Учебное пособие Чебоксары 2009 удк 612. 861 Ббк 28. 91
|
|
Скачать 1.15 Mb.
|
| ГЛАВА 9. Влияние эстрогена на вегетативный тонус Исследования T. B. J. Kuo с соавторами (1999) указывают, что женщины в период пременопаузы характеризуются преобладанием вагусной активности по сравнению с мужчинами того же возраста. Однако гендерные различия не были обнаружены у людей более старшего возраста. J. A. Larsen и A. H. Kadish (1998) предположили, что вызванные половыми гормонами изменения вегетативного тонуса могут влиять на гендерные различия частоты возникновения аритмий сердца. В ранних исследованиях указывалось, что ЧСС выше у женщин по сравнению с мужчинами (H. C. Bazett, 1920; K. Liu et al., 1989), даже после двойной блокады (J. H. Burke et al., 1996). Это позволяет предположить, что гендерные различия могут быть свойственны самому синусному узлу с минимальным влиянием на него симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС). В то же время, некоторые исследователи, изучавшие половые различия ВСР и чувствительность барорефлекса, предполагают, что гормоны могут оказывать значительное влияние на вегетативный тонус (H. V. Huikuri et al., 1996). Другие исследователи показали увеличение высвобождения NO из эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, может модулировать вегетативное влияние посредством увеличения или ингибирования высвобождения нейротрансмиттеров (M. Rubart et al., 1998). Таким образом, предположено два основных механизма действия половых гормонов на сердечно-сосудистую систему: влияние половых гормонов на ионные каналы и модуляция вегетативного тонуса (R. P. Villareal et al., 2001). Однако другие исследователи отмечают отсутствие достоверных отличий активности ВНС у женщин в период менопаузы с ЭЗТ и без ЭЗТ (B. Vrtovec et al., 2001; N. H. Farag et al., 2002; R. R. Freedman, 2002). G. Kaur и соавторы (2007) обнаружили, что введение эстрогена достоверно снижает концентрацию протеина NGF (фактора роста нервов) во внутренней каротидной артерии, сердце и внутрицеребральных сосудах, что может приводить к снижению симпатической иннервации в этих тканях. Кроме того, показано, что эстроген способствует увеличению уровней ERα в сердце (мишень для NGF), предполагая, что Е2 может приводить к увеличению чувствительности сердца к дальнейшей модуляции эстрогеном и возможно увеличивает вазодилатацию коронарных сосудов. ГЛАВА 10 Влияние Гормон-Заместительной ^ Исследования C. Liu с коллегами (2003) позволили обнаружить, что уровень систолического артериального давления (САД) у женщин до менопаузы был достоверно меньше, чем у женщин в постменопаузе с ЭЗТ, чем у женщин в постменопаузе без ЭЗТ и по сравнению с мужчинами. Сообщается, что ЧСС у женщин в постменопаузе с ЭЗТ было достоверно ниже, чем у женщин в пременопаузе. Было отмечено снижение HF у женщин в постменопаузе без ЭЗТ по сравнению с другими группами и увеличение ВСР у женщин в постменопаузе с ЭЗТ. Женщины в постменопаузе без ЭЗТ имели более высокие значения рLF и LF/HF, а также более низкие значения HF по сравнению с женщинами в период пременопаузы. Однако не было обнаружено различий в ВСР у женщин в постменопаузе без ЭЗТ и у мужчин того же возраста. Женщины в постменопаузе без ЭЗТ по сравнению с женщинами в постменопаузе с ЭЗТ имели более низкие значения HF и более высокие значения LF и LF/HF. Эти результаты свидетельствуют о том, что ЭЗТ активирует парасимпатическую и снижает симпатическую регуляцию сердечного ритма у женщин в период постменопаузы. Исследования H. V. Huikuri с коллегами (1996) свидетельствуют, что у женщин в период постменопаузы с эстроген-заместительной терапией восстанавливается чувствительность барорецепторов и увеличивается как HF, так и LF. Эти результаты дают возможность предположить, что гендерное различие вегетативной модуляции существует и может быть объяснено частично гормональными влияниями. Имеются данные о том, что у женщин в период постменопаузы с эстроген-прогестерон-заместительной терапии наблюдается снижение ВСР. Так, у женщин с прогестерон-эстрогеновой гормон-заместительной терапией по сравнению с женщинами с эстроген заместительной терапией TP и LF были достоверно ниже, тогда как ЧСС была достоверно выше. Это может свидетельствовать об ингибировании вагусной активности прогестероном (M. Christ et al., 2002). V. F. Neves с соавторами (2007) отмечают, что значения SDNN, pHF выше, а pLF и LF/HF ниже у молодых женщин (до менопаузы) по сравнению с женщинами в постменопаузе с гормон-заместительной терапией и с женщинами в постменопаузе без гормон-заместительной терапии. Мужчины, по сравнению с женщинами в период пременопаузы, характеризовались достоверное большими значениями показателя LF/HF и меньшими значениями HF (C. C. Liu et al., 2003). Возможное ингибиторное или активирующее влияние ФСГ и ЛГ на вегетативный контроль сердца до настоящего времени не известно и требует дальнейшего тщательного изучения (R. E. Kleiger et al., 1987; H. Tsuji et al., 1996). ГЛАВА 11 КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ андрогенов на функционирование СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТой СИСТЕМы Известно, что высокий уровень тестостерона является фактором риска коронарной болезни сердца и гипертонии у мужчин (R. D. Dickerman et al., 1996; K. M. English et al., 1997, 2000; T. Kienitz et al., 2008), хотя другие исследователи показали, что тестостерон уменьшает тонус коронарных артерий (P. J. Pugh et al., 2002) и увеличивает кровоток (C. M. Webb et al., 1999). Обнаружено, что мужчины с коронарной болезнью сердца имели достоверно более низкий уровень андрогенов, чем у контрольной группы, что указывает на то, что андрогеновый статус у мужчин может быть фактором риска возникновения коронарной болезни сердца (K. M. English et al., 1997, 2000), но молекулярные механизмы, лежащие в основе действия тестостерона на сердечно-сосудистую систему является неизвестными (V. P. Deenadayalu et al., 2001; M. Littleton-Kearney et al., 2004; F. Er et al., 2007). В последние десятилетия был обнаружен значительный эффект тестостерон-заместительной терапии у мужчин с болезнями сердечно-сосудистой системы. Был показан положительный эффект введения высокой дозы тестостерона перорально (S. Z. Wu et al., 1993), и физиологической дозы тестостерона подкожно (K. M. English et al., 2000). Острое внутрикоронарное или внутривенное введение физиологических концентраций тестостерона также приводит к быстрому улучшению при ишемии миокарда, увеличивая дилатацию коронарных артерий и коронарный кровоток (G. M. Rosano et al., 1999; C. M. Webb et al., 1999). Результаты различных исследований предполагают, что тестостерон изменяет сосудистый тонус как через эндотелий зависимый, так и эндотелий независимый механизмы в различных сосудистых руслах. Эндотелий зависимые эффекты тестостерона опосредуются частично через выработку NO, тогда как эндотелий независимые эффекты включают изменение проводимости одного или более типов каналов гладкомышечных клеток ( M. Littleton-Kearney et al., 2004). Тестостерон оказывает значительные сердечно-сосудистые эффекты, многие из которых относятся к вазодилататорным эффектам (J. Hall et al., 2006). Индуцируемая тестостероном вазодилатация продемонстрирована при изучении разных видов животных и разных типов сосудов, включая изолированные артерии крыс (P. Tep-areenan et al., 2002), коронарные артерии кроликов (P. Yue et al., 1995), легочные и коронарные артерии крыс (R. D. Jones et al., 2004; K. M. English et al., 2001), коронарные сосуды кроликов, собак, свиней и крыс как in vivo (T. M. Chou et al., 1996), так и in vitro (P. Yue et al., 1995; J. G. Murphy et al., 1999; J. K. Crews et al., 1992, 1999; K. M. English et al., 2000, 2002; V. P. Deenadayalu et al., 2001), аорту (P. Yue et al., 1995; M. Perusquia et al., 1996; H. Honda et al., 1999; A. O. Ding et al., 2001), сосуды легких (R. D. Jones et al., 2002), изолированные легочные артерии человека (R. D. Jones et al., 2003). T. Kienitz с коллегами (2008) показали, что острое введение тестостерона в физиологических концентрациях приводит к снижению сосудистого тонуса, тогда как долговременное действие андрогенов приводит к вазоконстрикторному эффекту посредством изменения регуляции экспрессии тромбоксана А2, синтезу норадреналина и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако механизм вазодилататорного эффекта тестостерона до сих пор остается не изученным (J. Hall et al., 2006). Предполагают, что вазодилататорный эффект тестостерона осуществляется посредством активации калиевых каналов через продукцию cGMP (V. P. Deenadayalu et al., 2001) либо путем прямой блокады кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов (J. Hall et al., 2006). 11.1. Влияние андрогенов на L-тип кальциевых каналов Ранние исследования P. Yue и соавторов (1995) показали, что тестостерон вызывает острую эндотелий-независимую релаксацию коронарных артерий кролика. K. L. Golden с коллегами (2004) апплицировали тестостерон (1 мМ) на изолированные миоциты желудочков двудневным крысам. Через 8 часов это привело к увеличению уровня мРНК β1-адренорецепторов и мРНК L-типа кальциевых каналов. Таким образом, тестостерон участвует в регуляции экспрессии основных кальций-регуляторных протеинов в изолированных миоцитах желудочков и поэтому может играть роль в половых различиях функционирования сердца. J. K. Crews с соавторами (1999) обнаружили, что тестостерон вызывает зависимую от концентрации релаксацию аорты, главным образом посредством ингибирования тока кальция, но его эффект менее выражен, чем эффект Е2. Исследования других авторов подтверждают то, что аппликация тестостерона на клеточную мембрану приводит к ингибированию тока кальция через L-тип кальциевые каналы (C. Castillo et al., 2006). Работы J. K. Crews и R. A. Khalil (1995) показали, что тестостерон ингибирует ток Са2+ в клетки коронарной артерии свиньи, но не влияет на высвобождение внутриклеточного Са2+. T. Nakajima же с соавторами (1999) указывают, что тестостерон по сравнению с синтетическим Е2 не ингибируют I (Ca, L). J. Hall с коллегами (2006) обнаружили, что физиологическая концентрация тестостерон ингибирует вход кальция в гладкомышечные клетки и что тестостерон более селективен к L-типу кальциевых каналов, чем к Т-типу. Ими также было обнаружено, что нифедипин (блокатор L-типа кальциевых каналов, широко используемый в качестве антигипертензивного препарата, в лечении коронарной болезни сердца и сердечных приступов, снижает ток кальция гладкомышечных клеток, что приводит к вазодилатации). Введение пимозида (блокатор Т-типа кальциевых каналов) не приводит к таким эффектам. Это позволяет предположить, что физиологические концентрации тестостерона могут действовать посредством того же механизма, что и нифедипин (J. W. Putney, 2001). Обнаружено, что хроническое введение крысам тестостерона увеличивает ток Са2+ через L-тип кальциевых каналов. Показано, что увеличение I (Ca, L) обусловлено увеличением уровня экспрессии α1 субъединицы L-типа кальциевых каналов и увеличением активности одиночного канала. Кроме того, тестостерон достоверно увеличивает сократимость миоцитов, не действуя на высвобождение саркоплазматического кальция. Однако острая аппликация тестостерона приводит к реверсии эффектов хронически апплицируемого тестостерона. Это свидетельствует о том, что хроническое введение тестостерона активирует I (Ca, L) через геномный путь, тогда как острое введение тестостерона блокируют I (Ca,L) (F. Er et al., 2007). D. K. Bowles с соавторами (2004) указывают на увеличение I (Ca, L) в гладкомышечных клетках коронарных артерий у самцов юкатанских свиней по сравнению с самками. Ими было показано, что регион промотера гена, кодирующего L-тип потенциал-зависимого кальциевого канала (Cav 1.2.) содержит гормон-чувствительный элемент, активируемый тестостероном. В коронарной артерии уровень мРНК Cav 1.2 был достоверно выше у интактных самцов по сравнению с интактными самками. Уровень мРНК Cav 1.2 был ниже у кастратов, по сравнению с интактными самцами. У самцов была обнаружена линейная зависимость между концентрацией тестостерона и I (Ca, L). In vitro как тестостерон, так и неароматизированный андроген (дигидротестостерон) увеличивают экспрессию Cav 1.2, кроме того, этот эффект блокируется антагонистом рецептора к андрогенам - ципротероном. Таким образом, эндогенный тестостерон является регулятором экспрессии и активности Cav 1.2 в коронарных артериях у самцов. Исследования J. K. Crews и R. A. Khalil (1999) вкупе с исследованиями V. P. Deenadayalu и соавторов (2001) дают возможность предположить, что тестостерон ингибирует активность кальциевых каналов вследствие открытия ВКСа каналов, что приводит к гиперполяризации мембраны клеток сосудов и к закрытию потенциал-зависимых кальциевых каналов. ^ В сердечно-сосудистой системе Т-тип кальциевых каналов играет важную роль в поддержании внутриклеточного кальциевого гомеостаза и в спонтанной пейсмекеронй активности (G. Michels et al., 2006). Изучение хронического и острого эффекта тестостерона на I (Ca, T) в кардиомиоцитах желудочков крыс позволило установить, что введение тестостерона достоверно увеличивает плотность тока I (Ca,T) и приводит к увеличению ЧСС. Этот эффект осуществляется благодаря повышению уровня экспрессии субъединиц Cav 3.1 и Cav 3.2 и увеличению активности одиночного кальциевого канала Т-типа. На одиночный канал тестостерон действует увеличением проводимости и увеличением времени открытого состояния канала. Совместное введение тестостерона и селективного антагониста рецептора тестостерона – флутамида, устраняло хронический эффект тестостерона. Острая аппликация тестостерона снижала активность одиночного канала Т-типа в клетках, на которые производилось хроническое действие тестостерона (наблюдалось уменьшение времени открытого состояния канала). Флутамид не отменял вызванное тестостероном острое блокирование Т-типа кальциевых каналов. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что хроническое введение тестостерона увеличивает, тогда как острое введение тестостерона уменьшает токи через Т-тип кальциевых каналов. Эффект на хроническое введение тестостерона опосредуется геномным механизмом, тогда как эффект на острое введение – негеномным ингибиторным механизмом (G. Michels et al., 2006). Однако показано, что тестостерон более селективен к L-типу кальциевых каналов, чем к Т-типу (J. Hall et al., 2006). ^ Показано, что вазодилататорные эффекты тестостерона осуществляются через негеномные механизмы. Эти эффекты могут реализовываться посредством активации калиевых каналов или блокирования кальциевых каналов гладкомышечных клеток (O. Yildiz et al., 2007). V. P. Deenadayalu и соавторы (2001) выявили, что тестостерон или ДГТ расслабляют артерии по эндотелий-независимому механизму. Исследованиями методом «patch-clamp» было доказано, что тестостерон способствует открытию ВКСа каналов, приводя к возникновению калиевого тока и релаксации коронарных артерий у свиней. Изучение прямого эффекта тестостерона в дозе 200 мМ на калиевые каналы культуры гладкомышечных клеток человека, показало достоверное увеличение активности одиночного ВКСа канала. Этот эффект устранялся тэтраэтиламмонием (1 мМ), являющегося блокатором ВКСа каналов. Кроме того, отмечалось увеличение тока через КАТФ каналы. Вышеприведенные факты указывают на участие тестостерона в процессах вазорелаксации (D. H. Han et al., 2008). S. Bonnet с коллегами (2003) обнаружили, что пероральное или внутрисосудистое введение ДГТ приводит к быстрому уменьшению гипертензии легочной артерии посредством вовлечения высокопроводимых ВКСа каналов как на функциональном уровне, так и на уровне экспрессии. Некоторые авторы подтверждают это предположение, указывая на то, что эстроген также увеличивает накопление cGMP и стимулирует активность каналов ВКСа в гладкомышечных клетках коронарных сосудов (D. J. Darkow et al., 1997). Некоторые авторы (V. P. Deenadayalu et al., 2001) указывают на ингибирование ВКСа каналов низкими дозами тетраэтиламмония или ибериотоксином, вследствие чего происходит достоверное увеличение тонуса покоя коронарных артерий свиньи, что указывает на важность ВКСа каналов в поддержании потенциала покоя в физиологических условиях. Однако в исследованиях E. Won и соавторов (2003) установлено, что ингибирование ВКСа каналов низкими дозами тетраэтиламмония или ибериотоксина достоверно не влияет на потенциал покоя или на релаксацию, обусловленную тестостероном. В связи с этим, предполагается, что в коронарных артериях кролика ВКСа каналы не играют важной роли в регуляции потенциала покоя и не является мишенью для тестостерон-индуцируемой релаксации. Подобное было указано для аорты крысы, на которую тетраэтиламмоний не оказывал вазодилататорного эффекта. Это может свидетельствовать о том, что природа калиевых каналов, стимулируемых тестостероном может быть гетерогенной в зависимости от типа артерий и вида животного. Эта гипотеза была подтверждена более чем 10-тикратными изменениями эффективной концентрации тестостерона между коронарными артериями свиньи и аортой кролика (соответственно 44,4 и 100 мМ) (V. P. Deenadayalu et al., 2001; P. Yue et al., 1995). Исследование механизмов действия тестостерона на сократимость и внутриклеточную регуляцию Са2+ коронарных артерий кролика, а также изучение типов калиевых каналов, вовлеченные в вазодилатацию, индуцируемую тестостероном, позволило обнаружить, что тестостерон дозозависимо приводит к расслаблению коронарной артерии кролика, при этом релаксация коронарных артерий достоверно снижается 4-аминопиридином (блокатор потенциал-зависимых калиевых каналов), но не тетраэтиламмонием или ибериотоксином (блокатор ВКСа каналов). Показано, что тестостерон вызывает зависимую от концентрации ралаксацию гладкомышечных клеток коронарных артерий кроликов, активируя потенциал-зависимые калиевые каналы (Кv) и одновременно уменьшая ток кальция (E. Won et al., 2003). Имеются данные о вовлечении разных типов калиевых каналов в вазодилатацию, обусловленную тестостероном. Многие авторы указывают на существенную роль тока выходящего выпрямления в тестостерон-индуцируемой вазорелаксации. Изучение эффектов дигидротестостерона на IK1 кардиомиоцитов желудочков кроликов кастратов, которым применяли гормон-заместительную терапию, показало, что кардиомиоциты контрольных животных по сравнению с группой животных, которым применяли гормон-заместительную терапию, характеризовались достоверным уменьшением тока выходящего выпрямления IK1. Острая аппликация ДГТ увеличивала проводимость IK1, что приводило к увеличению RR – интервала. Показано, что тестостерон увеличивает активность внутриклеточной орнитин декарбоксилазы в ткани желудочка, которая, в свою очередь, увеличивает количество внутриклеточных полиаминов, являющихся модуляторами IK1. обнаружено, что удаление внутриклеточных полиаминов приводит к снижению тока выходящего выпрямления IK1 и к уменьшению RR интервалов. Таким образом, острое и хроническое введение ДГТ модулирует IK1 (C. A. Carnes et al., 2002). В коронарных артериях кролика, собаки, свиньи, тестостерон влияет на неселективные кальций-активируемые калиевые каналы (ВКСа) и потенциал-зависимые калиевые каналы (Кv), но в резистивных коронарных артериях собак тестостерон-индуцируемая вазодилатация осуществляется через АТФ-чувствительные калиевые каналы (КАТР) (T. M. Chou et al., 1996; P. Yue et al., 1995; V. P. Deenadayalu et al., 2001). M. Seyrek с коллегами (2007) изучали эффект тестостерона на тонус сосудов. Установлено, что быстрая релаксация артерии in vitro, индуцируемая тестостероном, осуществляется посредством увеличения тока калия через каналы КАТР, но не через ВКСа, КR или Кv каналы. Они обнаружили, что тестостерон-индуцируемая вазорелаксация уменьшается при действии GLI (ингибитор КАТР) и остается неизменной при действии тетраэтиламмония (ингибитор ВКСа и Кv), хлорида бария (ВаCl2) (ингибитор КR) и при действии 4-АР (ингибитор Кv). Это свидетельствует о том, что вазорелаксация осуществляется через активацию КАТР каналов миоцитов артерии. Предыдущее исследование этих авторов (O. Yildiz et al., 2005) показало, что тестостерон действует через открытие ВКСа каналов миоцитов артерии человека. Кроме того, показано, что ДГТ способствует увеличению тока через ВКСа каналы в легочных сосудах хорька (I. S. Farrukh et al., 1998). В связи с этим, предполагается, что в высокопроводимых сосудах тестостерон преимущественно стимулирует Кv и ВКСа каналы, а в более мелких резистивных сосудах тестостерон активирует КАТР (M. Seyrek et al., 2007). Различие в механизме действия тестостерона на разные типы сосудов проявляется в том, что аденозин (метаболический регулятор тока крови (возможно через активацию КАТР и ингибицию тока через L-тип кальциевых каналов)) блокирует формирование ПД в малых коронарных артериях, но не имеет никакого эффекта на ПД крупных коронарных артерий (D. R. Harder et al., 1979). Важным является и тот факт, что тестостерон оказывает расслабляющее действие на миоциты внутренней грудной артерии и лучевой артерии человека, но не оказывает вазодилататорного эффекта на миоциты пупочной артерии, хотя ВКСа и Кv присутствуют в обоих типах артерий (O. Yildiz et al., 2006). Несмотря на то, что многими авторами было показано вовлечение разных типов калиевых и кальциевых каналов в вазодилатацию сосудов, однако полный механизм, вовлеченный в этот процесс является не до конца изученным (V. P. Deenadayalu et al., 2001). Одной из сигнальных молекул, принимающих участие в таком механизме, может быть cGMP, концентрация которой увеличивалась в гладкомышечных клетках коронарных сосудов и эффект его был сходным с влиянием тестостерона (V. P. Deenadayalu et al., 2001; R. D. Jones et al., 2003). ^ Исследования C. E. Costarella с соавторами (1996) свидетельствуют о том, что тестостерон вызывает как эндотелиум-зависимую, так и независимую релаксацию аорты крысы. Некоторые авторы показали, что в аорте крыс и коронарных артериях собаки, тестостерон снижает тонус артерий, благодаря увеличению высвобождения NO из эндотелия (T. M. Chou et al., 1996; C. E. Costarella et al., 1996). ^ F. Er с коллегами (2004) указывают на кардиопротекторную функцию тестостерона, которая осуществляется посредством активации митохондриальных калиевых каналов, активируемых кальцием (mito K(Ca)) и/или саркоплазматических каналов (sarc K(ATФ)). В клеточной модели ишемии тестостерон достоверно снижал гибель кардиомиоцитов. При изучении одиночного канала было обнаружено, что тестостерон напрямую активировал (mito K(ATФ)) канал, что может указывать на важную роль тестостерона в процессе выздоровления после инфаркта миокарда. ^ Выявлено максимальное увеличение уровня мРНК Na/Cl-обменника после 12-тичасовой аппликации тестостерона (K. L. Golden et al., 2004). ^ C. X. Bai с соавторами (2005), изучавшие эффект острого введения тестостерона на длительность ПД и токи через мембрану миоцитов артерий морских свинок с применением метода «patch-clamp», обнаружили быстрое укорочение ПД в ответ на введение тестостерона в физиологических концентрациях. Причиной этого может быть как активация медленных калиевых токов (IKs), так и ингибиция тока I (Ca, L). Доказательством этого является то, что присутствие ингибиторов IKs и I (Ca, L) приводит к устранению эффекта тестостерона на длительность ПД. Тестостерон в физиологических концентрациях не приводит к изменению токов IKr. К обратному эффекту приводит введение ингибиторов NOS, веществ, поглощающих NO, блокирование рецепторов к тестостерону, введение ингибиторов c-Src, ингибиторов PI-3 киназ, ингибиторов Akt, что указывает на вовлечение рецептор-опосредованных сигнальных путей с вовлечением вышеприведенных киназ. Эти данные позволяют предположить, что тестостерон-индуцированная модификация токов IKs и I (Ca, L) зависят от продукции NO и осуществляется через негеномный путь (рис. 16).  ^ тестостерона на токи I (Ca,L) и I (Ks) Негеномная регуляция этих двух токов тестостероном является одним из регуляторных механизмов реполяризации в кардиомиоците. Связывание тестостерона с субъединицей c-Src рецептора, сопряженного с субъединицей p85 киназы PI3, приводит к активации субъединицы р110 киназы PI3. Это приводит к тому, что активированная PI3 – киназа превращает PIP2 в PIP3. Образуя комплекс, PIP3, Akt и NOS3, приводят к активации NOS3 и продукции NO. NO оказывает ингибирующее воздействие на ток I (Ca,L) через cGMP-зависимый механизм и активирует ток IKs через cGMP-независимый механизм (возможно посредством прямого связывания NO с цистеином), что в конечном итоге приводит к укорочению ПД (J. Kurokawa, 2007) ^ Традиционной является точка зрения о том, что только свободные стероидные гормоны являются биологически активными веществами (P. K. Siiteri et al., 1982). Однако, исследования A. O. Ding и J. N. Stallone (1997) свидетельствуют о том, что тестостерон, связанный с протеином, является более действенным при формировании острой сосудистой релаксации, нежеле свободный (не связанный с протеином) тестостерон. Так как тестостерон и эстроген оказывают одинаковые эффекты на гладкомышечные клетки, можно было бы предположить, что стимуляторный эффект тестостерона на гладкомышечные клетки является непрямым (через ароматизацию эстрогена). Однако исследования продемонстрировали, что ингибиция ароматазной активности аминоглутетимидом не оказывает никакого влияния на вазодилатацию коронарных артерий кроликов, вызванную тестостероном (P. Yue et al., 1995). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям