Учебное пособие Чебоксары 2009 удк 612. 861 Ббк 28. 91
|
|
Скачать 1.15 Mb.
|
^
(по Р. Марри и соавт., 2004)2. Другие гормоны семенников. Дигидротестостерон образуется из тестостерона в результате восстановления кольца А под действием фермента 5а-редуктазы. В семенниках вырабатываются также небольшие, но все же существенные количества 17β-эстрадиола – женского полового гормона. Большая часть образующегося у самцов Е2-это результат периферической ароматизации тестостерона и андростендиона. Считается, что в синтезе Е2 участвуют клетки Лейдига, клетки Сертоли и семенные канальцы. Роль Е2 у самцов окончательно не установлена. Возможно, он участвует в механизмах регуляции ФСГ (Р. Марри и соавт., 2004). ^ Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Первый путь включает в себя окисление в 17-м положении, второй – восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы. В результате первого пути, образуются 17-кетостероиды, как правило, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Второй путь, ведет к образованию активного метаболита – ДГТ, а также эстрадиола и андростандиола. Наиболее важный метаболит тестостерона – ДГТ – представляет собой активную форму гормона (рис. 12).  Рис. 12. Образованию активного метаболита – дигидротестостерона из тестостерона (по Р. Марри и соавт., 2004) В плазме взрослых мужчин содержание ДГТ примерно в десять раз ниже содержания тестостерона. Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол. Андростандиол, еще один высоко активный андроген, также образуется из тестостерона (Р. Марри и соавт., 2004). ^ Функция семенников регулируется ЛГ и ФСГ (рис 13). ЛГ стимулирует стероидогенез и образование тестостерона, связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига. Это приводит к активации аденилатциклазы, что ведет к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР. В результате ускоряется процесс отщепления боковой цепи холестерола. Весьма возможно, что в данном случае имеет место вовлечение какого-то белка, ускоряющего этот процесс.  ^ по механизму обратной связи Примечание: ГнРГ – гонадотропин-рилизинг гормон, Т – тестостерон, ДГТ – дигидротестостерон, АСБ – андроген-связывающий белок. Знаком «плюс» в кружочке обозначено положительное влияние, знаком «минус» – отрицательное (по Р. Марри и соавт., 2004) Регуляция секреции гонадотропинов по принципу обратной связи, обеспечивается связыванием тестостерона со своим рецептором (рис. 13). Обратная связь в этом случае реализуется в гипоталамусе через ингибирование высвобождения и/или продукции гонадолиберина. Не исключено также, что ингибируется действие гонадолиберина на ЛГ-продуцирующие клетки передней доли гипофиза. В норме высвобождение гонадолиберина (ГнРГ) имеет пульсирующий характер. Длительное воздействие постоянно повышенной концентрации гонадолиберинов приводит, к десенсибилизации клеток-мишеней и сильному подавлению секреции ЛГ и ФСГ; вот почему длительно действующие аналоги ГнРГ могут оказаться эффективными в качестве контрацептивных агентов. У плодов и новорожденных крыс преобладает тестостерон, однако, вскоре после рождения, семенники начинают производить только андростерон (аналогичные результаты получены и в отношении других видов, возможно, что такие же возрастные изменения наблюдаются у человека). До пубертатного периода в сыворотке крови содержится очень мало тестостерона. Способность к образованию тестостерона восстанавливается в период полового созревания и сохраняется до конца жизни. На ранних этапах полового созревания усиливаются связанные со сном импульсы секреции ЛГ и ФСГ. Когда уровень тестостерона в сыворотке повышается, появляются вторичные половые признаки. Сигнал запуска для этого процесса пока еще не расшифрован (Р. Марри и соавт., 2004). ^ Андрогены, главным образом тестостерон и ДГТ, участвуют в половой дифференцировке, сперматогенезе, развитии вторичных половых признаков, анаболических процессах, характерном для самцов поведении (рис. 14).   Рис. 14. Механизм действия андрогеновПримечание: Т – тестостерон, Р – рецептор андрогенов. (по Wilson J. D. et al., 1969) Свободный тестостерон проникает в клетки через плазматическую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки-мишени удерживают тестостерон, что обеспечивается связыванием гормона со специфическим внутриклеточным рецептором. В цитоплазме многих клеток-мишеней имеется фермент 5 α-редуктаза, под действием которого тестостерон превращается в ДГТ. Данные многих исследователей свидетельствуют о наличии единого рецептора для обоих гормонов. При этом сродство их к ДГТ превышает сродство к тестостерону. Для функционирования андрогенов необходимо, чтобы комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор проник в ядро. Связыванию этого комплекса с хроматином, по-видимому, предшествует этап активации; хроматин при этом проявляет определенную специфичность или акцепторную функцию. Природа ядерного акцептора для рецептор-стероидного комплекса пока еще не установлена. Аналогично другим стероидным (и некоторым пептидным) гормонам комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор, по-видимому, активирует специфические гены, белковые продукты которых опосредуют эффекты гормона (Р. Марри и соавт., 2004). ^ и геномными путями действия стероидных гормонов На рис. 15 показаны пересечения негеномных и геномных путей действия стероидных гормонов.  ^ и геномными путями действия стероидных гормонов Примечание: 1 – стероид, 2 – неклассический стероидный рецептор, 3 – классический стероидный рецептор, 4 – коактиватор, 5 – полимераза, 6 – рибосомы, 7 – аденилатциказа, 8 – протеинкиназа А, 9 – протеинкиназа С (по A. L. Loset, 2003) Одной из наиболее важных универсальных сигнальных молекул является молекула циклического аденозинмонофосфата (сAMР), уровень которой быстро увеличивается при воздействии стероидов. Этот вторичный мессенджер образущийся из АТФ под воздействием фермента аденилатциклазы, в свою очередь, активирует протеинкиназу А (РКА). Последний фосфорилирует фактор транскрипции CREB (cAMP-responsive element binding protein), который функционирует как фактор транскрипции (CRE), что приводит к активации MAPK (митоген-активирующие протеинкиназы), что предположительно ведет к фосфорилированию фактора транскрипции SRC1 (steroid receptor coactivator-1) (R. Rupprecht, 1997). Использование специфических ингибиторов показало, что PKA и протеинкиназа С (PKC) принимают участие в негеномном механизме действия стероидных гормонов, тогда как Са2+ вовлечен как в негеномные, так и в геномные пути. ^ и половые гормоны Женщины редко страдают сердечно-сосудистыми дисфункциями до менопаузы, но к возрасту около 65 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний женщин становится такой же, как у мужчин. Это позволяет предположить, что эстроген является протектором от сердечно-сосудистых болезней (R. E. White et al., 1995; J. K. Crews et al. (a), 1999; R. E. White, 2002; Z. Li et al., 2000; S. Chrissobolis et al., 2004; T. Montalcini et al., 2007; B. J. Kaplan et al., 1990). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о более низкой частоте сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период пременопаузы по сравнению с мужчинами того же возраста, однако физиологическая основа протекторного эффекта эстрогена недостаточно изучена (B. Litschauer et al., 1999; D. L. Wingard et al., 1983; M. F. Kalin et al., 1990; P. Jousilahti et al., 1999; F. Kuttenn et al., 2001). Показано, что эстроген-заместительная терапия (ЭЗТ) приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых болезней и коронарной болезни сердца (E. Barrett-Connor et al., 1991; M. Y. Farhat, 1996). Nakajima T. с соавторами (T. Nakajima et al., 1999) отметили, что 17β-эстрадиол укорачивает длительность потенциала действия и оказывает антиаритмический эффект. Исследования человека и животных показали, что ЭЗТ или введение Е2 могут влиять на метаболизм липидов и липопротеинов (R. K. Ross et al., 1989). Некоторые исследователи указывают, что для женщин с ЭЗТ характерно снижение артериального давления (АД), (R. E. De Meersman, 1998; W. Vongpatanasin et al., 2003), уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) (W. Vongpatanasin et al., 2003), увеличение чувствительности барорецепторов R. E. De Meersman, 1998; H. V. Huikuri et al., 1996) и увеличение вариабельности сердечного ритма (ВСР) (H. V. Huikuri et al., 1996). G. Mercuro с соавторами (2000) указали, что ЭЗТ снижает симпатический тонус у женщин в период пременопаузы после овариэктомии. A. S. Leicht с коллегами (2003) обнаружили достоверную корреляционную связь между уровнем эстрогена и абсолютными значениями ВСР во время фазы овуляции, что подтверждает кардиопротекторный эффект Е2 у здоровых женщин. Снижение же ВСР у женщин в период постменопаузы с эстроген-прогестерон-заместительной терапией может свидетельствовать об ингибировании вагусной активности прогестероном (M. Christ et al., 2002). Исследования Мамбетова А. Ж. с коллегами (1996) указывают на защитный эффект предварительного введения эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс, причем более выраженное уменьшение зоны некроза наблюдалось у самок по сравнению с самцами. Аналогичный эффект продемонстрирован при внутривенном введении Е2 на реперфузионной модели развития инфаркта миокарда (J. Delyani et al., 1996). Авторы указывают на уменьшение некротических изменений сердечной ткани благодаря ослаблению нейтрофильной инфильтрации и активности миелопероксидазы в очаге повреждения. В литературе приводятся также примеры антиаритмического действия эстрадиола при внутривенном введении. Так, в опытах на ишемической и реперфузионной модели развития аритмий показано достоверное уменьшение, по сравнению с контролем, случаев возникновения эктопической активности и тяжести протекания аритмий, снижение вероятности развития фибрилляции желудочков (V. I. Kobrin et al., 1998). Однако другие исследователи (N. H. Farag et al., 2002; R. R. Freedman et al., 2002; B. Vrtovec et al., 2001) отмечают отсутствие достоверных отличий активности вегетативной нервной системы у женщин в период менопаузы с ЭЗТ и без ЭЗТ. Снижение уровня эстрогена, в свою очередь, не единственное гормональное изменение в период постменопаузы и прием эстрогенов не полностью защищает от сердечно-сосудистых болезней. T. Montalcini с соавторами (2007) предполагают, что развитие болезней сердца и сосудов после менопаузы зависит не только от снижения концентрации эстрогена, но также и от снижения уровня андрогенов, что указывает на необходимость увеличения роли андроген-заместительной терапии у женщин в постменопаузе с низкими значениями этого гормона. В связи с тем, что мужчины характеризуются большей частотой болезней коронарных артерий по сравнению с женщинами того же возраста, некоторые авторы предполагают, что уровень тестостерона связан с увеличенным риском болезней коронарных артерий (G. M. Rosano et al., 2005). Имеются сведения о наличии положительной корреляционной связи между гипотестостеронемией и смертностью от сердечно-сосудистых болезней, а также со случаями инфаркта миокарда у мужчин (L. F. Mitchell et al., 1994). Кроме того, обнаружено, что уровень плазменного андрогена выше у мужчин с нормальным артериальным давлением по сравнению с мужчинами с гипертензией (K. T. Khaw et al., 1988). Потенциальный протекторный сердечно-сосудистый эффект андрогенов может быть связан с их влиянием на эндотелиальные функции и тонус сосудов (G. M. Rosano et al., 2005). Было показано, что тестостерон уменьшает тонус коронарных артерий (P. J. Pugh et al., 2002) и увеличивает кровоток (C. M. Webb et al., 1999). Обнаружено, что мужчины с коронарной болезнью сердца имели достоверно более низкий уровень андрогенов, чем мужчины контрольной группы. Это указывает на то, что андрогеновый статус у мужчин может являться фактором риска возникновения коронарной болезни сердца (K. M. English et al., 2000). Многие исследователи описывают положительный эффект тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) у мужчин. Высокие дозы перорально вводимого тестостерона (S. Z. Wu et al., 1993) или вводимого подкожно (K. M. English et al., 2001) снижают случаи ишемии миокарда у мужчин с коронарной болезнью сердца. Острое введение тестостерона также снижает ишемию миокарда у мужчин с коронарной болезнью сердца (G. M. Rosano et al., 1999), тогда как внутрикоронарное введение физиологических концентраций тестостерона, увеличивает дилатацию коронарных артерий и коронарный кровоток (C. M. Webb et al., 1999). Однако другие исследователи указывают на то, что высокий уровень тестостерона является фактором риска коронарной болезни сердца у мужчин (R. D. Dickerman et al., 1996). Клинические исследования предполагают, что у мужчин андроген-заместительная терапия может приводить к снижению болезней коронарных артерий, хотя у женщин тестостерон может увеличивать присутствующую гипертензию, увеличивая риск сердечно-сосудистых болезней. Кроме того, введение Е2 мужчинам также способствует увеличению риска смерти от болезней коронарных артерий (M. Littleton-Kearney et al., 2004). Одним из возможных механизмов положительного эффекта эстроген-заместительной терапии является опосредованное эстрогеном увеличение кровотока и вазорелаксация. Это предположение основано на том, что эстроген увеличивает коронарный кровоток in vivo (G. I. Gorodeski et al., 1998; K. Node et al., 1997) и релаксацию коронарных артерий in vivo (F. Jiang et al., 1991; A. Mugge et al., 1993; R. E. White et al., 1995). Обнаружено, что ежедневное введение Е2 овариэктомизированным небеременным овцам увеличивало кровоток матки на 30-40% (C. R. Rosenfeld et al., 2003; W. Salhab et al., 1999). Исследование овариэктомизированных овец показало увеличение кровотока на 50-150% в течение двух часов после введения Е2 (F. C. Greiss et al., 1997). K. Sudhir с соавторами (1997) показали, что введение эстрогена женщинам в период пременопаузы отменяет вазоконстрикцию в ответ на введение норадреналина. R. R. Magness с коллегами (1989) продемонстрировали, что введение Е2 увеличивает кровоток в нерепродуктивных тканях, включая миокард, параллельно увеличивая сердечный выброс и уменьшая системное сосудистое сопротивление. Однако механизм такого воздействия является неизвестным. ГЛАВА 8 ^ ДЕЙСТВИЯ женских ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ Эстроген является вазодилататором и гипотензивным агентом и может индуцировать сосудистую релаксацию благодаря стимулированию высвобождения NO или действуя напрямую на гладкие мышцы сосудов. Недавние исследования показали, что кальциевые и калиевые каналы гладких мышц сосудов играют важную роль в эстроген-индуцированной релаксации во многих сосудистых руслах, но выяснение сигнальных механизмов, сопрягающих рецепторы к эстрогену (ERα или ERβ) со вторичными посредниками и эффекторными механизмами остаются предметом исследования. В настоящее время становится очевидным, что молекулярная основа влияния эстрогена на функции сосудов является мультифакториальной (R. E. White, 2002). ^ Сведения о том, что половые гормоны могут действовать прямо или непрямым путем на сердечно-сосудистую систему подтверждаются наличием цитоплазматических и ядерных рецепторов специфичных для данных гормонов в различных тканях сердечно-сосудистой системы и в нейрорегуляторной системе сердца (W. E. Stumpf et al., 1997). Многие исследования in vitro и in vivo на сердце и сосудах свидетельствуют о важной роли эстрогенов в качестве антагонистов кальция, что наблюдается с первых минут действия гормонов и, как полагают, может иметь первостепенное значение в реализации многих эффектов женских половых стероидов, касающихся внерепродуктивной сферы (R. Raddino et al, 1986, 1989; F. Jiang et al, 1991, 1992). Большое количество исследований, проведенных на животных и человеке, указывают на заметные изменения потенциалов действия и ионной проницаемости сарколеммы КМЦ и гладкомышечных клеток сосудов в ответ на действие 17β-эстрадиола. Так, многие исследователи сообщают о быстром и обратимом укорочении продолжительности потенциала действия (ПД) (E. De Beer et al., 1982; T. Nakajima et al., 1999) и об антиаритмическом эффекте Е2 (T. Nakajima et al., 1999). Отрицательный инотропный эффект в ответ на аппликацию эстрадиола был продемонстрирован на изолированных КМЦ желудочка (F. Jiang et al., 1992). Эстрогены оказывают значительное влияние на сократительную функцию сердца. В частности, эксперименты на препаратах изолированного по Лангендорфу сердца кролика показали уменьшение сократительной способности сердца при действии на него 17β-эстрадиола в микромолярных концентрациях (R. Raddino et аl, 1986), что позволило авторам предположить наличие у эстрадиола кальцийантагонистических свойств. Ряд авторов также продемонстрировали кальцийантагонистический механизм действия эстрогенов на примере уменьшения сократительной активности миоцитов матки, сосудов и сердца (R. Raddino et аl, 1986, 1989; F. Jiang et al, 1991; V. I. Kobrin, 1998). В исследовании B. D. Johnson с соавторами (1997) было показано, что плотность L – типа кальциевых каналов регулируется эстрогеновыми рецепторами. Более высокий уровень функционирования кальциевых каналов обуславливает укорочение длительности RR – интервалов благодаря ускорению фазы 0 потенциала действия. P. Collins с коллегами (1993) сообщили, что меньшую частоту фибрилляции предсердий у женщин можно объяснить комбинированным эффектом снижения токов через L-тип кальциевых каналов и увеличением длительности реполяризации путем влияния эстрогена на калиевый ток. J. K. Crews и соавторы (1999) указали, что Е2, прогестерон и тестостерон вызывают зависимую от концентрации релаксацию аорты, главным образом посредством ингибирования тока кальция, но более эффективным среди этих гормонов был Е2, особенно в отсутствии гонад. In vitro эстроген вызывает прямой ингибиторный эффект на гладкие мышцы через ингибирование входа кальция в клетки через кальциевые каналы (M. Y Farhat , 1996). T. Nakajima с коллегами (1995) показали, что Е2 может играть роль в регуляции сосудистого тонуса, селективно ингибируя потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. T. Unemoto с соавторами (2003) предположили, что механизмы релаксации аорты спонтанно гипертензивных крыс, которым вводили Е2, частично опосредуется через ингибирование кальциевых каналов в дополнении с ингибированием АТФ-чувствительных и потенциал-зависимых калиевых каналов. Предполагают, что эстрогены способствуют активному удалению ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцита в просвет саркоплазматического ретикулума с помощью Ca-Mg-АТФазы, способствуя тем самым диастолическому расслаблению, что имеет особое значение при повышении ЧСС и в условиях ишемии миокарда, когда увеличен риск развития контрактурных изменений сократительного аппарата (Ф. 3. Меерсон, 1975). Исследования M. Kameyama (1985) показали, что Е2 ингибирует ток кальция через L-тип кальциевых каналов (I (Ca,L)), в то время как цАМФ увеличивает I (Ca,L) благодаря фосфорилированию каналов посредством сАМФ-зависимой РКА. T. Nakajima с коллегами (1999) обнаружили, что высокие дозы Е2 ингибируют I (Ca,L). Ими показано, что ингибиторный эффект Е2 на I (Ca,L) может быть потенциал-зависимым и сайт действия Е2 может быть расположен на самом L-типе кальциевого канала, т.е. Е2 действует как классический антагонист кальция. Некоторые авторы указывают, что циклический гуанозин монофосфат (cGMP) и/или NO ингибируют I (Ca,L) в кардиомиоцитах (R. C. Levi et al., 1989; X. Han et al., 1995). A. F. James с соавторами (2004) обнаружили, плотность I (Ca, L) меняется в течение полового цикла. Кроме того, длительность ПД была достоверно меньше в миоцитах самцов, чем у самок в день эструса, но не в дни пост-эструса. ^ Исследования J. Qiu с коллегами (2006) по изучению влияния Е2 на регуляцию экспрессии Т типа кальциевых каналов (Cav 3.1) позволили выявить, что Е2 увеличивает экспрессию α субъединицы Cav 3.1 в медиобазальном гипоталамусе, гипофизе, медиальном преоптическом ядре и аркуатном ядре. Аппликация эстрогена достоверно увеличивает ток Са2+ через Т-тип кальциевых каналов не влияя на параметры активации и инактивации. Эти результаты свидетельствуют о том, что Е2 регулирует экспрессию Т-типа кальциевых каналов и способствует увеличению функциональной экспрессии канала. T. Nakajima и коллеги (1999) указывают на ингибиторный эффект Е2 на Т-тип кальциевых каналов, однако данный эффект был менее выражен, чем эффект эстрадиола на L-тип кальциевых каналов. ^ Сосудистый эндотелий играет важнейшую роль в регуляции сосудистого гомеостаза благодаря контролю за тонусом сосудов, процессами коагуляции и воспалительными процессами. Эти эффекты осуществляются при помощи эндотелиальных факторов, таких как оксид азота (NO), простациклины, факторы гиперполяризации эндотелия и т.д. Экспериментальные исследования указывают на то, что Е2 может оказывать модулирующее влияние на продукцию вышеприведенных эндотелиальных факторов (I. C. Villar et al., 2008). Ряд работ (N. A. Terragino et al., 1974; C. P. Weiner et al., 1994) позволили выявить, что повышение концентрации плазменного эстрадиола в среднюю лютеиновую фазу приводит к увеличению продукции простациклина и NO-синтазы (NOS). Однако A. B. Chapman с соавторами (1997) не обнаружили изменение уровня оксидов азота в фолликулиновую фазу (ФФ) по сравнению с лютеиновой фазой (ЛФ) менструального цикла. Это они объясняют тем, что увеличение отношения NO2 / NO3 происходит в преовуляторную фазу и снижается в постовуляторную, что было отмечено в более ранних исследованиях (M. Rosseli et al., 1994). В исследованиях же A. B. Chapman с коллегами (1997) не изучалась преовуляторная фаза, поэтому авторы не исключают возможность влияния NO на гемодинамические изменения в течение менструального цикла. Согласно многим данным, 17β-эстрадиол значительно повышает уровень секреции NO клетками эндотелия сосудов (T. Hayashi et al., 1992; P. Collins et al., 1993; M. Rosseli et al., 1994), что служит еще одним доказательством вазодилатирующего эффекта эстрадиола. Другие исследования также подтвердили, что Е2 быстро увеличивал активность эндотелиальной NOS (еNOS) в культуре эндотелиальных клеток и этот эффект полностью блокировался классическим блокатором ЭР тамоксифеном (T. Caulin-Glaser et al., 1997; R. L. Lantin-Hermoso et al., 1997). Кроме того, эффект стимуляции eNOS 17β-эстрадиолом увеличивался при чрезмерной экспрессии ЭР (P. W. Shaul et al., 1997). C. R. Rosenfeld с соавторами (2001) показали, что введение Е2 небеременным овцам приводит к увеличению кровотока матки в 10 раз посредством активации NOS и увеличения проводимости калиевых каналов, чувствительных к кальцию (ВКСа) каналов. M. Y. Farhat с коллегами (1996) и X. Qiao с коллегами (2008) указали на то, что введение Е2 вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию как у человека, так и у экспериментальных животных благодаря стимуляции простациклина и синтезу NO. Кроме того, взаимодействие Е2 с мембранными рецепторами приводит к снижению концентрации Са2+ в цитоплазме посредством активации РКС. Эффекты Е2 могут осуществляться посредством активации эндотелиальной NOS, которая увеличивает синтез NO и активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках (T. M. Lincoln et al., 1994; M. E. Mendelson et al., 1999; S. Moncada et al., 1994; M. E. Mendelsohn, 2002). Было показано, что этот эффект блокировался ингибитором NOS – nitro-L-arginine methylester (C. R. Rosenfeld et al., 1996; G. A. Van Buren, 1992). Хотя выяснено, что NO вызывает индуцированную эстрогеном вазодилатацию через увеличение сосудистого cGMP. Клеточные и молекулярные механизмы этой вазодилатации не известны (C. R. Rosenfeld et al., 1996; W. Salhab et al., 1999). Многие исследователи сообщают о важной роли E2 в регуляции экспрессии и активности NOS в эндотелии сосудистых русел (T. Hayashi et al., 1992; K. Hishikawa et al., 1995; A. N. MacRitchie et al., 1997; W. Salhab et al., 1999). Так как локальное ингибирование NOS либо ВКСа каналов по отдельность полностью не ингибирует острый вазодилататорный эффект, опосредованный эстрогеном, C. R. Rosenfeld с соавторами (2000) предположили, что сосудистый эффект Е2 отражает взаимосвязь между этими путями. Очевидность этого факта подтверждается более ранними исследованиями C. R. Rosenfeld и соавторов (1996), которые показали, что опосредованное эстрогеном увеличение кровотока в матке связано с активацией NOS и с параллельным увеличением продукции cGMP. K. S. Russel c коллегами (2000) показали, что в эндотелиальных клетках пупочной вены, 17β-эстрадиол активирует синтез MAPK и cGMP, а также высвобождение NO. В эндотелиальных клетках аорты, Е2 приводил к быстрому увеличению высвобождения cGMP; этот эффект был чувствителен к антагонисту ЭР – ICI 164384 (R. M. Goetz, 1999). Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что G белки могут быть вовлечены в процессы негеномного действия 17-β-эстрадиола. Вызванное Е2 увеличение активности NOS в интактных эндотелиальных клетках полностью блокируется ингибитором G белка токсином пертуссина. Исследования показали, что 17β-эстрадиол опосредует связь между ERα и Gα1. Обнаруженные связи между ERα и Gα1 ингибировались ICI 182780 и токсином пертуссина (M. H. Wyckoff et al., 2001). M. P. Haynes соавторами (2000) показали, что Е2 быстро увеличивает фосфорилирование и активацию eNOS через увеличение активности фосфатидилинозитол (PI) 3-каназы. Одной из мишеней PI 3-киназы является протеинкиназа В (PKB). Кроме того, 17 β-эстрадиол-индуцируемое высвобождение NO блокируется ингибитором PI 3-киназы LY 294002. ^ Известно, что имеются половые различия в электрофизиологии сердца, что приводит к увеличению риска потенциально летальных аритмий у женщин по сравнению с мужчинами. Так, A. F. James с коллегами (2004) обнаружили, что плотность калиевого тока выходящего выпрямления (IK1) была выше в кардиомиоцитах самцов морских свинок по сравнению с самками. P. Tep-areenan с соавторами (2003) показали, что Е2 индуцирует вазорелаксацию преимущественно через активацию калиевых каналов и ингибирование тока кальция через кальциевые каналы. Liu с коллегами (1998) изучали половые различия токов К+ у кроликов. Ими было показано, что у самок плотность двух реполяризующих калиевых токов (быстрый калиевый ток (IKr) и IK1) была достоверно меньше, чем у самцов. Другие исследователи вводили Е2 и ДГТ овариэктомизированным кроликам и обнаружили, что ДГТ укорачивает раннюю желудочковую реполяризацию, тогда как Е2 воздействует на позднюю реполяризацию, увеличивая продолжительность ПД. Введение блокатора IKr приводило к достоверно большему удлинению ПД у кроликов с введением эстрадиола (M. Hara et al., 1998). T. Nakajima с соавторами (1999) показали, что высокие дозы Е2 ингибируют токи IK1, IKr, медленный калиевый ток (IKs), а дозы Е2 ниже 10мМ не влияют на токи калия. В опытах на морских свинках установлено, что острое введение Е2 в физиологических концентрациях приводит к достоверному снижению скорости тока IKr в кардиомиоцитах (J. Kurokawa et al., 2008). Установлено, что кардиомиоциты (A. Noma, 1983), гладкомышечные клетки сосудов (N. B. Standen et al., 1989) и эндотелиальные клетки артерий (C. Katnik et al., 1997) содержат АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТР). T. Unemoto с коллегами (2003) предположили, что механизмы релаксации аорты спонтанно гипертензивных крыс, индуцированной Е2 частично опосредуется через АТФ-чувствительные и потенциалзависимые калиевые каналы в дополнении к ингибированию кальциевых каналов. Было продемонстрировано, что эстроген является кардиопротектором от инфаркта и ишемии миокарда благодаря активации КАТР, что было доказано в исследованиях на животных (C. H. Tsai et al., 2002; T. M. Lee et al., 2000; H. J. Ranki et al., 2002) и людях (T. M. Lee et al., 2000). Показано, что острая вазодилатация артерий матки, вызванная эстрогеном, связана с быстрой активацией калиевых каналов, активируемых кальцием и NOS и также активацию гуанилатциклазы (C. R. Rosenfeld et al., 2000). P. Tep-areenan с соавторами (2003) установили, что Е2 индуцирует вазорелаксацию преимущественно через активацию калиевых каналов и ингибирование кальциевого тока. Некоторые авторы свидетельствуют о том, что ингибиция NOS и ВКСа полностью устраняет опосредованную эстрогеном вазодилатацию. Это свидетельствует о том, что альтернативные пути играют не столь существенную роль. Другие исследователи предполагают, что острое введение эстрогена инициирует рецептор-опосредованные события, которые приводят к активации NOS, продуцирующей NO. NO увеличивает концентрацию гладкомышечной cGMP, которое активирует cGMP-зависимые киназы, последние, в свою очередь, увеличивают активность ВКСа и уменьшают ток Са2+ через потенциал зависимые кальциевые каналы, что приводит к вазодилатации (W. Salhab et al., 1999; C. R. Rosenfeld et al., 2000). G. Abou-Mohamed с соавторами (2003) обнаружили зависимую от концентрации релаксацию аорты крысы в ответ на введение Е2. При этом указывается, что Е2 расслабляет аорту крыс in vitro через эндотелиум-зависимые и независимые механизмы с вовлечением сигнальных систем, включающих NO, cGMP и калиевые каналы. Однако эффекты действия эстрогенов на функциирование артерий зависят от типа артерий и/или вида животных. ^ ВКСа канал состоит из четырех формирующих пору канала α субъединиц и одной или более изоформ β субъединицы, которые модифицируют активность и функционирование канала (D. H. Cox et al., 2000; G. J. Kaczorowski et al., 1996; H. G. Knaus et al., 1994; D. Nagar et al., 2005; K. Jamali et al., 2003). Было описано несколько вариантов β-субъединиц. β1-субъединица является специфичной для гладких мышц (C. M. Nimigean et al., 2000; P. Orio et al., 2002), β4 субъединица более распространена в мозге, в гладких мышцах аорты также экспрессируется β1 субъединица ( K. Jamali et al., 2003). Увеличение экспрессии β1-субъединицы было связано с увеличением активности ВКСа канала и являлось чувствительным к изменениям концентрации внутриклеточного кальция (D. H. Cox et al., 2002; H. G. Knaus et al., 1994; B. Rosati et al., 2004). Было обнаружено, что экспрессия α и β1 субъединиц увеличивается в гладких мышцах матки во время беременности (N. A. Benkusky, 2000; N. A. Benkusky et al., 2002). Миоциты человека (M. Gollasch et al., 1996) и свиньи в большом количестве экспрессируют ВКСа каналы, которые способствуют поддержанию потенциала покоя гладкомышечных клеток (U. Trieschmann et al., 1989). G. C. Wellman и соавторы (1996) сообщают о наличии ВКСа каналов в миоцитах коронарной артерии. R. E. White с коллегами (1995) обнаружили ВКСа каналы в миоцитах коронарной артерии свиньи, которые быстро активировались эстрогеном через cGMP-зависимое фосфорилирование с вовлечением NOS. Кроме того, блокирование ВКСа каналов ингибирует эстроген-индуцируемую релаксацию. Этот механизм может помочь в объяснении гипотензивного эффекта эстрогена. У овариэктомизированных мышей длительное введение Е2 приводило к увеличению мРНК β1 субъединицы миометрия, тогда как острое введение не оказывало эффекта (N. A. Benkusky et al., 2002). Однако другие исследователи обнаружили достоверное изменение мРНК α, но не β субъединицы в ответ на воздействие эстрогена на миоциты аорты (K. Jamali et al., 2003). D. Nagar с коллегами исследовали экспрессию субъединиц ВКСа канала в репродуктивных, нерепродуктивных тканях и миометрии овариэктомизированных небеременных овец после ежедневного или острого введения Е2. Ими было обнаружено, что острое введение Е2 не вызывает экспрессию α или β субъединиц во всех тканях. Ежедневное введение Е2 также не влияет на мРНК α субъединицы в любых тканях. Однако ежедневное введение Е2 увеличивает мРНК β субъединицы ВКСа канала гладкомышечных клеток матки на 32-83%. Полученные данные указывают на то, что долговременное введение Е2 может менять функционирование ВКСа канала. Таким образом, эстроген может модулировать активность ВКСа каналов благодаря регулированию экспрессии его субъединиц и плотности каналов. C. R. Rosenfeld и соавторы (2001) обнаружили экспрессию ВКСа каналов в миоцитах маточной артерии небеременных овец и показали, что введение Е2 приводит к увеличению кровотока матки в 10 раз посредством активации NOS и увеличению проводимости ВКСа каналов. Последующее исследование данных авторов позволио установить, что острое введение Е2 увеличивает количество открытых ВКСа каналов более чем в 70 раз через эндотелиум независимый cGMP-зависимый путь (C. R. Rosenfeld et al., 2000). Работы многих авторов также свидетельствуют о том, что Е2 расслабляет коронарные артерии через cGMP-зависимый механизм, который является эндотелиум независимым Так, было обнаружено, что острое введение Е2 увеличивает количество открытых ВКСа каналов в коронарных артериях свиньи (D. J. Darkow et al., 1997; F. Jiang et al., 1991; A. Mugge et al., 1993; R. E. White et al., 1995). G. C. Wellman и соавторы (1996) также сообщают о том, что активация ВКСа каналов в миоцитах коронарной артерии эстрогеном является эндотелиум-зависимой. В то же время, другие исследователи обнаружили прямую регуляцию активности ВКСа канала прогестероном и эстрогеном (L. Kunz et al., 2002). Более поздние работы указывают на то, что чрезмерная экспрессия ЭРα приводит к увеличению эстроген-индуцируемой стимуляции ВКСа каналов в гладкомышечных клетках коронарной артерии человека. В связи с тем, что такая стимуляция осуществлялась в течение нескольких минут, этот эффект эстрогена является негеномным (G. Han et al., 2006). ^ При изучении возможности влияния эстрогенов на процессы активного ионного транспорта через сарколемму было выявлено, что 17β-эстрадиол увеличивает функциональную активность натрий-калиевого насоса, усиливая, возможно через систему вторичных посредников, калий-связывающую способность Na-K-АТФазы (А. Ziegelhoffer, 1990). ^ При изучении влияния эстрогенов на активный транспорт Са2+ в клетке было обнаружено ослабление кальций-аккумулирующей активности и скорости поглощения и выхода ионов кальция в митохондриях кардиомиоцитов (Л. Д. Лукьянова и соавт., 1994). B. Das и соавторы (2005), а таке C. H. Tsai с соавторами (2002) указывают на то, что АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий (mito K(АТР) могут играть роль в кардиопротекции и антиаритмической активности. В то же время, исследователи из Японии (T. Sato et al., 2005) показали, что кардиопротекция осуществляется благодаря митохондриальным калиевым каналам, активируемых кальцием (mito K(Ca)) независимо от mito K(АТР). Однако молекулярные компоненты высокопроводящих калиевых каналов, активируемых кальцием, экспрессирующихся в митохондриях кардиомиоцитов не до конца изучены. Результаты экспериментальных исследований показали, что транскрипция β1 субъединицы (ВК-β1) высокопроводящих калиевых каналов, активируемых кальцием происходит в сердце млекопитающих. Было показано, что Е2, увеличивающий активность α-субъединицы канала только в присутствии β1-субъединицы, достоверно снижает уровень гибели клеток при ишемии. Изучение одиночного mito K(Ca) показало, что его активность увеличивалась при введении Е2 и блокировалась паксиллином. Таким образом это исследование позволило обнаружить новый механизм кардиопротекторного эффекта Е2, который включает активацию mito K(Ca) через взаимодействие с ВК-β1. ВК-β1 может служить важным молекулярным компонентом, который функционально сопряжен с пороформирующей α-субъединицей mito K(Ca) (S. Ohya et al., 2005). ^ Изучение изменения функционирования каналов для хлора эндотелиальных клеток аорты при воздействии эстрогеном показало, что тамоксифен (активатор высокопроводимых каналов для хлора эндотелиальных клеток) увеличивает вероятность открытия каналов для хлора. Данный эффект блокировался эстрадиолом, но не прогестероном. Это позволяет предположить, что эстрадиол вызывает негеномное, кратковременное действие и не действуют через ядерные рецепторы эстрогенов. Е2 связывается с сайтом связывания на плазматической мембране и затем может активировать цепь вторичных посредников (Z. Li et al., 2000). ^ Белки теплового шока (HSP) являются важным семейством эндогенных протекторных протеинов, которые были обнаружены в тканях. В сердце наиболее хорошо изученным является белок HSP 72. Известно, что HSP 72 является кардиопротектором при ишемии. Исследования по изучению влияния концентрации эстрогена на экспрессию HSP 72 позволили обнаружить в два раза большую концентрацию HSP 72 у самок по сравнению с самцами. Овариэктомия снижает уровень HSP 72 в сердце самок, что можно предотвратить эстроген-заместительной терапией. Эти данные указывают на то, что большая экспрессия HSP 72 у самок обусловлена эстрогеном (M. R. Voss et al., 2003). Однако T. Shinohara и соавторы (2004) сообщают о том, что в постишемический период экспрессия HSP 72 была выше у самцов, чем у самок крыс и что сердце самцов более чувствительно к гипотермии, что может быть связано с ингибиторным эффектом эстрогена на экспрессию HSP 72 на уровне транскрипции. ^ Показано, что введение эстрогена достоверно снижает концентрацию протеина NGF (фактора роста нервов) во внутренней каротидной артерии, сердце и внутрицеребральных сосудах, что может приводить к снижению симпатической иннервации в этих тканях-мишенях и, вследствие этого, уменьшать симпатическую регуляцию. Кроме того, обнаружено, что эстроген способствует увеличению уровней ERα в сердце, которые имеют сайт связывания с NGF. Предполагают, что это способствует вазодилатации коронарных сосудов (G. Kaur et al., 2007). ^ Известно, что эстрогены оказывают выраженный анаболический эффект. Так, трофическое действие эстрогенов на кардиомиоциты было показано в опытах на половозрелых самках крыс: после двусторонней гонадоэктомии в сердечной ткани развивалась белковая дистрофия, уменьшалось количество гликогена; наблюдались застойные явления, сопровождающиеся отеками и склерозированием стенки сердца. В результате заместительной терапии эстрадиолом-дипропионатом развитие указанных явлений частично или полностью предотвращалось (В. В. Польшин и соавт., 1982). Согласно данным других авторов, половые гормоны влияют на экспрессию легких и тяжелых цепей миозина в миокарде: эстрогены и тестостерон восстанавливали экспрессию тяжелых α-цепей, которая нарушалась вследствие овариоэктомии (Ò. Calovini et al., 1995). ^ Существенное кардиопротекторное действие при ишемии и инфаркте миокарда оказывает также антиоксидантная способность эстрогенов: эстрадиол обладает дегидрирующей (электроноакцепторной) активностью, что позволяет уменьшать последствия нарушения энергетического метаболизма в клетках в условиях ацидоза (А. И. Матюшин, 1992). Е2 ингибирует активность микросомальной пероксидазы (M. Ruiz-Larrea et al., 1994) и тормозит процессы перекисного окисления мембранных липидов в концентрациях, близких к физиологическим (В. М. Гукасов и соавт., 1977). Согласно литературным данным, эстрогены относятся к «истинным» антиоксидантам, то есть приводят к непосредственной инактивации радикалов RО2, причем ингибирование наблюдается при различных видах инициации перекисного окисления (ионами железа и ультарфиолотовым излучением) (П. В. Сергеев и соавт., 1987; K. Makai et al., 1990). Ограничение развития патологических процессов в сердце при действии эстрадиола достигается также за счет стабилизирующего эффекта на мембраны лизосом кардиомиоцитов и, как следствие, уменьшения активности и повреждающего действия лизосомальных ферментов (А. М. Кан и соавт., 1991). ^ Общепризнано благоприятное действие эстрогенов на липидный профиль плазмы крови – снижение концентрации более атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), являющихся основными транспортными белками для холестерина, и увеличение содержания липопротеидов высокой плотности ЛПВП (J. Conard et al., 1995). Кроме того, использование меченых ЛПНП показало, что эстроген-заместительная терапия у самок обезьян приводит к снижению накопления ЛПНП и продуктов их деградации в стенке коронарных артерий (J. D. Wagner et al., 1991) и ослабляет активность процессов перекисного окисления ЛПНП в сосудистой стенке (R. H. Knopp et al., 1994). В случае повреждения сосудистой стенки эстрадиол помогает восстанавливать функциональное состояние эндотелия и ингибирует пролиферативные процессы в стенке артерии, предотвращая ее утолщение (Y. L. Chen et al., 1996). M. Y. Farhat (1996) указывает на то, что кардиопротекторный эффект эстрогена опосредуется непрямым путем через липопротеиновый метаболизм и прямым путем посредством прямого действие на стенки сосудов. ^ M. D. Drici и соавторы (1996) обнаружили, что введение эстрадиола овариоэктомизированным крысам приводит к снижению мРНК двух типов калиевых каналов выходящего выпрямления, что приводит к удлинению QT интервала. Они также обнаружили, что ДГТ имеет сходные эффекты на уровень мРНК и на QT интервалы. Показано, что QT интервалы длиннее у женщин, чем у мужчин. Однако гендерные отличия длительности интервалов QT не обнаруживаются до пубертатного периода. У женщин с синдромом длинных QT-интервалов риск возникновения аритмии зависит от фаз менструального цикла и от применения гормон-заместительной терапии. Это указывает на модулирующую роль половых гормонов в формировании интервалов QT и в гендерных отличиях риска смертности у больных с синдромом удлинного интервала QT. Показано, что половые стероиды оказывают быстрый регуляторный эффект на активность каналов кардиомиоцитов посредством продукции NO через сигнальный каскад, включающий в себя: PI3-киназы/Akt (протеинкиназа В)/ eNOS (T. Furukawa et al., 2007). После рождения, длительность интервалов QT не имеет достоверных отличий у мальчиков и девочек. По мере увеличения уровня половых гормонов в пубертатном периоде, происходит укорочение интервалов QT у мальчиков. Затем происходит градуальное увеличение интервалов QT. Мужчины в возрасте 60 лет не имеют достоверных отличий в длительности интервала QT по сравнению с таковыми у женщин (M. Stramba-Badiale et al., 1997). ^ Продукция прогестерона желтым телом является важным процессом для репродукции. L. Kunz и соавторы (2002) обнаружили прямую регуляцию активности ВКСа канала прогестероном и эстрогеном. Другие исследователи также показали, что прогестерон вызывает зависимую от концентрации релаксацию аорты, главным образом посредством ингибирования тока кальция, однако его эффект менее выражен, чем эффект Е2 (J. K. Crews et al., 1999). Изучение прямого эффекта прогестерона на миоциты легочной артерии кроликов и механизмов такого воздействия, позволило обнаружить, что прогестерон ингибирует вазоконстрикцию, обусловленную действием норадреналина, KCl и CaCl2 и способствует расслаблению легочной артерии. При этом, релаксация, обусловленная прогестероном, достоверно уменьшается ингибиторами NOS и гуанилатциклазы, но не ингибиторами простагландинсинтазы и блокадой β-адренорецепторов. Эти результаты позволяют предположить, что прогестерон индуцирует релаксацию изолированной легочной артерии кроликов через активацию NO и cGMP (H. F. Li et al., 2001). Исследователи из Японии (H. Nakamura et al., 2007), изучавшие эффекты прогестерона на длительность потенциала действия и мембранные токи на изолированных кардиомиоцитах желудочков морских свинок, показали, что введение прогестерона приводит к быстрому укорачиванию продолжительности ПД, что главным образом, связано с увеличением тока IКs и ингибированием тока I (Ca,L) при стимуляции системы АС-сАМР. Это может служить объяснением изменения процессов реполяризации кардиомиоцитов во время менструального цикла. Прогестерон также может ингибировать ток Ca2+ через потенциал зависимые кальциевые каналы и высвобождение кальция из внутриклеточных депо (H. F. Li et al., 2001). T. Unemoto с коллегами (2003) указывают на то, что прогестерон-индуцированная релаксация как у нормотензивных, так и у гипертензивных крыс главным образом связана с ингибированием кальциевых каналов, нежеле калиевых каналов. Показано, что острая аппликация прогестерона вызывает дозозависимую вазорелаксацию артерий у крыс (R. Cabral et al., 1994; M. Gutierrez et al., 1994; R. Kakucs et al., 1998). Однако некоторые исследователи отмечают то, что прогестерон по сравнению с синтетическим Е2 достоверно не ингибируют I (Ca,L) (T. Nakajima et al., 1999). ^ Показано, что рецепторы окситоцина экспрессируются во всех отделах сердца, хотя их общий уровень был в 10 раз ниже, чем в матке. Введение окситоцина приводит к снижению среднего АД у крыс (M. Petersson et al., 1996). Даже в отсутствии центральных контролирующих механизмов, окситоцин приводит к снижению ЧСС и силы сокращения предсердий (W. G. Fehm et al., 1991). Антагонист окситоцина устранял эффект брадикардии, вызванной окситоцином. Кроме того, введение высокой концентрации (1 mM) окситоцина приводит к стимуляции высвобождения предсердного натрийуретического пептида (НУП). Антагонист окситоцина устранял высвобождение предсердного натрийуретического пептида. Это позволяет предположить, что окситоцин способствует высвобождению НУП в сердце и принимает участие в контроле жидкости и в сердечно-сосудистом гомеостазе (J. Gutkowska et al., 1997). Было обнаружено, что концентрация окситоцина в правом предсердии выше, чем в матке, но уровень мРНК окситоцина был ниже, чем в матке (M. Jankowski et al., 1998). Введение окситоцина в правое предсердие приводило к снижению ЧСС, в то время как введение окситоцина в левое предсердие не оказывало никакого эффекта (J. A. Armour et al., 1990). Последующее рассмотрение данной проблемы показало, что концентрация окситоцина в аорте выше, чем в сердце. Таким образом, окситоцин может играть прямую роль в регуляции объема и давления паракринным или аутокринным способом (M. Jankowski et al., 1998). Высвобождение НУП приводит к отрицательным хронотропным и инотропным эффектам через активацию гуанилатциклазы и высвобождению cGMP. Кроме того, быстрое снижение объема крови в сосудах происходит благодаря острому снижению сердечного выброса, связанного с периферическим вазодилататорным эффектом НУП (A. L. Favaretto et al., 1997). Интересно отметить, что введение окситоцина в течение 5 дней, приводит к снижению АД у спонтанно гипертензивных самцов крыс, но не у самок, в то время как их ЧСС не изменилась. Кроме того, острое введение окситоцина оказывает противоположные хроническому введению эффекты на АД (M. Petersson et al., 1999). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям