Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза 14. 00. 11 кожные и венерические болезни
|
|
Скачать 0.63 Mb.
|
На правах рукописиЕВСТИГНЕЕВА НАТАЛЬЯ ПЕТРОВНА ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА ЖЕНЩИН: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ ПЕРСИСТЕНЦИИ, ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОГЕНЕЗА 14.00.11 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2007 г. Работа выполнена в ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» ^ доктор медицинских наук Малишевская Нина Петровна доктор биологических наук, профессор Герасимова Нина Михайловна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ^ доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор ^ Ведущая организация: Российский университет дружбы народов, г.Москва Защита диссертации состоится «___»________ года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д-208.115.01 при ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи по адресу: 107076 г.Москва, ул. Короленко, д.3, корп.4 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтехнологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Автореферат разослан «___» ____________2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук ^ ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Высокая распространенность урогенитальной папилломавирусной инфекции (ПВИ), достигшая уровня эпидемического заболевания, ее доказанная роль в развитии доброкачественных и злокачественных новообразований половых органов, гетерогенность вируса папилломы человека (ВПЧ) и полиорганность вызываемой им патологии свидетельствуют не только о медико-биологической актуальности этой проблемы, но и ее социальном значении. В настоящее время официально регистрируются только случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости которыми в Российской Федерации в 2004-2005 гг. составил 32,9-32,1 на 100 тыс. населения. За последнее десятилетие число случаев урогенитальной папилломавирусной инфекции возросло более чем в 10 раз [Башмакова М.А., Савичева А.М., 1999; Кулаков В.И. и соавт, 2000; Прилепская В.Н. и соавт., 2000; Дубенский В.В. 2000; Роговская С.И., 2003; Кубанов А.А., 2005; Киселев В.И., 2007; Franco E.L. et al, 1997]. Однако эти цифры отражают лишь частоту клинических проявлений папилломавирусной инфекции, а не истинные масштабы инфицированности населения, так как не регистрируются субклинические и латентные формы инфекции. Несмотря на установленную этиологическую роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, до настоящего времени нет четкой определенности в отношении факторов, обусловливающих различные темпы прогрессирования папилломавирусной инфекции, не выявлены достоверные прогностические признаки персистенции вируса, в то время как именно на фоне персистирующей ПВИ развивается интраэпителиальная неоплазия [Херрингтон К.С., 1995; Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н., 2001; Козаченко В.П. и соавт., 2001; Минкина Г.Н. соавт., 2003; Кубанов А.А., Кисина В.И., 2003; Киселев В.И., Ашрафян Л.А. и соавт., 2004; Сафронникова Н.Р. 2003; Подистов Ю.И., 2005; Bosch FM et al, 1997; Munoz N et al, 2002; Bekkers R. et al, 2006], в 15,0-20,0% случаев приводящая к carcinoma in situ и инвазивному раку [Прилепская В.Н., 1997; Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А.,2000; Роговская С.И., 2000; Коломиец Л.А., Уразова Л.Н.,2002; Трушина О.И., Новикова Е.Г, 2005]. Данные о частоте инфицированности ВПЧ различных групп женского населения репродуктивного возраста противоречивы и по данным различных авторов варьируют от 8,0 до 49,0% [Голованова В.А. и соавт.,1999; Александрова и соавт., 2000; Оганезов В.К., Кураскуа И.В., 2002; Катханова О.А., 2003; Дерябин П.Г. и соавт., 2003; Новиков А.И. и соавт., 2005; Кубанов А.А., 2005; Лялина Л.В. и соавт., 2007]. Данные о региональных эпидемиологических особенностях инфицированности населения ПВИ, географических вариациях встречаемости различных генотипов ВПЧ малочисленны [Новик В.И., 2002; Шипулина О.Ю. и соавт.,2002; Кубанов А.А., 2005; Кунцевич Л.Д. и соавт., 2005; Beckel T.E et al, 2003; Romanowski B., 2003; Quint W.et al, 2006]. Но именно эти сведения крайне важны для организации целевых мероприятий по ранней диагностике ПВИ, профилактике ее персистенции, формирования групп риска, и следовательно, потенциальной возможности снижения риска развития очаговых диспластических и злокачественных трансформаций эпителия урогенитального тракта. Методом ПЦР вирус папилломы человека идентифицируется задолго до появления первых цитологических и клинических признаков заболевания. Важное клиническое значение имеет ранний молекулярно-генетический скрининг ВПЧ, в отношении которого пока не существует единого мнения, хотя финансовые затраты на его проведение ниже, чем на лечение больных с длительно существующими осложненными формами ПВИ [Полонская Н.Ю. и соавт., 2004; Шипулин Г.А., Шипулина О.Ю., 2006; Lorincz A., 2003; Dubin G., 2005; Khan M. et al, 2005; Cuzick J. et al, 2006; Dalstein V.et al, 2006]. Необходимо уточнение данных о выявленных ассоциациях с другими возбудителями инфекций, передаваемых половым путем. Большую важность приобретают исследования, направленные на поиск ранних вирусологических маркеров папилломавирусной инфекции и определение физического статуса ДНК ВПЧ (эписомальная, интегрированная фаза), а также вирусной нагрузки, необходимые для выявления патологического процесса на доклинической стадии [Шипицына Е.В. и соавт., 2004; Кубанов А.А., 2005; Куевда Д.А. и соавт.,2005; Катханов А.М., Катханова О.А., 2005; Шипулина О.Ю. и соавт., 2005; Львов Н.Д. и соавт., 2007; Dalstein V.et al, 2003; Moberg et al, 2005; Shijders J, Meijer C., 2006]. Несмотря на перспективность изучения онкобелка Е7 при различном течении урогенитальной ПВИ, заболеваниях шейки матки воспалительного и пролиферативного генеза, исследования его содержания и экспрессии онкогена Е7, остается много вопросов относительно диагностической и клинической значимости интеграции онкогена Е7, особенно в преинвазивных поражениях [Киселев В.И. и соавт., 2004; Дмитриев Г.А. и соавт., 2006; Золотоверхая Е.А. и соавт., 2007]. Потенциальный риск озлокачествления эпителия шейки матки при длительно существующей папилломавирусной инфекции диктует необходимость обязательной санации при выявлении ВПЧ. Однако предлагаемые в настоящее время различные методы лечения ПВИ шейки матки часто патогенетически не обоснованы, поэтому они нередко мало эффективны и дают значительное число рецидивов инфекции.Теоретически можно было бы ожидать успеха при использовании интерферонов, естественных иммунных факторов, оказывающих цитостатическое действие на вирусинфицированные клетки и стимулирующих другие звенья противовирусного иммунитета. Однако, экспериментальные исследования показали, что интерфероны не способны подавлять ВПЧ универсально [Kim K.Y. et al, 2000], а особенности жизненного цикла ВПЧ (отсутствие цитопатических свойств, фазы вирусемии) позволяют уйти патогену от контроля иммунной системы [Молочков В.А. и соавт., 2004], что увеличивает значение факторов местной резистентности. С другой стороны, ВПЧ включает механизмы, разрушающие активирование иммунной системы. Многообещающие результаты ожидают от применения профилактических вакцин против ВПЧ, однако пока опубликованных клинических данных недостаточно [Franco E., Harper D., 2005]. Таким образом, широкая распространенность урогенитальной папилломавирусной инфекции, ее этиологическая значимость в развитии неоплазий, сложность патогенеза, вариабельность клинических проявлений и вариантов течения, проблема ранней своевременной диагностики, отсутствие эффективных организационных технологий по раннему выявлению и тактике ведения больных определили актуальность, цель и задачи настоящего исследования. ^ научное обоснование и разработка критериев ранней диагностики урогенитальной папилломавирусной инфекции на основе эпидемиологических, клинических и лабораторных исследований для оптимизации профилактики и диспансерного наблюдения инфицированных женщин. ^ 1.Изучить состояние заболеваемости, организации лабораторной диагностики и специализированной медицинской помощи больным с урогенитальной папилломавирусной инфекцией в регионах Урала, Сибири и Дальнего Востока. 2. Изучить частоту инфицирования вирусом папилломы человека, в том числе высокого канцерогенного риска, здоровых женщин среднеуральской популяции, пациенток с инфекциями, передаваемыми половым путем, с заболеваниями шейки матки воспалительного и пролиферативного генеза 3. Определить региональные особенности частоты встречаемости и удельного веса различных генотипов ВПЧ методом молекулярного генотипирования у пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией. 4. Определить состояние экспрессии онкобелка Е7 ВПЧ у женщин с различными вариантами течения урогенитальной папилломавирусной инфекции, в том числе с сопутствующими диспластическими и злокачественными заболеваниями шейки матки. 5. Определить факторы, сопутствующие персистенции вируса папилломы человека для научного обоснования критериев по формированию групп диспансерного наблюдения. 6. Обосновать применение индинола для элиминации вируса папилломы человека и профилактики его персистенции в урогенитальном тракте. 7. Разработать алгоритм комплексной клинико-лабораторной диагностики урогенитальной папилломавирусной инфекции, тактического взаимодействия специалистов дерматовенерологической, акушерско-гинекологической и онкологической служб с целью раннего выявления и диспансеризации больных с персистирующей урогенитальной папилломавирусной инфекцией и снижения у них риска возникновения неопластических процессов шейки матки. ^
^ Впервые получены сравнительные эпидемиологические данные о частоте инфицированности ВПЧ высокого онкогенного риска (16,18) и потенциально канцерогенных генотипов (31,33,35,39,45,52,56,58,59,62,64,66) в различных популяционных группах женского населения: пациенток дерматовенерологического приема, больных с манифестной формой ПВИ, интраэпителиальными неоплазиями, раком шейки и тела матки, раком яичников. Определены факторы, сопутствующие персистенции ВПЧ: микстинфицирование другими ИППП с преобладанием вирус-вирусных ассоциаций, нарушения микробиоценоза урогенитального тракта, наличие фоновых, предопухолевых и доброкачественных новообразований репродуктивной системы, выраженная интенсивность локального α- и γ- интерфероногенеза, высокий уровень пролактина в сыворотке крови, экспрессия онкогена Е7; микстинфицирование несколькими генотипами ВПЧ. Впервые установлены региональные особенности распространения различных генотипов ВПЧ. Впервые определена повышенная (в 10,4 раза) экспрессия онкобелка Е7 ВПЧ у женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией, на основе впервые разработанного метода наработки моноклональных антител к Е7 HPV 16 и 18 серотипов, полученных на рекомбинантный белок (пептид) Е7 ВПЧ16 и 18 типов с определенными позициями аминокислот и на пептиды Com1 и Com2 белка Е7 в реакции непрямого иммуноферментного анализа с подтверждающим методом Вестерн-блот в SDS-полиакриламидном геле и их картирования. Патент «Способ местного лечения папилломавирусной инфекции урогенитального тракта у женщин» (Авторское свидетельство № 2271218, 2006 г). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям