в артериальной крови. Длительное гиперпноэ при боли может привести к гипокапнии и нарушению КОС, а в случае длительного поверхностного дыхания развиваются гипсркапния и гипоксемия. При острой сильной боли ритм дыхания становится неправильным, учащение дыхания сменяется урежением, вплоть до временной остановки. Угнетение дыхания не является специфической реакцией на болевое раздражение и наблюдается при выраженном психоэмоциональном стрессе, не сопровождающемся болью. При травмах грудной клетки, невралгии межреберных нервов, плеврите, после оперативных вмешательств на органах грудной и брюшной полостей дыхательные экскурсии грудной клетки, диафрагмы, брюшной стенки сопровождаются болевыми ощущениями, что приводит к рефлекторному ограничению глубины дыхания («щадящее дыхание») и компенсаторному увеличению его частоты (тахигипопноэ). Боль в этих случаях является фактором торможения легочной вентиляции [Ротенфельд М.3., 1948]. Введение анальгетиков наркотического типа в послеоперационном периоде способствует улучшению вентиляции легких в тех случаях, когда дыхательный объем ограничен болями [Дарбинян Т.М. и др., 1973]. На фоне гиповентиляции у больных в послеоперационном периоде периодически наблюдаются глубокие дыхательные движения, что, возможно, способствует предотвращению ателектаза участков легких. Боль является одним из факторов, который, уменьшая растяжимость легких, препятствует периодическому углублению дыхания и тем самым способствует развитию ателектаза и пневмоний, нередко наблюдающихся после операций на грудной клетке и брюшной полости [Bendcxen H. et al., 1964]. Рассматривая боль как один из послеоперационных факторов, вызывающих нарушения дыхания, А.П. Зильберг (1984) выделил основные механизмы нарушения дыхания в послеоперационном периоде: смещение регионарной вентиляции из нижних зон в расположенные выше, снижение растяжимости легких и грудной клетки, рост общего дыхательного сопротивления, увеличение мертвого альвеолярного пространства, увеличение альвеолярного шунта, снижение резерва функциональной остаточной емкости. Нарушения дыхания в послеоперационном периоде связаны не только с ограничением дыхания из-за боли, но и с нарушением микроциркуляции, суспензионной стабильности крови в легочных капиллярах в связи с катехоламинемией и вторичным увеличением других биологически активных веществ. Болевой синдром при спазме коронарных сосудов, почечной колике нередко сопровождается ограничением дыхания и его задержкой, в том числе и произвольными. При тяжелом ожоговом, травматическом шоке расстройства дыхания, проявляющиеся брадипноэ, уменьшением минутной вентиляции и жизненной емкости легких, связаны не только с болью, но и с циркуляторными нарушениями — уменьшение МОК, ОЦК, прекапиллярное шунтирование [Комаров Б.Д. и др., 1975]. При длительном фантомно-болевом синдроме после ампутации нижних конечностей у больных наблюдалось незначительное ускорение дыхания [Пожидаева Л.М., 1976]. В опытах на животных разных видов выявлена та же закономерность изменений дыхания при боли, что и у человека. Слабое кратковременное болевое раздражение сопровождается учащением и углублением дыхания, сильное — остановкой дыхания, которой иногда предшествуют значительное его учащение и усиление. Сходные изменения паттерна дыхания наблюдаются при электрическом раздражении кожи, бедренного и седалищного нервов, а также висцеральных афферентов тонкой кишки, плевры и т.д. [Prabhakar N.R et al., 1985J. Показано, что активация спланхнических афферентных нервов у наркотизированных кошек вызывала уменьшение дыхательного объема, уменьшение электрической активности диафрагмального нерва и повышение электрической активности наружных межреберных мышц. Эти изменения не были продолжительными, и уже в процессе стимуляции дыхание восстанавливалось [Prabhakar N. et al., 1985]. Известно, что ритмические и координированные сокращения дыхательных мышц обусловлены периодическим характером активности определенных структур продолговатого мозга. В основе центральной импульсной активности лежит нарастающая на протяжении вдоха импульсация инспираторных нейронов дорсального дыхательного ядра. Эти нейроны имеют непосредственную проекцию в диафрагмальные ядра. Активность диафрагмального нерва и величина дыхательного объема являются показателями центральной импульсной активности [Бреслав И.С., 1984]. Следовательно, зафиксированное в опытах N. Prabhakar и соавт. (1985) уменьшение эфферентной активности диафрагмального нерва и уменьшение дыхательного объема при раздражении висцеральных афферентов свидетельствуют о снижении уровня центральной импульсной активности, угнетении инспираторных нейронов. К.М. Каграмановым (1980) было показано изменение электрической активности инспираторных и экспираторных нейронов продолговатого мозга при болевом раздражении седалищного нерва. В формировании паттерна дыхания определяющее значение имеет афферентная импульсация от хеморецепторов, рецепторов растяжения легких, ирритантных рецепторов, рецепторов верхних дыхательных путей. Информация от болевых рецепторов приводит к изменениям дыхания еще до развития существенных отклонений Ро2 и Рсо2 в артериальной крови (регуляция «но возмущению»). При болевом раздражении изменяется как активность нейронов дыхательного центра, так и их возбудимость к регулирующим влияниям. Экспериментальными исследованиями убедительно доказано, что болевое раздражение определенной силы вызывает депрессию инспираторных нейронов ствола мозга [Albano J. et al., 1983]. Рефлекторный характер изменений дыхания при боли, вызванной раздражением висцеральных афферентов, доказан в опытах с денервацией [Prabhakar N. et al., 1985]. В механизме изменений дыхания при боли, так же как и сердечной деятельности, артериального давления, мышечного тонуса, большое значение придается активирующему влиянию адренергического субстрата ретикулярной формации ствола мозга на кору больших полушарий [Судаков К.В., 1980]. У наркотизированных животных изменения дыхания при болевом раздражении хотя и имеют место, но менее выражены. Так, у наркотизированных уретаном животных в ответ на болевое раздражение седалищного нерва первой возникает реакция десинхронизации на ЭЭГ, а вслед на ней и параллельно изменяются частота дыхания и уровень артериального давления. Сильное болевое раздражение приводит к одновременному изменению этих показателей. Подпороговый стимул не вызывает заметных изменений дыхания, хотя имеет место подавление вызванного коркового потенциала [Каграманов К.М., 1980]. В механизме изменений дыхания при боли имеют значение не только нейрогенные, но и гуморальные факторы. Катехоламины, серотонин, эндорфины, энкефалины, ГАМК, глицин и другие факторы, метаболизм которых и содержание в крови изменяются при болевом раздражении, участвуют в гуморальной регуляции паттерна дыхания [Бреслав И.С., 1984]. Повышение функциональной активности симпатико-адреналовой системы ведет к повышению возбудимости дыхательного центра, усилению электрической активности инспираторной и экспираторной мускулатуры, усилению газообмена в легких. Избыток серотонина повышает рефлекторную возбудимость дыхательного центра [Базаревич Г.Л. и др., 1979]. Для острой болевой стимуляции характерна активизация обмена ГАМК; содержание ее в головном мозге возрастает при увеличении длительности или тяжести раздражения, что рассматривается как один из механизмов нейромедиаторной и энергетической адаптации [Игнатов Ю.Д. и др., 1985]. ГАМК вызывает уменьшение глубины и частоты дыхания за счет удлинения выдоха [Hedner et al., 1981], угнетается активность дыхательных нейронов дорсального и вентрального ядер моста. Особый интерес представляют данные о влиянии опиатов на дыхание. Эндогенные морфиноподобные пептиды вызывают угнетение дыхания, оказывая прямое действие на дыхательный центр продолговатого мозга и супрабульбарные структуры, участвующие в регуляции дыхания. Налоксон предупреждает тормозные эффекты опиоидных пептидов на дыхание [Яснецов В.В. и др., 1984]. Помимо центрального действия, опиоидныс пептиды влияют и непосредственно на различные структуры аппарата внешнего дыхания. Так, в частности, энкефалины тормозят рефлекторную бронхоконстрикцию, ингибируя освобождение ацетилхолина из постганглионарных парасимпатических нейронов [Russel J. et al., 1985]. Показано наличие μ- и δ-опиатных рецепторов на нейронах, связанных с генерацией дыхательного ритма. Синтетические агонисты μ-рецепторов уменьшают дыхательный объем, но не влияют на частоту дыхания, а агонисты δ-рецепторов уменьшают частоту дыхания, но значительно менее эффективны в отношении дыхательного объема. Угнетение дыхания наблюдается у больных после введения опиатов [Morin-Surin М. et al., 1984]. Предлагаются различные рецепторные механизмы морфинной аналгезии и угнетения дыхания. Показано большое значение μ2-рецепторов по сравнению с δ-рецепторами в угнетающем действии морфина на дыхание [Ling G. et al., 1985]. Изложенные выше данные, по мнению некоторых авторов, свидетельствуют об участии эндогенных опиатов в регуляции дыхания [Воинов В.А., Чиченков О.Н., 1983; Grunstein M. et al., 1981]. Введение налоксона крысам не изменяло активности дыхательного центра, а на фоне неполного гипервентиляционного угнетения дыхательного центра вызывало постепенное увеличение амплитуды залпов ЭМГ диафрагмы до исходного уровня [Воинов В.А., Чиченков О.Н.,1983]. De Boeck и соавт. (1984) не наблюдали влияния налоксона на паттерн дыхания; у здоровых доношенных детей при ингаляции (во время сна) газовой смеси 15 % О2 в азоте вентиляция уменьшалась на 14 % и появлялось периодическое дыха ние. На фоне налоксона уменьшение вентиляции составляло лишь 4 %, периодическое дыхание сохранялось. Таким образом, снижение вентиляции на фоне гипоксемии у доношенных детей частично связано с эндогенными ониатами. J. Stesson и соавт. (1985), исследуя роль эндогенных опиатов в механизме изменений дыхания при физической нагрузке, не обнаружили влияния налоксона на изменение частоты дыхания и объем вентиляции. Имеющиеся данные о вовлечении эндогенных опиатов в механизмы центральной импульсной активности дыхательных нейронов при гипсрвентиляции, физической нагрузке, хотя и вполне убедительны, все-таки не дают основания для заключения об их роли в регуляции дыхания в норме и механизме угнетения дыхания при боли. В некоторых случаях рефлекторные изменения дыхания при боли имеют приспособительное значение. Так, активация висцеральных афферентных нервов спланхнической области рефлекторно ограничивает диафрагмальное и увеличивает грудное дыхание. Такие изменения паттерна дыхания наблюдаются при беременности, патологических ситуациях, связанных с раздражением брюшины, и т.п. При абдоминальных расстройствах это ведет к уменьшению подвижности пораженной части живота. При стимуляции грудных висцеральных спинальных аффсрентов уменьшается активность как диафрагмы, так и межреберных мышц, т.е. наблюдается относительная иммобилизация всех частей грудной клетки [Kostrrva et al., 1978; Prabhakar N. et al., 1985]. В клинике важно не только выяснить роль боли в изменении дыхания, оценить значение этих изменений для организма, но и учесть при проведении обезболивающих мероприятий их возможное влияние на дыхание. При нейролептаналгезии наблюдаются угнетение дыхания, уменьшение минутного объема дыхания, развивается ригидность дыхательных мышц. Общеизвестно, что наркотические анальгетики угнетают дыхание, однако морфин в небольших дозах предотвращает развитие вегетативных сдвигов, в том числе и изменений дыхания, характерных для генерализованной аффективной реакции на боль. В то же время, как показали И. Bendexen и соавт. (1964), при введении после операций морфина (по сравнению с плацебо) в дозах, не угнетающих минутную вентиляцию, устраняется развитие спонтанных «вздохов» и тем самым создаются благоприятные условия для развития послеоперационных ателектазов. Таким образом, клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что изменения дыхания являются одним из характерных проявлений реакции организма на болевое раздражение. Эти изменения не являются специфичными, в некоторых случаях имеют приспособительное значение, но могут играть определенную роль в развитии вторичных нарушений внешнего дыхания, в частности в послеоперационном периоде. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям