Под редакцией профессора В. Л. Михайловича и профессора Ю. Д. Игнатова ленинград «медицина» ленинградское отделение 1990 ббк 54. 5 Б79
|
|
Скачать 4.94 Mb.
|
|
Т а б л и ц а 3 Аналгезия, ч Опиоидные пептиды Антагонисты опиатов ii опиоидов Опиоидная регионарная аналгезия |
|
^
Сравнительная характеристика наркотических анальгетиков (по С. Inturrisi, 1982, в собственной модификации)
^ Считается, что болеутоляющий эффект морфиноподобных агонистов реализуется через μ-опиатные рецепторы или через μ- и δ-рецепторы, а эффект смешанных агонистов-антагонистов является результатом одновременного и разнонаправленного действия на различные типы опиатных рецепторов. Рецепторная направленность действия наркотических анальгетиков имеет кардинальное значение для оптимизации опиатной аналгезии и определения направлений поиска новых препаратов. Доказано, что именно при воздействии на μ-рецепторы эффективно угнетаются ноцицептивные рефлексы и высокоинтегрированные проявления боли различного генеза. Результаты собственных исследований позволили также считать, что через μ-рецепторы реализуется вегетонормализующее действие наркотических анальгетиков при боли. Недавно было показано, что угнетение дыхания, вызываемое наркотическими анальгетиками, обусловлено их воздействием на μ-рецепторы [Freye E., 1987], что предопределило целесообразность попыток создания новых анальгетиков, лишенных побочных эффектов, за счет избирательного их взаимодействия с определенными типами (подтипами) опиатных рецепторов. Одним из подходов к этой проблеме является создание синтетических аналогов эндогенных опиоидных пептидов, обладающих заданным спектром рецепторного действия и лишенных недостатков, присущих энкефалинам и эндорфину: плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер и высокой скорости разрушения. Уже синтезированы сотни аналогов энкефалинов и исследована взаимосвязь между их структурой и активностью [подробнее см.: Clouet D., 1985; Takemori A. et al., 1986; Dauge V. et al., 1987; Porreca F. et al., 1987; Clark J., Pasternak G., 1988, и др.]. Однако четкой зависимости между активностью опиоидных пептидов in vitro и in vivo не обнаружено, что связывают с их быстрой биодеградацией под влиянием пептидаз. Повышение устойчивости к пептидазам достигается рядом модификаций молекулы энкефалинов: метилированием N-терминали, замещением Gly во втором положении на D-Ala, блокадой С-терминали правовращающей аминокислотой (D-Met, D-Leu) и др. Для получения высокоактивных аналогов энкефалинов, например FK 33-824, прибегают к нескольким модификациям одновременно. В большинстве случаев с помощью модификаций энкефалинов успешно решается проблема их стабилизации, но не улучшается их проникновение в головной мозг. Это ограничивает применение опиоидпых пептидов рамками лабораторных исследований, но делает их важным инструментом анализа опиондергических механизмов на рецепторном уровне. Наибольшим аффинитетом к μ-опиатным рецепторам обладают стабильные аналоги эпкефалипа ДАГО (D-Ala-2-N-Met-Plie4-Gly-ol5-энкефалин), FK 33-824, PLO-17, TPIMU-4. Уже упоминалось, что на основе β-казоморфина получено такое соединение, как морфицентин, обладающее повышенным сродством к μ-рецепторам. В последние годы синтезирован ряд правовращающих аналогов энкефалина, рассматриваемых в качестве экзогенных лигандов δ-оппатных рецепторов (DADL, DPLP, DSLFT, DTTL, DTLKT). Считают, однако, что лишь DPDP (D-Phe2-D-Phe5-энкефалин) является первым энкефалононодобным производным со свойствами избирательного δ-агониста, тогда как эффекты других соединений могут быть обусловлены их взаимодействием с высокоаффинными (pi) участками связывания иа мембранах клеток головного мозга [Сlark J. et al., 1986]. Наиболее избирательными агонистами х-рецепторов считаются короткие фрагменты пептида динорфина и такие соединения, как тифлуадом, MR 2034 и, особенно, U 50.488 Н. Следует признать, что истинные спецпфические лиганды определенного тина опиатных рецепторов еще не созданы, а перечисленные соединения можно рассматривать лишь как избирательные агонисты, избирательность которых причем проявляется в узком диапазоне доз. Новым направлением совершенствования опиатной аналгезии является создание средств, способных замедлить распад эндогенных опиоидных пептидов за счет ингибирования пептидаз [подробнее см.: Шварц Г.Я., Фаермарк Н.Ф., 1986; Leconite J. et al., 1986; Roques В., 1986]. Установлено, что ряд соединений, такие как D-фенилаланин, бацитрацин, пуромицин, тиорфан, ингибирующие эти ферменты, вызывают у лабораторных животных аналгезию продолжительностью более недели. К сожалению, из названных соединений перспективы клинического применения имеет только d-фенилаланин, так как другие ингибиторы энкефалиназ не проходят через гематоэннефалический барьер и обладают выраженными побочными свойствами. Совсем недавно созданы липофильные производные тиорфана — ацеторфан, келаторфан, которые при системном введении вызывают аналгезию и потенцируют болеутоляющее действие экзогенных опиоидов. Эти вещества легко проникают в головной мозг, где превращаются в высокоактивный тиорфан. Характерно, что ингибиторы энкефалиназ вызывают все эффекты, типичные для экзогенных опиоидов, однако к ним медленнее развивается толерантность и они практически не угнетают дыхание. ^ Важное и все более широкое применение в клинической медицине находят антагонисты оплатов и опиоидов и прежде всего налоксон (наркан). Налоксон является первым «чистым» антагонистом, лишенным морфиномиметичсской активности, который действует по типу конкурентного антагонизма, вытесняя агонист из его связи с оппатным рецептором. В больших дозах он обладает метаболическим, в том числе неопиатным, свойством. Налоксон рассматривается как неселективный антагонист различных типов опиатных рецепторов, однако обладает наибольшим сродством к μ-рецепторам, поэтому соотношение доз для полной блокады μ-, δ- и х-рецепторов составляет 1:3...6:10. δ-Рецепторы практически не блокируются налоксоном даже в дозе 10 мг/кг. В ряде обзоров суммированы основные показания к применению налоксона в клинике [Gut J., David D., 1984; Smith G., Pinnock С., 1985; Quaas L. et al., 1987]: острая интоксикация наркотическими анальгегиками, алкогольная кома, различные виды шока, некоторые психические заболевания. Длительность действия налоксона у человека не превышает 20—30 мин, что ограничивает его применение в терапии наркомании. Другой неселективный антагонист опиатных рецепторов налтрексон имеет значительно более длительный период полувыведения (4—12 ч) из плазмы человека [Lee M. et al., 1987]. В настоящее время предпринимаются попытки создания аналогов налоксона с определенными свойствами, а также более селективных блокаторов определенных типов опиатных рецепторов. Получены и проходят клинические испытания пролонгированные препараты налоксона, а также его соли (метилбромид), не проникающие в головной мозг и потенциально способные устранять периферические эффекты наркотических анальгетиков. В качестве избирательных блокаторов мю1-опиатных рецепторов рассматривали налоксоназин и налоксазон [Hahn U. et al., 1982], однако в последующем было доказано, что эти сосдинения, а также необратимый «селективный» μ-антагонист β-фуналтрексамин обладают высоким сродством и к δ-опиатным рецепторам [Dray A. et al., 1985]. В качестве сравнительно селективных блокаторов δ-рецепторов рассматривают серию соединений под шифром 1CI (ICI 154.129, IC1 174.864), наиболее селективным антагонистом х-рецепторов является Ti^NA (триэтилен-диокси-р-налтрексамин), а также WIN 44441 — 3 и соединения под шифром MR (MR 2266, MR 1452) [Clarke R.. Ford Т., 1986]. Названные и некоторые другие так называемые селективные антагонисты опиатов могут существенно улучшить качество опиатной аналгезии за счет обеспечения более направленного рецепторного действия морфина и других анальгетиков, однако использование этих антагонисюв пока еще не вышло за рамки экспериментальных исследований. Поэтому, наряду с созданием новых высокоэффективных опиатоподобных соединений, такое большое внимание уделяется разработке нетривиальных способов применения уже существующих болеутоляющих средств, среди которых наибольшее практическое значение приобрела в последние годы опиатная регионарная аналгезия. ^Шагом вперед в терапии тяжелых острых и хронических болей следует признать регионарное обезболивание, когда опиаты вводят в эпидуральное пространство или субарахноидально (интратекально) и они действуют непосредственно на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока импульсов. Нельзя не подчеркнуть, что в основе регионарной аналгезии лежат фундаментальные экспериментальные исследования, показавшие наличие опиатных рецепторов в спинном мозге, выявившие влияние опиоидов на нейроны заднего рога спинного мозга и доказавшие важную роль спинного мозга в регуляции боли (см. гл. 1). Уже в 1979 г. появились первые сообщения о клинических испытаниях нового метода, а в последующие годы локальные микроинъекцин опиатов и опиоидов, в том числе — внутрижелудочковые и внутрицистернальные стали все шире применяться в клинической практике [подробнее см.: Bromage P., 1984; Leib R., Hurtig J, 1985; Kitahata M., 1986, и др.]. Необычно быстрое внедрение и распространение нового метода аналгезии во многом обусловлены преимуществами, которые имеет непосредственная доставка опиатов к их рецепторам. Действительно, при традиционных способах введения наркотических анальгетиков лишь около 0,01 % от их общего количества достигает ЦНС. Это главным образом и определяет основные недостатки и побочные эффекты опиатной аналгезии. При эпидуральном введении значительно облегчается проникновение соединений в спинномозговую жидкость и непосредственно в ЦНС путем прямой трансдуральной диффузии, диффузии через места входа задних корешков, а также через сосуды мозговых оболочек. Еще проще наркотические анальгетики достигают опиатных рецепторов после их подоболочечного, интратекального, введения. Тем самым обеспечивается возможность создания высокой концентрации агонистов в области их непосредственного действия при значительном уменьшении их дозы, а значит — и побочных эффектов. Подсчитано, что при энтеральном введении морфина в анальгетической дозе 30 мг на 70 кг массы тела в ЦНС проникает около 0,01 мг вещества. Для создания такой же концентрации морфина в мозге необходимо ввести внутримышечно или внутривенно 10 мг препарата, эпидурально — 2—5 мг, а интратекально — всего 0,25—0,5 мг [Cousins M., Mather L, 1984]. Фармакокинетика морфина при эпидуральном и обычных способах введения одинакова: пик концентрации в ликворе возникает через 60—75 мин, причем, несмотря на низкую биодоступность спинномозговой жидкости для морфина, его концентрация в ликворе значительно выше, чем в плазме. T1/2 в среднем 160 мин, однако еще через 16 ч в ликворе концентрация вещества превышает 80 нмоль/л. Именно разница в пиковых концентрациях морфина в ликворе и плазме крови с учетом сходной скорости элиминации вещества из этих сред обусловливает большую длительность морфиновой аналгезии после эпидуральных микроинъекций. После эпидурального введения морфина анальгетический эффект развивается, как правило, в течение первых 5 мин и длится 8—12 ч и более. Поэтому эпидуральное введение анальгетика считают оправданным прежде всего у послеоперационных больных, для длительного купирования острой боли, при множественных переломах ребер, травме грудной клетки, при раке. Интратекальное введение морфина характеризуется еще большей длительностью болеутоляющего эффекта. Данный способ введения рекомендуют использовать для купирования хронических болевых синдромов, хотя отмечается постепенное развитие толерантности к интратекальной аналгезии. Следует подчеркнуть, что в акушерско-гинекологической практике отмечают менее выраженный и нестабильный эффект морфина, особенно в случае эпидурального введения [Kanto J., Erkkola R., 1984]. Имеющийся клинический опыт показывает, что эпидурально и интратекально можно вводить практически все известные агонисты и смешанные агонист-антагонисты и даже некоторые аналоги эндогенных опиоидных пептидов, например ДАДЛ. Убедительно показано, что опиаты и опиоиды не оказывают прямого токсического действия на спинной мозг как в области введения, так и по ходу их распространения [Семенихин А.А., Каминский Ю.В., 1985; Yaksh Т., 1983]. Необходимо лишь соблюдать основные требования, диктуемые особенностями метода: нейтральную реакцию (рН) вводимых растворов, их небольшой объем (не более 5 мл) и некоторые другие. Выраженность болеутоляющего эффекта опиатов и опиоидов прямо зависит от их дозы, однако такая же взаимосвязь характерна и для нежелательных эффектов. Соотношение анальгетического и нежелательных эффектов определило те дозы, которые в настоящее время приняты для эпидурального и интратекального введения (табл. 4). Одним из главных критериев для выбора препаратов является их липоидотропность. Морфин обладает сравнительно низкой растворимостью в липидах и с этих позиций является не самым лучшим препаратом для «регионарного» обезболивания. Из представленных в табл. 5 данных видно, что именно морфин наиболее часто вызывает побочные реакции, в том числе отсроченное угнетение дыхания. Это обусловлено тем, что он, хорошо растворяясь в водной фазе спинномозговой жидкости, быстро достигает головного мозга, где через несколько часов после микроинъекций его уровень выше, чем в спинном мозге [Lanz E. et al., 1986]. Липофильные соединения (фентанил и его производные, бупренорфин) меньше угнетают дыхание, но и дают меньшую продолжительность аналгезии. Помимо угнетения дыхания, в качестве основных побочных эффектов анальгетиков рассматривают задержку мочеиспускания и зуд кожи лица и верхней половины туловища. Наиболее часто нежелательные реакции, за исключением отсроченного угнетения дыхания, сопровождают эпидуральное введение препаратов. Кроме того, независимо от эпидурального или интратекального введения побочные эффекты чаще возникают при болюсном введении, нежели в случае продолжительных микроинфузий. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям