Рекомендации по лечению мнение внок может отличаться от мнения
|
|
Скачать 0.66 Mb.
|
|
^
Чрезвычайно важным условием для проведения координированных исследований, по проблеме ННСТ является согласование понятийного аппарата, использующегося в процессе диагностики патологии. Следует использовать следующие термины и дефиниции. ^ гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани.(Определение Перекальской). ^ наследственные нарушения соединительной ткани, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся генетической неоднородностью и многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. ^ наследственные или врожденные отклонения органов от нормального анатомического строения, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями функции. Часть МАР исчезает с возрастом, другая — при определенных условиях, способна стать причиной развития патологии. ^ отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям его функции. В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Сегодня известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенаскин), генов рецепторов ростовых факторов, в частности TGF-β (transforming growth factor-β), и матричных металлопротеиназ(ММП). Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня превысило 250 (Кадурина Т.И., Горбунова В. Н., 2007) Большинство из этих синдромов встречаются весьма редко. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса — Данло (СЭД), несовершенном остеогенезе(НО) и мн. др. В их основе лежат известные моногенные дефекты экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые по аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному типам (АР). Повсеместное присутствие соединительной ткани делает понятным разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины. Многие ННСТ зарегистрированы в классификации OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) Национального Центра по вопросам биотехнологической информации. Диагностика большинства диспластических синдромов и фенотипов сопряжена с трудностями, которые возникают из-за сходства их симптомов и клинических проявлений (overlap connective tissue disorder). К примеру, признаки гипермобильности суставов являются общими для таких различных классифицируемых наследственных заболеваний как синдром Марфана (СМ), синдром Элерса — Данло (СЭД) и несовершенный остеогенез (Malfait F. et al., 2006). Точно так же, пролапс митрального клапана (ПМК) может встречаться при всех перечисленных наследственных синдромах, но еще чаще является самостоятельным наследственным заболеванием. Напротив, чрезвычайно велико число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам синдромы и фенотипы, идентифицировать которые из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований зачастую не представляется возможными. Именно такие ННСТ допустимо называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ). Для диагностики наиболее изученных ННСТ используются согласованные критерии, ознакомить с которыми широкий круг медицинской общественности России — одна из задач настоящих рекомендаций. Другой его задачей является систематизация признаков (маркеров), лежащих в основе диагностики любых ННСТ, и приведение принятых в России алгоритмов диагностики отдельных синдромов и фенотипов в соответствие с общепринятыми. Поскольку детальное изучение всех признаков ННСТ чрезвычайно трудоемко, а использование их полного списка непригодно для практического применения, приоритет отдан тем из них, которые имеют наибольшую диагностическую значимость и используются в опубликованных рекомендациях по диагностике наиболее изученных ННСТ. ^ 2.1. Общие принципы диагностики наследственных нарушений соединительной тканиОбщие подходы к диагностике ННСТ должна быть основаны на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических исследований. ^ должно включать в себя уточнение жалоб пациента, сбор наследственного и семейного анамнеза, фенотипическое и физикальное обследование. Чрезвычайно важной частью комплексного обследования пациента является обследование семьи, позволяющее подтвердить наследственную природу выявленной патологии. ^ дают важную информацию для оценки метаболизма соединительной ткани. Наиболее доступной для практического применения является биохимическая оценка уровня гидроксипролина (ГОП) в биологических жидкостях (кровь, моча, желудочный сок, синовиальная жидкость и прочее) по методу H. Stegmann (1958) в модификации П. Н. Шараева (1990). Уровень свободного ГОП является маркером процессов деструкции коллагена, а пептидносвязанный ГОП отражает как процессы распада, так и биосинтеза коллагена. Для анализа процессов биосинтеза коллагена пользуются коэффициентом свободный / пептидносвязанный ГОП; Гликозаминогликаны (ГАГ) являются маркером процессов распада протеогликанов. Принято оценивать концентрацию протеогликанов — белков, связанных с ГАГ в биологических жидкостях (П.Н.Шараев с соавт., 1987); О метаболизме гликопротеинов судят по уровню фукозы, — маркера метаболизма гликопротеинов (Л.А.Муравьева, Е. Е. Волкова, 1989). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что названные исследования не является специфическими. Для диагностики отдельных наследственных синдромов необходимо использование специальных методов, таких как определение дефицита активности коллагенгидроксилазы и фибронектина при СЭД, оценка продукции коллагена культурой кожных фибробластов при НО, определение концентрации тенаскина Х в сыворотке крови при ГМС и ряд других. Среди инструментальных методов исследования наиболее важным является эходопплеркардиография (ЭхоДКГ), выполнение которой обязательно при подозрении на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти таких пациентов. Не менее важным является УЗИ исследование органов брюшной полости и почек, позволяющее выявить птозы внутренних органов, малые аномалии развития желчного пузыря, селезенки и почек. Лучевые методы диагностики (Rg-исследование тазобедренных суставов, КТ или МРТ позвоночника) должны входить в обязательный комплекс инструментального обследования пациентов с подозрением на синдром Марфана. Современные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования в большинстве случаев мало доступны практическому врачу, поэтому знание клинических и фенотипических признаков ННСТ является особенно важными. Определенные сочетания внешних признаков позволяют с высокой вероятностью предположить тот или иной наследственный синдром или фенотип. Следует отметить, что наименьшей диагностической чувствительностью среди внешних признаков ННСТ обладают признаки гипермобильности суставов. Последние часто выявляются при самых различных диспластических синдромах и фенотипах. Именно, исходя из результатов фенотипического, клинического и семейного обследования, необходимо направлять пациента на консультацию к специалистам, выполнять инструментальные исследования, молекулярно-генетическое, иммуногистохимическое или иные специальные исследования, позволяющие уточнить диагноз. ^ Все проявления ННСТ следует разделять на группы в зависимости от органов, систем и тканей, вовлеченных в диспластический процесс. Ниже приведен перечень основных внешних и висцеральных признаков ННСТ и, ассоциированных с различными формами ННСТ, изменений со стороны различных органов и систем. 2.2.1 Костные
2.2.2 Кожные
2.2.3 Мышечные
2.2.4 Суставные
2.2.5 Глазные
Важно понимать, что практически все перечисленные внешние и висцеральные признаки могут в одном случае выступать как самостоятельный изолированный дефект соединительной ткани, а в другом, — как проявление системной наследственной патологии и плейотропного действия дефектных генов. Далеко не все признаки представленные в этом списке включены в алгоритмы диагностики известных ННСТ, однако вероятность их выявления при уже известных наследственных заболеваниях намного выше, чем вероятность их выявления в популяции. Помимо изменений структуры и функции перечисленные органов и систем ННСТ часто сопровождаются нарушениями со стороны центральной и вегетативной нервной систем (Гордон И.Б. с соавт., 1984, Gazit Y et al.,2003), геморрагическими и тромботическими нарушениями в системе гемостаза (Баркаган З.С., и Суханова Г.А., 2004), нарушениями системы иммунной защиты. Есть данные о высокой частоте выявления синдромов вторичного иммунодефицита аутоиммунного и аллергического синдромов при ДСТ (Яковлев В.М. с соавт, 2005, Еремин М. В. с соавт.,2008) ^ Малые аномалии развития (МАР) — изменения строения различных органов и тканей, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. МАР, как и признаки ННСТ следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относятся аномалии развития кожи и костей черепа кисти и стопы (гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, синдактилия, сандалевидная щель и др.). К висцеральным — изменения строения внутренних органов (удвоение ЧЛА почек, добавочная долька селезенки и др.) а также перечисленные выше малые аномалии сердца (МАС). Среднее количество МАР у лиц с ННСТ достоверно выше, чем в популяции, что лишь подтверждает их диагностическую роль в распознавании ННСТ. МАР обнаруживаются при рождении или в раннем детстве, часть из них поддается обратному развитию (открытое овальное окно-ООО), увеличенный евстахиев клапан и др.) Другие сохраняются в течение жизни, однако с возрастом могут приобретать самостоятельное клиническое значение, способствуя развитию патологии или становясь фактором риска кардиальной патологии (парадоксальные эмболии при ООО(Онищенко Е.Ф, 2006), стеноз аорты при асимметрии трехстворчатого аортального клапана (Земцовский Э.В. с соавт., 2006), тромбоэмболические осложнения при АМПП (Mattioli A.V. et al., 2001). На основе фенотипического обследования, результатов обследования семьи, анализа внешних и висцеральных признаков врач должен заподозрить то или иное ННСТ. Сказанное делает необходимым знакомство широкого круга врачей с действующими рекомендациями по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ.  * здесь и далее см. приложение 7. 3. ННСТ, имеющие согласованные рекомендации по диагностике 3.1 Синдром Марфана (СM) Синдром Марфана — аутосомно-доминантное, мультисистемное, плейотропное ННСТ, характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений. Диагностика СМ сегодня по-прежнему основана на Гентских критериях (De Paepe A.et al.,1996), которые в настоящее время находятся в процессе пересмотра (Ades L; 2007). Необходимость пересмотра подходов к диагностике СМ связана с успехами молекулярной генетики, позволившей изучить природу макромолекул фибриллина, и выявить три его типа. Стало известно также о возможности развития СМ и близких к нему синдромов из-за мутаций в одном из двух генов (TGFBR1 и TGFBR2), которые кодируют рецепторы трансформирующего фактора роста (transforming growth factor-β -TGF-β) (Neptune E.R. et al., 2003). В основу алгоритма диагностики СМ положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе патологически значимых изменений. Малые критерии, а в некоторых случаях — один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы в патологию соединительной ткани. Перечень больших и малых критериев приведен в табл. 1. Таблица 1. ^
Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза ^
Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован синдром Марфана, достаточно наличия большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов. ^ С позиций формальной логики в том случае, когда у обследуемого отсутствуют два больших критерия в двух системах и признаки вовлечения третьей системы, диагноз СМ не может быть поставлен. Однако, недавно проведенное международное исследование 1009 пациентов с генетически подтвержденной мутацией гена фибриллина показало, что опасность осложнений(диссекция аорты и необходимость в оперативной вмешательстве) у лиц с неполным набором Гентских критериев практически не отличается от такового в группе лиц с полным набором критериев (Faivre L. et al.,2008). Из сказанного следует, что многие пациенты, не отвечающие Гентским критериям, требуют не меньшего внимания и медицинского наблюдения. Очевидно, что таких пациентов нельзя отнести к группе здоровых лиц и выраженные отклонения структуры и функции соединительной ткани, выявленные при обследовании у этой категории пациентов следует обозначать как марфаноподобный фенотип(МПФ). Помимо СМ, авторы Гентских критериев выделяют сходные по фенотипическим проявлениям ННСТ. ^
Приведенный перечень сегодня выглядит далеко не полным и может быть дополнен еще не менее чем двумя десятками наследственных синдромов, близких к СМ по своим внешним проявлениями (см. приложение 2). Определенная часть перечисленных синдромов при отсутствии полного набора Гентских критериев СМ и возможности проведения молекулярно-генетических исследований неизбежно окажутся включенными в марфаноподобный фенотип (МПФ). Принципы диагностики МФП будут описаны ниже. ^ Диагностика синдрома Элерса-Данло (СЭД) основана сегодня на Вильфраншских критериях (Beighton et al., 1998). В них вместо ранее признанных десяти выделены шесть типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности данными лабораторных исследований. Ниже приведены разделы классификации, наиболее распространенных типов СЭД ( табл. 2). Таблица 2. ^
Сокращения: АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный типы наследования ^
Помимо СЭД вышеперечисленные признаки ННСТ могут соответствовать еще целому ряду наследственных заболеваний СЭД:
Таким образом, наряду с СЭД полностью отвечающим Вильфраншским критериям, существует множество случаев, когда имеется неполный набор критериев. Такие случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу(ЭПФ), критерии диагностики которого будут обсуждены ниже. ^ Несоверше́нный остеогене́з(НО) (osteogenesis imperfecta) — группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. Для диагностики НО до настоящего времени пользуются критериями Sillence D. O. et al, (1979). НО является заболеванием аутосомно — доминантного типа, однако возможны и спонтанные мутации. Выделяют 4 типа НО, характеризующиеся либо недостаточным количеством, либо низким качеством коллагена. Основными клиническими проявлениями НО являются повышенная ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, маленький рост и голубые склеры. ^ Из всех ННСТ, имеющих согласованные критерии клинической диагностики синдром гипермобильности суставов (СГМС) наиболее часто встречается в клинической практике. Гипермобильными следует считать суставы с избыточным диапазоном движений. Оценивая диапазон, следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, а у европейцев наименьшая (Beighton P. et al., 1999). Выраженность ГМС следует оценивать по девятибалльной шкале (табл. 3). Таблица 3. ^
Гипермобильность является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х. Гипермобильность может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного диапазона под воздействием тренировок. Балетным танцорам, которые не обладают наследственной высокой растяжимостью связок, приходится развивать гипермобильность определенных суставов. При этом изначально неизмененные околосуставные ткани защищают их от травм (McCormack M. et al., 2004). Синдромом гипермобильности следует называть сочетание признаков ГМС с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлечении вегетативной нервной системы (вегетативная дисфункция). Таким образом, для понимания взаимоотношений между ГМС и СГМС уместно привести формулу Р. Грехама (Keer R., Grahame R., 2003).
Клинические проявления СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность, а также остеопения. R. Grahame (2000) полагает, что СГМС и гипермобильную форму ЭДС (ранее именовалась ЭДС, тип III) следует считать синонимами. СГМС, хотя и не уменьшает продолжительность жизни, однако существенно снижает ее качество и влечет за собой возникновение суставных болей и нетрудоспособности. Ниже приведены критерии для распознавания СГМС**** (Grahame R. et al., 2000) (табл. 4). Таблица 4. ^
Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при выявлении ГМС и суставных болей при условии исключения СМ и СЭД. Диагноз СГМС у части пациентов сегодня может быть подтвержден лабораторными исследованиями уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при анализе полиморфизма гена тенасцина-Х. В заключение подчеркнем, что в отличие от других, рассмотренных выше вариантов ННСТ, СГМС встречается достаточно часто, что требует обсуждения алгоритма диагностики этих нарушений. ^ Алгоритм диагностики основных классифицируемых ННСТ у пациентов с признаками гипермобильности суставов представлен на схеме (Malfait F. et al., 2006). (см. приложение 3). Как следует из приведенной схемы, определенный набор внешних признаков позволяет с высокой вероятностью предположить то или иное ННСТ. Как уже было отмечено, наименьшей диагностической чувствительностью обладают суставные признаки, а гипермобильность суставов может выявляться практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных признаков дает основание проводить диагностический поиск СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков, характеризующих изменения кожи, в сочетании с суставными и/или костными признаками указывает на высокую вероятность выявления СЭД. Выявление повышенной ломкости костей, голубых склер в сочетании с низкорослостью дает основание проводить диагностический поиск НО. Наконец, наличие необходимого набора признаков гипермобильности суставов при отсутствии выраженного вовлечения костной системы и кожи может указывать на СГМС. Исходя из результатов фенотипического и клинического обследования, врач должен направить пациента в медико-генетическую консультацию для проведения молекулярно-генетического, иммуно-гистохимического или иных специальных исследований, позволяющих уточнить диагноз. Однако, наряду с рассмотренными выше наследственными синдромами, подходы к диагностике которых сегодня согласованы, в широкой клинической практике постоянно встречаются различные синдромы и фенотипы, имеющие общие черты с вышеназванными ННСТ, но не полностью соответствующие согласованным критериям. Эти синдромы и фенотипы, которые будут рассмотрены ниже, хотя и имеют более благоприятный прогноз, намного более распространены и вызывают постоянные диагностические трудности. * Некоторые члены комитета экспертов полагают, что правильней говорить не о долихоцефалии, а об акроцефалиии, т.е. о черепе вытянутом вертикально ** Пояснично-крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки (мешотчатое расширение истонченной твердой мозговой оболочки), по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии диагностируется путём измерения диаметра дурального мешка на уровне L1 — S1. ***Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, взаимоисключается. ****Критерии применимы для лиц от 16 до 85 лет СГМС диагностируют при наличии двух больших критериев либо одного большого и двух малых критериев, или четырех малых критериев. Два малых критерия достаточны, если имеется близкий родственник, страдающий данным заболеванием. СГМС исключают при наличии синдромов Марфана или Элерса — Данло, иных типов, кроме гипермобильного типа ЭДС (ранее — EDS III), в соответствии с определениями, предусмотренными Гентскими (De Paepe,1996) и Вилльфраншскими (Beighton et al., 1998) критериями. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям