Пособие для практических врачей Минск 2004
|
|
Скачать 1.05 Mb.
|
|
Глава 3 ^ при оппортунистических инфекциях и опухолях 3.1 Гепатобилиарные поражения при оппортунистических инфекциях Поражения печени при оппортунистических инфекциях (см. таблицу 1) сопряжены, как правило, с наличием выраженного иммунодефицита (стадии преСПИДа и СПИДа, которые в условиях применения ВААРТ наблюдаются нечасто). Поражения печени чаще развиваются как одно из проявлений диссеминированной инфекции, но определенная патология протекает изолированно (пеллиозный гепатит, ВИЧ-холангиопатия). Вирусные поражения печени чаще всего вызываются вирусами семейства герпеса (ЦМВ, ВПГ 1 и 2 типов, ЭБВ), аденовирусами. Цитомегаловирус вызывает у ВИЧ-инфицированных генерализованные поражения с синдромом гепатита или, реже, изолированный гепатит. Гепатит, как правило, тяжелый с выраженным печеночно-клеточным некрозом, интоксикацией и часто желтухой. Некрозы печени обычно фокальные (не массивные), течение гепатита острое или подострое. Имея тропизм к эпителиальным клеткам, ЦМВ вызывает фокальные некрозы в эпителии желчных протоков, формируя внутри- и внепеченочный холестаз. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов вызывают поражения печени значительно реже. При генерализованных инфекциях развиваются мультифокальные некрозы в печени. Течение гепатита тяжелое, сочетается с мультисистемными проявлениями. В биоптате печени выявляются типичные эозинофильные внутриядерные включения. Аденовирусы (при диссеминированных висцеральных поражениях) вызывают некрозы печени с массивными геморрагиями и дымчатыми внутриядерными включениями в гепатоцитах. Из бактериальных причин поражения печени наиболее частая – атипичные микобактерии. Типично формирование гранулематозного процесса – неказеозные небольшого диаметра (1-3мм) грануломы рассеяны по паренхиме печени и капсуле. При усугублении клеточного иммунодефицита, когда снижена реакция ГЗТ и гранулемы не образуются, в печени формируются участки некроза. Клинически поражение печени нетяжелое. Регистрируется умеренная гепатомегалия, умеренный цитолиз, возможна невыраженная желтуха. Кроме печени, гранулемы образуются в кишечнике (особенно характерно в толстой кишке с возможным развитием фульминантного мальабсорбционного синдрома) и мозге (особенно в оболочках). Микобактерии туберкулеза, как более вирулентные, могут формировать гранулемы в печени даже при менее глубокой иммуносупрессии. Грамотрицательные кишечные бактерии (сальмонелы, шигеллы, кампилобактер) вызывают легко генерализующиеся у ВИЧ-инфицированных пациентов инфекции, которые могут протекать с нетяжелым гепатитом. ^ – поражение печени у ВИЧ-инфицированных пациентов неясной этиологии. Предполагается этиологическая роль возбудителя бациллярного ангиоматоза – Rochalimaea henselae. Клинически пеллиозный гепатит протекает без особенностей, однако имеет характерную морфологическую картину: формируются множественные заполненные кровью небольшие (1-2 мм в диаметре) кистозные образования («озера») и ткань печени выглядит как губка. По морфологическим данным пеллиозный гепатит следует дифференцировать с висцеральной формой саркомы Капоши. При КТ выявляется губчатая структура печени или гипоэхогенные очаги (при больших полостях). Грибковые поражения печени развиваются при диссеминированных инфекциях. Формируются постепенно, характеризуются прогредиентным течением. Возможно развитие диффузного поражения печени, формирование микроабсцессов печени или гранулем. Прижизненная диагностика грибковых поражений печени сложна, часто диагностируются только на аутопсии. Криптококковый гепатит и холангиогепатит характеризуется медленным развитием и длительным течением с обострениями. Возможно формирование крупных абсцессов печени. Патология печени сочетается с поражением ЦНС и легких. Длительные повторные курсы противогрибковых препаратов позволяют достичь ремиссии. Кокцидии способствуют образованию микозных гранулем в печени, которые плохо отграничиваются, так как диссеминированный кокцидиидоз протекает на фоне выраженного Т-ктеточного иммунодефицита. Регистрируются поражения печени, вызванные гистоплазмами, кандидами и аспергиллами. Пневмоцистное поражение печени было распространено в эпоху местного лечения легочного пневмоцистоза ингаляционным пентамидином. Бисептолопрофилактика, применяемая в настоящее время, защищает не только от легочных, но и от системных висцеральных поражений. Гепатит на фоне диссеминированного пневмоцистоза развивается только при глубокой иммуносупрессии в стадии терминального СПИДа. Клинически пневмоцистозный гепатит не имеет специфических отличий, при гистологическом исследовании выявляют расширение синусоидов, типичные для протозоозов эозинофильные инфильтрации. Криптоспоридии, микроспоридии и изоспоры – условно-патогенные кишечные простейшие, которые могут контаминировать желчные пути с развитием холангита или гепатохолангита. У ВИЧ-инфицированных пациентов с ними связывают развитие холангитоподобного склерозирующего синдрома. В месте размножения простейших формируются некроз эпителия протоков, который замещается склерозом с деформацией. При холангиографии в отличие от идоипатического склерозирующего холангита, при котором не поражена слизистая и наблюдается относительно равномерное сужение протоков по всей длине, при ВИЧ-холангиопатии желчный проток неправильной формы с фокальными стриктурами и расширениями 4-5 мм в диаметре. Клинически отмечается боль в правом подреберье, постепенно длительно нарастающий подпеченочный холестаз (желтуха, конъюгированная гипербилирубинемия, повышение ЩФ и ГГТП). Склерозирование желчного протока часто сочетается с папиллярным стенозом, который требует эндоскопической хирургической коррекции. В лечении гепатобилиарных поражений, вызванных оппортунистическими инфекциями при ВИЧ, применяются соответствующие этиотропные препараты по стандартным рекомендуемым для ВИЧ-инфицированных пациентов схемам. ^ Опухоли поражают печень (чаще метастазы, а не первичная опухоль) и редко могут быть причиной обструкции желчных протоков. Висцеральная форма саркомы Капоши, развивающаяся при СПИДе, имеет крайне злокачественное течение с метастазами во внутренние органы. До 30-40% пациентов с кожными проявлениями имеют поражение печени. При развитии висцеральных поражений, без сопутствующих кожных, для диагностики саркомы Капоши необходимо гистологическое исследование биоптата печени. Характерно многофокусное поражение печени преимущественно в подкапсульной области (в виде гемангиом, которые могут разрываться и давать внутрибрюшное кровотечение) и в портальной зоне. Лимфомы, метастазирующие в гепатобилиарную область, в начальном периоде своего развития, как правило, клинически неманифестны. Чаще наблюдается недифференцированная В-клеточная лимфома. На КТ обнаруживают многоочаговое или диффузное поражение. Терапия сложна, но возможна. Глава 4 Роль высокоактивной антиретровирусной терапии в поражении печени и течении вирусных гепатитов ^ Доказательных данных об улучшениях в естественном течении гепатитов С и В на фоне проведения ВААРТ пока не получено – требуется проведение проспективных широких рандомизированных исследований. Снижение влияния ВИЧ на организм, наблюдаемое при успешном проведении ВААРТ, безусловно, сказывается и на течении ГС. ВААРТ у ко-инфицированных ВГС и ВИЧ приводит к существенному снижению смертности вследствие печеночных осложнений. Поликомпонентная ВААРТ, содержащая препараты, обладающие активностью против ВГВ (ламивудин, адефовир, тенофовир, имтрицитабин) соответственно одновременно подавляет и репликативную активность ВГВ, возможно достижение сероконверсии HBeAg. В то же время назначение ВААРТ может обусловить активацию как ВГВ, так и ВГС. Описано обострение ГС на фоне успешной АРТ (в том числе с использованием ИП) с возрастанием титра РНК ВГС в 1,5 раза и повышением индекса гистологической активности в 2 раза. Это еще раз подтверждает положение о том, что лечение вирусного ГС у ко-инфицированных при возможности должно быть проведено до назначения ВААРТ. Описана реактивация ВГВ на фоне ВААРТ независимо от отмены ламивудина или развития резистентности к нему. С другой стороны, наличие ко-инфекций ВГВ или ВГС может влиять на ВААРТ. Активный гепатит может препятствовать восстановлению иммунной системы и, тем самым, снижать эффективность ВААРТ. Наличие ко-инфекций ВГВ или ВГС повышает риск гепатотоксичности ВААРТ и связанной с этим возможной отмены лечения. ^ О развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности обычно говорят, если на фоне проведения ВААРТ уровень сывороточной АЛТ превышает 3,5 нормы (≈ 150 ЕД/л). Гепатоксичность наблюдается у 14-20% пациентов. Она может быть вызвана препаратом из любой группы ВААРТ. При назначении комбинации препаратов и с увеличением длительности приема проявления гепатотоксичности обычно возрастают, что может отражать наличие кумуляции токсичности. У 2-10% пациентов на ВААРТ из-за развития гепатотоксичности приходится прерывать терапию. Выраженная гепатотоксичность с развитием печеночной недостаточности наблюдалась при назначении невирапина и ИП индинавира и ритонавира. Пациентам с ранее имеющейся патологией печени эти лекарства следует назначать только под тщательным контролем. Гепатотоксическое действие оказывают и другие лекарства в разные сроки их приема. НИОТ приводят к стеатозу печени, который вероятно обусловлен митохондриальной токсичностью, обычно наблюдается после 6 месяцев терапии и позже (необходим период кумуляции), чаще выявляется у женщин и пациентов с избытком массы тела. Описано развитие фульминантного поражения печени. Зидовудин может приводить к развитию острого, в т.ч. фульминантного, гепатита или стеатоза. Диданозин вызывает стеатоз, его гепатотоксичность дозозависимая (более 10 мг/кг). Ламивудин является наиболее безопасным препаратом. В начальном периоде терапии ставудином около 10% пациентов развивают легкую гиперферментемию. Абакавир редко вызывает гепатотоксичность (он более сопряжен с развитием гастроинтестинальных симптомов). ННИОТ являются индукторами цитохрома Р 450, что проявляется повышением активности ГГТП. Часто вызывают гепатотоксичность, связанную с реакциями гиперчувствительности, в первые 12 недель приема. Реже наблюдается позднее развитие гепатотоксичности – спустя 6 месяцев от начала приема и позже, что связывают с длительным периодом кумуляции. Невирапин вызывает повышение печеночных ферментов у 8-28% пациентов, причем у 15% из них – выраженное. Примерно 1-5% пациентов прекращают терапию из-за гепатотоксичности. Ифавиренц вызывает выраженное повышение активности АЛТ примерно с такой же частотой, как и невирапин. Делавердин обладает меньшей гепатотоксичностью. ИП могут приводить к гепатотоксичности на любом сроке приема. Большая часть препаратов способны индуцировать серьезные метаболические изменения, включая липодистрофию, которая проявляется различными нарушениями жирового обмена, в т.ч. и стеатогепатитом. Ритонавир вызывает токсический гепатит чаще других ИП (15-30%), что связано с ингибицией цитохрома Р 450. Уже в первый месяц приема 7-12% пациентов развивают острый гепатит. Около 16% пациентов прерывают терапию из-за гепатотоксичности. Описан стеатоз. Индинавир обычно вызывает гипербилирубинемию (до 40% пациентов) или стеатоз. Наблюдаемая in vitro гепатотоксичность нельфинавира при клиническом применении не столь выражена. Саквинавир, ампренавир, лопинавир – препараты с минимальной гепатотоксичностью. ^ Пациенты с ко-инфекциями ВГС/ВГВ имеют повышенный риск увеличения показателя АЛТ после начала ВААРТ (примерно в 2,5 раза выше при наличии ВГВ и в 3 раза – при ВГС) по сравнению с лицами без хронического вирусного поражения печени. Примерно у 10% ко-инфицированных ВИЧ и ВГС приходится приостанавливать ВААРТ из-за ее гепатотоксичности. Повышение функциональных печеночных тестов после назначения АРТ может быть обусловлено не только прямым повреждением печени лекарственными препаратами. Одна из возможных причин – развитие синдрома иммунной реконструкции. При назначении ВААРТ пациентам с низким уровнем CD4-лимфоцитов и высокой вирусной нагрузкой при успехе терапии происходит значительное восстановление иммунного ответа, достаточное для развития бурной иммунной реакции на ряд находящихся в состоянии «латенции» патогенов. Так, в ответ на присутствие антигенов ВГС/ВГВ развивается цитолиз гепатоцитов с повышением активности АЛТ. Табл. 13. Развитие гепатотоксичности при ВААРТ у пациентов с ко-инфекциями ВГС/ВГВ
Реакции гиперчувствительности на компоненты АРТ Развитие аллергических реакций описано вскоре после назначения невирапина, абакавира и ампренавира. Наблюдалось повышение уровня АЛТ в контексте общей генерализованной реакции. Наличие ВГС, по-видимому, не влияет на появление феномена гиперчувствительности при ВААРТ. ^ Мониторинг развития гепатотоксичности в процессе проведения ВААРТ. Функциональные печеночные тесты следует проводить раз в 2 недели в начале терапии невирапином и ИП (более часто – у пациентов с ранее имеющейся патологией печени). При назначении других препаратов достаточно ежемесячного контроля. Рис. 7. Тактика ведения пациентов с токсическим поражением печени, ассоциированным с АРТ:  Если активность печеночных ферментов умеренно повышена - (до 3,5 норм) при отсутствии клинических симптомов, лечение должно быть продолжено при условии соблюдения дальнейшего мониторинга показателей АЛТ. Если активность печеночных ферментов повышена значительно (более 3,5 норм) – необходимо более детальное комплексное клинико-биохимическое и инструментальное обследование. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ при превышении АЛТ 3,5 норм показана временная отмена ВААРТ и проведение противовирусной терапии гепатита. При наличии сопутствующей патологии печени другой (невирусной) этиологии возможно исследование сывороточных концентраций лекарств и показателей АЛТ; необходимости в прерывании ВААРТ чаще нет. У пациентов без сопутствующей патологии печени ВААРТ проводится вплоть до повышения уровня АЛТ до 10 норм, в большинстве случаев в динамике на фоне продолжения ВААРТ показатели АЛТ снижаются. При синдроме иммунной реконструкции, наблюдаемом у части пациентов вскоре после старта терапии, всплеск активности АЛТ также обычно транзиторный – необходимо динамическое наблюдение за уровнем АЛТ в первые недели терапии, и также в большинстве случаев отменять терапию не приходится. При повышении показателя АЛТ выше 10 норм ВААРТ должна быть отменена. Подходы к редукции дозировки или полной отмене компонентов ВААРТ при развитии вызванной ими гепатотоксичности представлены в таблице 14. Табл. 14. Дозирование антиретровирусных препаратов у пациентов с поражением печени
* методика определения класса тяжести цирроза печени по Child-Pugh приведена в приложении ** пациентам с поражением печени не следует добавлять ритонавир При развитии гепатотоксичности на фоне приема нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы утвержденные рекомендации отсутствуют. Вероятно, дозировка ламивудина и ставудина может не снижаться; доза зидовудина редуцируется на 50% или интервал между дозами увеличивается в 2 раза; диданозин, зальцитабин и абакавир при выраженной гепатотоксичности следует отменить или произвести редукцию дозы. При развитии выраженной гепатотоксичности на фоне приема невирапина и ритонавира требуется отмена препарата или использование только в качестве препарата фармакологической поддержки. При вызванной нельфинавиром, саквинавиром, лопинавиром выраженной гепатотоксичности вероятно следует произвести редукцию дозы; должна мониторироваться сывороточная концентрация препаратов. ^ (аналог нуклеозида гуанозина) подавляет in vitro антиретровирусную активность НИОТ (включая зидовудин, зальцитабин и ставудин) путем подавления их внутриклеточного фосфорилирования в митохондриях. С другой стороны, рибавирин фосфорилирует диданозин, а внутриклеточное накопление фосфорилированных метаболитов диданозина приводит к повышенному риску развития токсичности – описаны случаи панкреатита и лактат ацидоза. Описаны случаи декомпенсации (некоторые фатальные) у пациентов с ЦП, получающих рибавирин с диданозином. При назначении с некоторыми НИОТ (чаще со ставудином) рибавирин может потенцировать потерю массы тела за счет снижения слоя подкожной жировой клетчатки, также вероятно связанную с митохондриальлной токсичностью и внешне напоминающую быстрое прогрессирование липодистрофии. Таким образом, у получающих рибавирин пациентов следует:
Продолжаются исследования лекарственных взаимодействий рибавирина in vitro, накапливается опыт его клинического использования у ВИЧ-инфицированных пациентов с ВГС ко-инфекцией. Уточняется реальная частота развития описанных побочных эффектов и их клиническая значимость. Имеются несколько исследований, где клинически значимые побочные эффекты не регистрировались. ^ – препараты, используемые для лечения как ГВ, так и ВИЧ-инфекции в рамках ВААРТ. Значимые токсические реакции при комбинированном использовании этих препаратов выявляются не чаще, чем при использовании в монорежиме. ^ Целый ряд препаратов, используемых для лечения оппортунистических инфекций и опухолей, а также неспецифической патологии у ВИЧ-инфицированных, обладают гепатотоксичностью (см. приложение). Из гепатотоксических препаратов необходимо отметить большинство противогрибковых (особенно амфотерицин В и кетоконазол), некоторые противопаразитарные (мебендазол, метронидазол, пентамидин) и некоторые антибактериальные средства (тетрациклины, спирамицин, эритромицин, нитрофурантоин, сульфаниламиды и ко-тримоксазол, рифампицин, изониазид). Особенно следует избегать полипрагмазии при лечении различных сопутствующих состояний у пациентов, находящихся на ВААРТ. Глава 5 Алкоголь и внутривенные наркотики – дополнительные факторы поражения печени ^ В плане развития стеатогепатита опасными дозами алкоголя считаются регулярное употребление более 30 г/день для мужчин и более 20 г/день для женщин. Показано влияние алкоголя на течение ХГС. Выраженное регулярное употребление алкоголя (более 50 г/день) достоверно ускоряет формирование фиброза, повышает риск формирования ЦП и развития ГЦК. Употребление алкоголя в дозе 30-50 г/день (для женщин возможно ниже) также неблагоприятно сказывается на течении ХГС. Пациенты с ХГС, употребляющие алкоголь, могут быть пролечены этиотропными препаратами. Однако выраженное употребление алкоголя (более 50 г/день) на фоне терапии сопряжено с пониженной частотой ответа. Устранение выраженного употребления алкоголя повышает частоту ответа на терапию. Отказ от употребления алкоголя настоятельно рекомендуется на время лечения. Неясным остается вопрос о возможном наличии безопасных доз алкоголя, о возможности прогрессирования фиброза в печени при легком употреблении алкоголя (менее 20 г/день). Сложности представляет контроль со стороны врача за употреблением алкоголя пациентом. У ВИЧ-инфицированных пациентов должны быть выявлены и при возможности устранены факторы развития неалкогольного стетогепатита (ожирение, абдоминальное ожирение при нормальном индексе массы тела, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия, дефицит массы тела, синдром мальдигестии). К стеатогепатиту приводит прием АР-препаратов, особенно ИП. ^ Лица, употребляющие наркотики, могут приобретать ВИЧ-инфекцию как инъекционным путем, так и половым. Они характеризуются более молодым возрастом инфицирования (в Европе – 14-20 лет), обычно имеют неудовлетворительное состояние питания и социальные условия. Особенно характерные поражения, связанные с внутривенным введением нелегальных препаратов, – это гепатит, эндокардит и абсцессы различной локализации. Поражения печени у пациентов, употребляющих внутривенно наркотики, обусловлено воздействием на печень трех этиологических факторов: самого наркотика, содержащихся в наркотике токсических примесей (в первую очередь органических растворителей), а также вирусами парентеральных гепатитов (инфицирование которыми, как правило, сопряжено с использованием внутривенного введения нелегальных наркотических препаратов). ^ Экспертные данные об эпидемиологической и токсической безопасности доступных в Беларуси наркотических препаратов и о действии наиболее значимых примесей приведены в приложении. ^ Современные положения об этиотропном лечении гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов-наркоманов на фоне продолжающейся наркотизации неоднозначны. Большинство исследователей придерживаются точки зрения о возможности проведения лечения хронического заболевания печени у ко-инфицированных лишь при условии их отказа от наркотиков. Приводятся разные сроки от момента прекращения употребления наркотиков до начала противовирусной терапии – от 3-6 месяцев до года. Рекомендации о нежелательности проведения этиотропной терапии на фоне продолжающейся наркотизации обусловлены тем, что:
С другой стороны, ко-инфицированные ВГС/ВГВ и ВИЧ наркоманы – как правило, лица молодого возраста с небольшим сроком заболевания, инфицированные 3 генотипом ВГС (2/3 пациентов) и не имеющие выраженного фиброза в печени. Все перечисленные признаки относятся к предикторам хорошего ответа на противовирусную терапию хронических гепатитов. Накопленный опыт также свидетельствует о возможности достижения устойчивого вирусологического ответа у ко-инфицированных пациентов даже на фоне продолжения введения наркотиков. ^ Иерархия целей, которые могут быть достигнуты для профилактики внутривенного заражения инфекциями у наркоманов (Gossop & Goos 1996): н  е начинать употребление наркотиков (инъекционных наркотиков)прекратить употребление наркотиков прекратить инъекционное употребление наркотиков/ снизить число инъекций всегда использовать новый/ стерильный инструментарий использовать индивидуальные иглы и шприцы стерилизовать инструментарий Только весьма небольшая часть пациентов с опиоидной зависимостью может полностью отказаться от применения психоактивных веществ. Вместе с тем, даже не преследуя цели отказа пациента от внутривенного наркотика, возможно достижение снижения вреда от введения наркотика и связанного с наркоманией опасного поведения. Влиянию поддаются такие факторы, как безопасность вводимых наркотиков (токсическая и эпидемиологическая безопасность, адекватная доза), безопасность процесса введения наркотиков (техника введения, наличие стерильного инструментария), безопасность секса (знание безопасных сексуальных практик, наличие презервативов), вакцинация против ГВ. На достижение перечисленных целей и направлены программы снижения вреда от внутривенного употребления наркотиков (harm reduction programs), предполагающие комплексный подход к оказанию помощи наркозависимому. В Беларуси есть опыт функционирования специальных консультативных пунктов для наркоманов, осуществления уличной (outreach) работы с труднодоступными группами риска и программ обучения равных равными. Практически во всех странах Европы в настоящее время осуществляются программы заместительной терапии пероральными опиатами. В консультативных пунктах проводится бесплатная выдача наркопотребителям шприцов, презервативов, воды для инъекций, санитарно-просветительной литературы. Имеется опыт проведения в них вакцинации против ГВ и забора крови для тестирования на ВИЧ и парентеральные гепатиты. Пункты могут организовываться стационарными (в определенном здании) или мобильными (на микроавтобусе). При уличной работе социальные работники сами добиваются выхода на целевую группу наркопотребителей, приходя в места, где они обычно собираются. Там же и проводятся все мероприятия по снижению вреда от употребления наркотиков. Программы обучения равных равными предусматривают подготовку волонтеров из числа самих наркопотребителей. Волонтеры постоянно находятся в среде наркопотребителей, где и оуществляют просветительную работу. Программы заместительной терапии подразумевают предоставление опиатзависимым пациентам пероральных опиоидных препаратов, контролируемое медицинским работником и продолжающееся в течение длительного времени (не менее 1 года). Как правило, большинство находящихся на заместительной терапии пациентов прекращают прием инъекционных нелегальных наркотических препаратов. Показаниями для назначения заместительной терапии обычно служат:
Для проведения заместительной терапии из опиоидных препаратов используются метадон и бупренорфин, учитывая хорошую всасываемость при приеме внутрь и достаточность однократного приема в сутки для поддержания постоянной концентрации препарата в крови. Метадон – безопасный как в токсическом плане (без посторонних примесей), так и эпидемиологическом плане (не контаминирован патогенами) официнальный препарат. Метадон вводится перорально, а не инъекционно как нелегальные опиоиды. Метадон назначается врачом, выдается пациенту бесплатно, прием препарата осуществляется в присутствии медицинского работника. Все это позволяет исключить риск заражения через кровь новыми гепатотропными патогенами, повысить психо-социальную адаптацию пациентов (а, следовательно, и их комплаенс). Пациенты, находящиеся на заместительной терапии метадоном, могут получать этиотропное лечение ХВГ и ВИЧ с эффективностью, сопоставимой с таковой у не применяющих наркотики пациентов. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
 |
Пособие для практических врачей Минск 2004 |
|
Пособие для практических врачей Минск 2004 |
|
Методическое пособие для практических врачей Волгоград, 2004 г |
|
Учебно-методическое пособие минск Белмапо 2006 Методическое пособие предназначено для врачей-стоматологов государственных и частных лечебных учреждений.... |
|
Учебно-методическое пособие минск Белмапо 2006 Методическое пособие предназначено для врачей-стоматологов государственных и частных лечебных учреждений.... |
|
Пособие для врачей Москва, 2004 г. Кафедра кожных и венерических болезней мгмсу В настоящем пособии для врачей представлены оптимальные схемы обследования и лечения пациентов с... |
|
Учебное пособие для студентов 6 курса, врачей-интернов и практических врачей Волгоград, 2002 г |
|
Пособие для врачей Москва 2004 2 |
|
Методическое пособие для врачей. М., 2004. 39 с. 2 |
|
Пособие для врачей Екатеринбург 2004 |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям