Заявка на включение лекарственного препарата прадакса (дабигатрана этексилат) в республиканский формулярный список лекарственных средств
|
|
Скачать 0.66 Mb.
|
ЗАЯВКА НА ВКЛЮЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ПРАДАКСА (ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ) В РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ФОРМУЛЯРНЫЙ СПИСОК ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственное средство Прадакса® (МНН – дабигатрана этексилат), зарегистрировано для применения и получило распространение в более чем 40 странах, в том числе странах Западной и Восточной Европы, Северной Америки (Канада) для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедии и в странах Европы и США по показанию профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с фибрилляцией предсердий. Это пероральный прямой ингибитор тромбина, назначаемый в фиксированной дозе и не требующий лабораторного контроля благодаря высокой предсказуемости эффекта. Пероральная лекарственная форма, выступает альтернативой прямым инъекционным антикоагулянтам и непрямым пероральным антикоагулянтам (варфарину) и позволяет сохранить преемственность в соблюдении сроков тромбопрофилактики после выписки из стационара. Лекарственное средство Прадакса® зарегистрировано на Российском фармацевтическом рынке в сентябре 2009 года по показанию профилактика венозных тромбозов после ортопедических операций, в апреле 2011 года Прадакса вошла в проект Российских национальных рекомендаций по диагностике и лечению больных с фибрилляцией предсердий, разработанный Всероссийским научным обществом кардиологов в сотрудничестве с Всероссийским научным обществом специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции, в августе 2011 года завершится регистрация второго показания Прадаксы – профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с мерцательной аритмией.
Гильманов Альберт Анасович Должность: заведующий отделением кардиологии Место работы: ГУЗ «РКБ МЗ РТ» Телефон: Адрес: г.Казань, ул.Коновалова 48 Электронный адрес: [email protected]
4200164, г.Казань, Оренбургский тракт 138
Код АТХ: B01AE07 Группа: антитромботические средства; подгруппа: прямые ингибиторы тромбина Активный, конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина Международное непатентованное название: дабигатрана этексилат Торговое наименование: Прадакса®
Капсулы 75 мг, 110 мг, 150 мг По 10 капсул в блистере с перфорацией По 1, 3, 6 блистеров в упаковке По 60 капсул во флаконе из полипропилена, укупоренном пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия от детей, с влагопоглотителем.
Производитель: Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Germany Препарат доступен у дистрибьюторов: Протек, Катрен, Аптека-холдинг, Сия Интернэшнл, Роста, Таттехмедфарм и др.
Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее частое нарушение сердечного ритма. Установлено, что после 40 лет каждый четвертый человек хотя бы 1 раз в жизни переносит пароксизм ФП1. В 2007 году в США, Японии, Германии, Италии, Испании, Франции и Великобритании с диагнозом ФП проживало около 6,7 миллиона человек: 2.2 миллиона жителей в США и 4.5 миллиона в ЕС69. Это самое распространенное расстройство сердечного ритма и главный фактор риска возникновения инсульта70. Распространенность ФП увеличивается с возрастом. В общей популяции это порядка 1% населения. В возрасте от 60 до 80 лет – около 4% населения. В возрасте старше 80 лет – около 9% населения3. В связи с тенденцией к старению населения, ожидается, что в течение 30 лет это число удвоится 2,3. При фибрилляции предсердий активируется свертывающая система крови. В результате чего риск инсульта возрастает примерно в 5 раз4. Риск инсульта у больных с ФП одинаков вне зависимости от формы ФП – пароксизмальной или постоянной5,6. 30-ти дневная летальность, при инсульте вызванном тромбоэмболией, составляет 25%7. Летальность в течение 1 года после инсульта, связанного с ФП, составляет около 50%8. В недавнем исследовании, проведенном Gladstone и соавт., с участием примерно 600 пациентов, которые были госпитализированы в связи с первым ишемическим инсультом, связанным с ФП, у 60% больных инсульт привел к инвалидизации, а у 20% пациентов оказался фатальным9. По другим данным статистики З миллиона жителей земного шара ежегодно переносят инсульт, вызванный ФП10-12. Инсульты, связанные с ФП, протекают особенно тяжело и ассоциируются с большей частотой инвалидизации. Половина пациентов умирают в течение первого года12. По данным Американской Ассоциации Сердца (AHA), прямые и непрямые затраты, связанные с инсультом в США, составляют $ 65,5 миллиардов5. Согласно Немецкому регистру общие затраты на лечение в первый год после перенесенного инсульта составляют € 1851713. В Великобритании снижение частоты госпитализаций в связи с инсультом на 15% даст возможность сэкономить £30 миллионов в год14. В 2/3 случаев связанного с ФП инсульта можно избежать при помощи правильно подобранной антикоагулянтной терапии. Антикоагулянтная терапия с применением антагонистов витамина К (АВК) рекомендуется у пациентов с одним или более факторами риска15. В мета-анализе 29 исследований с участием 28044 пациентов было показано, что применение варфарина в правильно подобранной дозе позволяет снизить риск ишемического инсульта и летальность от любых причин на 67% и 26% соответственно16. Но антикоагулянтный эффект АВК является оптимальным лишь при поддержании терапевтических доз в очень узком диапазоне. При избыточной антикоагуляции (МНО > 3) возможно увеличение риска кровотечения, а при недостаточной антикогуляции (МНО < 2) повышается риск инсульта17. При применении АВК в условиях контролируемых клинических исследований пациент находится в терапевтическом диапазоне МНО 2,0-3,0 в 60-70% случаев18. Тогда как контроль МНО в клинической практике гораздо хуже19. По данным ретроспективного обзора в условиях клинической практики варфарин снижал относительной риск инсульта только на 38%. А 56% пациентов в клинической практике оказались за пределами целевых значений МНО 2-3 как в меньшую (38%), так и в меньшую (18%) сторону20. Лечение АВК имеет ряд ограничений, что затрудняет их широкое применение в практике: узкое терапевтическое окно (МНО 2-3), необходимость лабораторного контроля и частой коррекции дозы, взаимодействие со много пищевыми продуктами и лекарственными средствами, медленное развитие и окончание эффекта и проблема резистентности и широкого диапазона индивидуальной чувствительности, связанной как с кислотно-щелочным балансом и метаболизмом организма, так и с генным полиморфизмом21-23. В результате множества недостатков варфарина и других АВК согласно оценкам, до 50% пациентов, которым может проводиться лечение фибрилляции предсердий, не получают антикоагулянтную терапию 24. По данным статистики АВК не назначают в 36-44% случаев в США (n=23 657, Когорта Medicare, США, 2006; n=11 379 когорта ATRIA (система управляемого медицинского обеспечения, Калифорния, США))25-26, в 33% случаев в Европе (n = 5 333, программа EuroHeart, 2005)27. Схожая статистика по другому источнику: в США только 60% больных, которым показан прием оральных антикоагулянтов принимают их (из них терапевтического значения МНО достигают в 50%случаев). При этом экономические потери от «не назначения» до 20 миллиардов долларов в год78. Лечение пациентов с ФП как правило начинается на стационарном этапе для оценки верной тактики терапии и снижения риска осложнений. В республике Татарстан стационарную помощь пациенты с фибрилляцией предсердий как постоянной, так и пароксизмальной формой, получают на базе кардиологических и терапевтических отделений ЛПУ. Высоко специализированная медицинская помощь таким пациентам может быть оказана в специализированных кардиологических отделениях на базе ГУЗ «РКБ МЗ РТ», ГУ «МКДЦ», МСЧ АО Татанефть и ГАУЗ РТ «Закамской БСМП». На базе этих отделений пациентам с фибрилляцией и трепетанием предсердий могут применяться медикаментозные и немедикаментозные методы восстановления ритма. Из немедикаментозных методов восстановления ритма в стационаре чаще всего прибегают к электроимпульсной кардиоверсии. Этот метод быстрого восстановления ритма сопряжен с риском артериальных тромброэмболий, особенно если после возникновения аритмии прошло более 48 часов28-30. Для снижения риска тромбоэмболий обязательной считается антикоагулянтная терапия определенной продолжительности. При отсутствии или неадекватной антикоагуляции частота тромбоэмболических осложнений кардиоверсии колеблется на уровне 5-7%31-32, а правильное использование средств, замедляющих свертывание крови способно уменьшить риск этих серьезных осложнений до 0,7-0,8%33. Основная задача антикоагуляции в этой ситуации – предотвращение образования «свежих» тромбов, наиболее склонных к фрагментации и миграции. Достаточным для организации имеющихся тромбов условно принято считать 3-4-х недельный период адекватной гипокоагуляции, после которого кардиоверсия является достаточно безопасной в отношении тромбоэмболических осложнений. Обязательным условием антикоагулянтой терапии с помощью АВК является применение парентеральных антикоагулянтов, прежде всего НФГ в лечебных дозах под контролем АЧТВ, как правило, в виде в/в инфузии, до достижения целевых значений МНО на фоне применения варфарина. Таким образом, к 3-х недельному периоду адекватной гипокоагуляции добавляется 1-2 недельный период подбора дозы АВК. Реальная продолжительность применения варфарина до кардиоверсии может превысить 4 и даже 5 недель. После восстановления синусового ритма задерживается полноценное сокращение предсердий и их ушек и это определяет необходимость продолжения антикоагулянтной терапии еще минимум на 4 недели. Альтернативная стратегия позволяющая исключить тромбоз левого предсердия с помощью чрезпищеводной эхокардиографии (ЧПЭХОКГ), позволяет укоротить продолжительность гипокоагуляции до кардиоверсии, но не исключает и не сокращает необходимость гипокоагуляцию после кардиоверсии. Если аритмия сопровождается тяжелой ишемией или сердечной недостаточностью, то экстренное восстановление ритма может происходить на фоне экстренной гипокоагуляции быстродействиующими антикоагулянтами (НФГ, НМГ, дабигатрана этексилатом (Прадакса)). Все сказанное выше имеет важные клинические и экономические последствия. Необходимость частого ежедневного контроля МНО и инфузии НМГ требует помещения фактически амбулаторного пациента в стационар. При назначении НФГ врачи сталкиваются с большим количеством трудностей и осложнений34,35,36,37,38,39. НФГ – прямой антикоагулянт, ингибирующий IIa (тромбин) и Xa факторы через ко-фактор антитромбин III. НФГ активно связывается с белками плазмы, что приводит к инактивации и значительной непредсказуемости антикоагулянтного эффекта, т.к. виды связывающих белков и их количество имеют индивидуальные различия. НМГ обладают большей селективностью, длительностью и предсказуемостью действия по сравнению с НФГ. НМГ постепенно стали заменять НФГ 40,41,39. Однако длительное применение НМГ является затруднительным для пациента в амбулаторных условиях из-за необходимости ежедневного 1-2 кратного подкожного введения препаратов. Проведение подкожных инъекций приносит определенные неудобства для пациента и введет к снижению приверженности к терапии42. Кроме того, НМГ имеют те же осложнения 43, включая аутоиммунную тромбоцитопению (гепарин индуцированную тромбоцитопению (ГИТ)), что и НФГ, хотя и встречаются они существенно реже 41,44. При применении НМГ так же необходимо контролировать количество тромбоцитов, для исключения ГИТ, но с меньшей кратностью, чем при использовании НФГ. Существующий на протяжении 50 лет пероральный непрямой антикоагулянт – варфарин – требует индивидуального подбора дозы под обязательным контролем лабораторных показателей, обладает медленным началом и окончанием действия, узкой терапевтической широтой, а также множеством лекарственных взаимодействий, большой вариабельностью и непредсказуемостью эффекта, как в общей популяции, так и у отдельно взятого пациента45. Подобные свойства ограничивают адекватное применение варфарина в широкой клинической практике46. Количество больных достигающих целевых МНО в исследованиях не превышает 65%, а в клинической практике 44%47,48. Поиски новых антикоагулянтов продолжаются и в последнее время на фармакологическом рынке стали появляться новые препараты. По механизму действия их можно разделить на 2 группы: препараты, ингибирующие тромбин (IIa фактор)49: дабигатран50, лепирудин51, бивалирудин и аргатробан52 и Xa фактор: апиксабан53, ривароксабан54, фондапаринукс55, идрапаринукс. В группе прямых ингибиторов тромбина49 дабигатран является единственным пероральным препаратом. Лепирудин, бивалирудин и аргатробан назначаются внутривенно и используются для лечения гепарининдуцированной аутоиммунной тромбоцитопении51,52 и при проведении коронарной ангиопластики, в профилактике ВТЭО не зарегистрированы и в России не представлены. Важнейшим этапом эволюции при фибрилляции/трепетании предсердий в целом, и применительно к кардиоверсии в частности, стало появление дабигатрана этексилата.
Лекарственное средство Прадакса® зарегистрировано в России для применения по показаниям: профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций. В августе 2011 года в России заканчивается регистрация второго показания Прадаксы®: профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с мерцательной аритмией. Это же показание было одобрено FDA в октябре 2010 года и вошло в обновленные рекомендации ACCF/AHA/HRS56 по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий в феврале 2011 года. Европейское медицинское агентство (EMA/CHMP)57 одобрило аналогичное показание 14 февраля 2011 года. Прадакса® отвечает критериям современного антикоагулянта: удобство применения (пероральная форма), отсутствие необходимости лабораторного мониторинга, быстрота начала и окончания эффекта, фиксированная доза и стабильный предсказуемый эффект, отсутствие взаимодействия с приемом пищи и низкий риск лекарственных взаимодействий, преемственность госпитального и амбулаторного этапов профилактики. Это обеспечивает приверженность большего количества пациентов к лечению и проведения адекватного курса тромбопрофилактики, тем самым, уменьшая риск развития фатальных и инвалидизирующих осложнений. Способ применения и дозы58,80. Капсулы для перорального приема. 1 капсула содержит действующего вещества в пересчете на дабигатрана этексилат 75 мг, 110 мг и 150 мг. Дабигатрана этексилат следует запивать водой, принимать во время еды или натощак. Показания применения дабигатрана этексилат (Прадаксы):
Оральные антикоагулянты с целью профилактики инсульта рекомендуется назначать с учетом стратификации риска инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Если индекс по шкале стартификации риска CHADS2 2 (таблица 1) необходимо проводить профилактику инсульта, системных тромбоэмболий и снижение риска смерти оральными антикоагулянтами. Если индекс по шкале стратификации риска CHADS2 равен 0 или 1, т.е. при наличии 1 фактора риска, рекомендуется провести более детальный анализ факторов риска по новой шкале CHA2DS2-VASc (таблица 1) и при количестве баллов 2 предпочесть оральные антикоагулянты для профилактики артериальных эмболий80,90. В случае 1 «не большого клинически значимого» фактора риска (сумма баллов 1) – может быть назначен дабигатран в сниженной дозе с учетом более низкой частоты внутричерепных и крупных кровотечений при равной эффективности с варфарином или, с меньшей долей доказанности, аспирин. При отсутствии факторов риска, сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc 0, по возможности следует избегать антитромботической терапии. ^
Терапия должна продолжаться пожизненно.
Таблица 2. Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLED
Нарушение функции почек – диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин 200 мкмоль/мл; Нарушение функции печени – хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 разы по сравнению с верхней границей нормы и т.д.); Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д.; Лабильное МНО – нестабильное/высокое МНО или недостаточный срок сохранения МНО в целевом диапазоне (например, < 60% времени);
Продолжительность профилактического приема после эндопротезирования коленного сустава 10 дней, после эндопротезирования тазобедренного сустава 28-35 дней.
Терапия Прадаксой начинается через 1-4 часа после операции с ½ суточной дозы (1 капсулы 75 мг или 110 мг). Со 2-го дня принимают полную суточную профилактическую дозу Прадаксы (однократный прием 2-х капсул)58. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул однократно в сутки на следующий день после операции.
Масса тела: В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана, его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела. У пациентов с массой тела выше 120 кг отмечено снижение эффективности препарата примерно на 20%, а при массе тела 48 кг – повышение примерно на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела. Согласно инструкции к препарату масса тела не требует изменения дозирования. Пол: В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности ПРАДАКСА у мужчин и женщин. У женщин воздействие препарата было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется81. Переход от лечения дабигатраном этексилатом к парентеральному введению антикоагулянтов58: При профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с мерцательной аритмией перед переходом от применения Прадаксы на парентеральное применение антикоагулянтов следует выждать 12 часов после приема последней дозы. При профилактике венозных тромбозов после ортопедических операций выждать 24 часа с введения последней дозы до перехода терапии с ПРАДАКСА на парентеральные антикоагулянты. Переход от парентерального применения антикоагулянтов на применение дабигатрана этексилата58 Первая доза Прадаксы должна быть дана в интервале 0-2 часа до очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения НФГ). Переход от антагонистов витамина К на применение дабигатрана этексилат58 Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с мерцательной аритмией: Применение антагонистов витамина К должно быть прекращено. Прием Прадаксы можно начинать после того, как МНО составит <2,0. Кардиоверсия58 Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с мерцательной аритмией Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии Прадаксой. Пропущенная доза58
Рекомендуется принять обычную суточную дозу Прадаксы в то же время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Пропущенную дозу Прадаксы можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более. Если до приема очередной дозы препарата остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата. Особенности фармакокинетики58 Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гепарины в отличие от Прадаксы ингибируют только свободно циркулирующий тромбин и не действуют на тромбин связанный со сгустком и не имеют клинически значимого воздействия на агрегацию тромбоцитов. Варфарин влияет только на синтез тромбина и не действует на уже образовавшийся тромбин. После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением Сmax в пределах 0.5-2 часов. После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. Период полувыведения не зависит от дозы. Максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кривой концентрация-время (AUC) изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения пика плазменной концентрации замедляется на 2 часа. Абсолютная биодоступность дабигатрана при приеме дабигатрана этексилата внутрь составляет около 6,5%. В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 часа после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание кривой концентрация-время без появления пика концентрации в плазме. Пик плазменной концентрации наблюдали к 6 часу после приема или к 7-9 часу после операции. Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением пика концентрации через 2 часа после приема. Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучена у здоровых добровольцев (мужчины) после однократного внутривенного введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выделение препарата происходило в основном через почки (85%). Экскреция с калом составляла около 6% от введенной дозы. В течение 168 часов после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран. Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р-450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека, благодаря чему препарат имеет минимальный риск лекарственных взаимодействий. Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с Прадаксой с целью аналгезии после операций не повышает риск развития кровотечения. Лекарственное взаимодействие на уровне транспортеров58. Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-гликопротеина: Субстратом для транспортной молекулы P-гликопротеина является пролекарственное средство, дабигатрана этексилат, но не сам дабигатран. В связи с этим проводилось изучение одновременного применения дабигатрана этексилата с ингибиторами и индукторами Р-гликопротеина. Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, верапамил, кларитромицин):
При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, DEA, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались соответственно примерно на 60% и 50%. У пациентов принимающих Прадаксу для профилактики венозных тромбозов после ортопедических операций и амиодарон рекомендуется сниженная доза Прадаксы 150 мг/сут из-за взаимодействия на уровне транспортеров – Р-гликопротеида. Амиодарон – ингибитор Р-гликопротеида, может приводить к повышению концентрации Прадаксы при совместном применении. Согласно новой инструкции Прадаксы при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смерти у пациентов с мерцательной аритмией на фоне приема амиодарона при отсутствии других факторов способствующих повышению риска кровотечений подбор дозы не требуется, пациенты должны принимать препарат в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг внутрь 2 раза в день).
Верапамил является сильным ингибитором Р-гликопротеина, дабигатран является субстратом для Р-гликопротеина. Компанией Берингер Ингельхайм была проведена оценка влияния приема верапамила на концентрации дабигатрана в плазме при различных условиях дозирования в исследованиях I фазы на здоровых добровольцах. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся внутрь, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за один час до приема дабигатрана этексилата (Cmax увеличивалась примерно на 180%, а AUC – примерно на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась примерно на 90%, а AUC – примерно на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась примерно на 60%, а AUC – примерно на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в желудочно-кишечном тракте при длительном применении верапамила. Увеличение концентрации дабигатрана колебалось от 12% (1,12 раза) до высокого уровня 179% (2,79 раза). Европейский комитет по лекарственным средствам для применения у человека пришел к выводу, что сопутствующее использование верапамила с дабигатраном этексилатом может приводить к повышению концентрации дабигатрана в плазме. В зависимости от времени между приемами препаратов уровень концентрации может значительно отличаться. Данный эффект может быть минимизирован при приема дабигатрана этексилата по крайней мере за 2 часа до приема верапамила59. При использовании верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась примерно на 10%, а AUC – примерно на 20%), поскольку через 2 часа дабигатран полностью всасывается (см. раздел «Дозирование и применение»). Данных о взаимодействии дабигатрана этксилата с парентерально назначенным верапамилом отсутствуют; однако, учитывая указанный механизм взаимодействия, значимого взаимодействия не ожидается.
В исследовании хинидин применялся в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения суммарной дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применялся 2 раза в день в течение 3 последовательных дней, на 3-ий день он применялся либо совместно с хинидином, либо без хинидина. Значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в случае одновременного назначения с хинидином повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.
При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась примерно на 15%, а AUC – примерно на 19%).
Кетоконазол после однократного применения в дозе 400 мг увеличивал значения общего AUC0-∞ и Cmax дабигатрана соответственно на 138% и 135%, а после многократного применения кетоконазола в дозе 400 мг в день эти показатели увеличивались соответственно на 153% и 149%. Кетоконазол не влиял на время достижения пиковой концентрации, конечный период полувыведения и среднее резидентное время. Одновременное применение с субстратами для P- гликопротеина:
При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом для P-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P- гликопротеина. Одновременное применение с индукторами P- гликопротеина: Индукторы Р-гликопротеина (рифампицин, экстракт травы зверобоя) могут уменьшать эффект дабигатрана.
Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана, значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана снижались соответственно на 67% и 66% по сравнению с исходной терапией. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к контрольному уровню. При использовании сильных индукторов P-гликопротеина необходима осторожность. Совместное применение Прадаксы с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений58.
При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами угнетающими желудочную секрецию изменения дозы дабигатрана не требуется. ^
Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с наиболее часто применяемыми средствами: опиодными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом, противовоспалительными средствами, ингибиторами ЦОГ2, ингибиторами гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы, препаратами снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящихся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина 2, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, прокинетиками, производными бензодиазепина58. Хирургические операции и вмешательства58. У пациентов, принимающих Прадаксу и подвергающихся хирургическим операциям или инвазивным процедурам, повышен риск кровотечений. Поэтому проведение хирургических вмешательств может потребовать временной отмены Прадаксы. Дооперационный период58.
</30> |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям