Руководитель программы: президент Российского респираторного общества, академик рамн, профессор А. Г. Чучалин Эксперты
|
|
Скачать 2.66 Mb.
|
|
Глава 3. Факторы риска ^ развитие бронхиальной астмы связано с комплексным воздействием внутренних и внешних факторов;
Все известные и предполагаемые факторы риска бронхиальной астмы делятся на две группы: внутренние и внешние. В свою очередь, среди внешних факторов различают факторы, которые способствуют развитию бронхиальной астмы, и факторы, которые провоцируют обострение уже имеющегося заболевания (табл. 3.1). 3.1. Эндогенные факторы Генетическая предрасположенность Важная роль наследственности в возникновении бронхиальной астмы подтверждена семейными, близнецовыми и генетико-эпидемиологическими исследованиями. Изучение генома и кандидатов генов, ассоциированных с бронхиальной астмой, показали высокий риск развития этого заболевания у определенной категории лиц. Влияние генетических факторов на бронхиальную астму и ее фенотип показало их большую гетерогенность и связь с факторами окружающей среды. Так, у некоторых детей с бронхиальной астмой родители не имеют ее и, наоборот, у родителей с бронхиальной астмой у детей заболевание не развивается. Известно как минимум три группы генов, ответственных за контроль аллергической сенсибилизации и общего уровня IgE (гены атопии), лабильность бронхов (гены бронхиальной гиперреактивности) и развитие воспаления (гены эозинофильного воспаления). Контроль сенсибилизации осуществляется в основном генами, сцепленными с аллелями HLA II. При этом выработка специфических антител IgE напрямую не связана с уровнем общего IgE. Генетический контроль уровня общего IgE осуществляется преимущественно генами, локализованными в участках хромосом 5q31 и 11q13. В них расположен кластер генов интерлейкинов (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12B) и других молекул, важных для развития бронхиальной астмы и атопии (IRFI-ген фактора регуляции уровня интерферона, FGF-ген фактора роста фибробластов и т. д.). Показаны ассоциации этих генов с бронхиальной астмой, уровнем общего IgE и атопией. В этом же регионе расположен ген β2-адренергического рецептора (ADRΒ2), белковый продукт которого контролирует лабильность бронхов. Гиперреактивность бронхов (маркер астмы) связана с воспалением, ремоделированием и тяжестью заболевания, может быть использована для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы и других заболеваний. Склонность к повышенному уровню сывороточного IgE наследуется вместе с бронхиальной гиперреактивностью. Ген (гены) бронхиальной гиперреактивности находятся рядом с главным локусом, регулирующим уровень IgE на 5g хромосоме. После перенесенной респираторной инфекции гиперреактивность бронхов может сохраняться в течение продолжительного времени. В последние годы идет интенсивное изучение генов, связанных с ответом на противоастматическое лечение: в частности, генов, кодирующих β2-рецепторы, регулирующих ответ на ГКС и антилейкотриеновые препараты. Полиморфизм β-адренергических и глюкокортикостероидных рецепторов определяет степень реактивности организма и влияние на терапию. Установлен полиморфизм гена ADRΒ2, обусловливающий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы: Arg16Gly и Glu27Gln. Патологическая их роль связана с тем, что 16Glyи 27Glnварианты рецептора существенно быстрее деградируют под действием β-агонистов — важных в лечении бронхиальной астмы. Поэтому больные, гомозиготные по этим вариантам гена, получающие в качестве базовых препаратов β2-агонисты, быстро теряют к ним чувствительность и требуют лечения гормональными препаратами. Эти находки стали существенным достижением в фармакогенетике бронхиальной астмы. Получены отдельные результаты относительно активации транскрипционных факторов у пациентов с высоким уровнем IL-2 и IL-4 mRNA как причины низкой функциональной активности GCR и недостаточного ответа на лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Показана взаимосвязь повышенной продукции сплайс-варианта GCR (р-изоформы) с резистентностью к ГКС. Установлено, что пациенты, не отвечающие на лечение ГКС, отличаются низким содержанием GCR на мононуклеарах в периферической крови и в дыхательных путях. Наконец, возможна также вариабельная активность глутатионтрансфераз и других энзимов, участвующих в метаболизме ГКС. Таким образом, предполагается, что большое количество кандидатных генов, контролирующих данные механизмы, вовлечено в формирование вторичной резистентности к ГКС. В настоящее время в качестве ответственных за развитие бронхиальной астмы рассматривают не менее 100–150 генов. Большинство исследователей считают, что генетический компонент развития мультифакториальной патологии, каковой является бронхиальная астма, представлен комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызвать болезнь, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность индивидов заболеть при действии соответствующих факторов внешней среды. ^
Внешние факторы
^
В раннем и дошкольном возрасте бронхиальная астма у мальчиков встречается чаще, чем у девочек. Эти различия до конца не ясны. Повышенный риск развития бронхиальной астмы у мальчиков связывают с более узкими дыхательными путями, повышенным тонусом гладкой мускулатуры бронхиального дерева и более высоким уровнем IgE. С возрастом (старше 10 лет) разница в частоте бронхиальной астмы между мальчиками и девочками уменьшается, постепенно стираются анатомо-функциональные различия в строении бронхиального дерева. С наступлением периода полового созревания и в дальнейшем бронхиальная астма встречается у девочек чаще, чем у мальчиков. У девочек с ожирением и особенно ранним началом пубертатного периода бронхиальная астма встречается чаще. Ожирение Отмечена связь между ожирением и увеличением риска развития бронхиальной астмы у детей, которая может быть обусловлена генетической предрасположенностью. Относительный риск формирования бронхиальной астмы у подростков и детей раннего возраста выше на 50% по сравнению с аналогичными по возрасту группами детей без признаков ожирения. У больных бронхиальной астмой и избыточной массой тела (ожирением) отмечаются ряд особенностей (см. раздел 5.6). Жировая ткань продуцирует ряд провопалительных цитокинов (IL-6, TNF-b, эотоксин и т. д.), многие из которых участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Установлено, что у больных бронхиальной астмой и ожирением чаще наблюдается гастроэзофагальная рефлексная болезнь, что негативно отражается на течении болезни. Взаимосвязь ожирения и бронхиальной астмы позволяет рекомендовать рациональное питание и проведение профилактики ожирения. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в комбинации с элиминационными мероприятиями, дозированными физическими нагрузками может существенно уменьшить частоту приступов болезни и улучшить качество жизни больного. ^ Аллергены Воздействие аллергенов, сенсибилизирующих дыхательные пути, существенно увеличивает риск развития бронхиальной астмы, провоцирует начало заболевания и определяет вариабельность клиники. У ребенка с ранней сенсибилизацией и ранним контактом с бытовыми аллергенами наблюдается развитие бронхиальной астмы и снижение показателей функции легких. ^ Аллергены домашней пыли являются важнейшим фактором, индуцирующим начало бронхиальной астмы, особенно у младенцев. Избыточная бытовая антигенная нагрузка — запыленность жилища, способствующая размножению клещей рода Dermatophagoides, сырость, плесень в помещениях, домашний контакт с животными, птицами, сухим кормом для рыб и т. д. способствует ранней манифестации бронхиальной астмы у детей. Загрязнение домашней среды особенно влияет на детей первых трех лет жизни, поскольку они большую часть времени проводят в жилом помещении. Существует много видов клещей домашней пыли, приспособленных к выживанию в различных условиях (из рода Dermatophagoides и рода Euroglyphus). Клещи обычно заселяют ковры, матрасы, мягкую мебель. Размножению и выживанию клеща домашней пыли в жилых помещениях способствуют влажность, умеренная температура, достаточный источник пищи (пыль с чешуйками человеческой кожи, эпидермисом животных и т. д.). Критическим уровнем для возникновения сенсибилизации к клещу домашней пыли является концентрация аллергенов выше 0,5 мкг в 1 г пыли. Экспозиция бытовых аллергенов является триггером у 85% больных бронхиальной астмой. Домашние теплокровные животные являются источниками аллергенов, которые присутствуют в их слюне, моче, шерсти и слущенном эпителии. Наиболее часто встречается сенсибилизация к аллергенам кошек, собак и грызунов. Аллергены кошек являются мощными сенсибилизаторами дыхательных путей. Сенсибилизация к собакам распространена меньше, чем к кошкам. Аллергены домашних птиц играют существенную роль в сенсибилизации детей. Аллергенами могут быть пух, перо, экскременты птиц. Следует иметь в виду, что источниками этих аллергенов могут быть пуховые и перовые (в том числе постельные) принадлежности. Сенсибилизация к аллергенам тараканов в настоящее время признана значимым фактором риска развития бронхиальной астмы. Роль бытовых аллергенов могут играть плесневые и дрожжевые грибы. Оптимальным местом для роста грибов являются темные, влажные и плохо проветриваемые помещения. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida. Вне помещений существует два вида высокоаллергенных грибов (Alternaria и Cladosporium), роль которых в качестве факторов риска для развития бронхиальной астмы установлена. Причиной развития пыльцевой бронхиальной астмы могут быть аллергены деревьев и кустарников (береза, ольха, лещина или орешник, ива, дуб, каштан, тополь, ясень, вяз и т. д.), злаковых трав (в основном дикорастущих — тимофеевка, ежа, райграс, овсяница, лисохвост, мятлик, костер, пырей, редко культивируемых: рожь, греча, пшеница и т. д.), сорных трав (лебеда, амброзия, одуванчик, конопля, крапива, полынь, лютик и т. д.) и др. В условиях климата средней полосы России отмечается три пика обострений болезни: весенний (апрель — май), обусловленный пыльцой деревьев; летний (июнь — август), связанный с пыльцой злаковых растений; осенний (июль — октябрь), обусловленный пыльцой сорных трав. В зависимости от климатической зоны могут меняться сроки цветения и спектр аллергенов, что обычно отмечается в поллинологических календарях. Пыльцевая бронхиальная астма у детей нередко сочетается с другими проявлениями поллиноза (аллергическим конъюнктивитом и ринитом). У грудных детей пищевая аллергия имеет большее значение в развитии кожных, гастроинтестинальных и респираторных симптомов, чем ингаляционная аллергия. С возрастом симптомы ассоциируются с ингаляционными аллергенами, в частности такими как клещ домашней пыли, аллергены домашних животных, позже пыльцевые и грибковые аллергены. Высказывается предположение, что ранний контакт с собаками и кошками может оказать протективный эффект от развития бронхиальной астмы. ^ У детей с атопией (атопический фенотип) отмечается склонность к частым вирусным инфекциям. Существуют взаимосвязь между атопией, респираторными вирусами и развитием аллергической сенсибилизации. Респираторные вирусы (риновирусы, метапневмовирусы, РС-вирусы, грипп) у детей поражают эпителий дыхательных путей, способствуют гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Вирусные инфекции являются наиболее частыми провоцирующими факторами бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений бронхиальной астмы. В дальнейшем они могут вызывать обострения у подростков и взрослых. Перенесенные в раннем возрасте тяжелые респираторные инфекции увеличивают риск развития бронхиальной астмы у детей старшего возраста. Недавно доказано: риновирус вызывает обострение не только со стороны верхних, но и нижних дыхательных путей при бронхиальной астме. Проведенные исследования у детей и взрослых показали, что не только вирусные инфекции, но и инфекции, вызванные Mycoplasma и Chlamydia, могут приводить к обострению бронхиальной астмы и усугублять течение заболевания. Актуальным остается вопрос о защитном «тренирующем» эффекте иммунной системы ребенка на повторяющиеся нетяжелые респираторные инфекции на первом году жизни в отношении последующего развития бронхиальной астмы. Некоторые исследователи высказывают предположение, что экспозиция определенных вирусов (гепатит А, корь), микобактерий или паразитов может уменьшить частоту аллергии и бронхиальной астмы. Другие исследователи, наоборот, считают, что микробы могут быть причиной развития бронхиальной астмы. Вопрос о роли инфекций в формировании бронхиальной астмы остается открытым и требует дальнейшего исследования. ^ Курение имеет огромное значение для развития бронхиальной астмы у детей и рассматривается как один из сильнейших факторов риска. При курении в респираторный тракт проникают ряд составляющих табачного дыма (окись и двуокись углерода, акролеин и др.) и выступают в роли бытовых ирритантов. Табачный дым вызывает оксидативный стресс и стимулирует воспаление как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Существенно увеличивает риск развития бронхиальной астмы у ребенка курение матери во время беременности. Доказано внутриутробное влияние пассивного курения на плод. Антенатальное воздействие курения приводит к снижению легочной функции у новорожденных, увеличивает риск возникновения обструкции и бронхиальной астмы, а также нарушает нормальное развитие плода. Курение матери во время беременности также влияет на иммунный ответ плода. Отмечено снижению в пуповиной крови IL-4, INF-гамма и повышение ответа мононуклеаров крови у новорожденых к клещам домашней пыли. Показано, что низкий уровень INF-гамма в пуповиной крови коррелирует с частыми вирусными инфекциями у детей раннего возраста. Активное курение табака среди детей/подростков в настоящее время приобретает все большее распространение и рассматривается как существенный фактор нарушения легочных функций и риска развития бронхиальной астмы. Активное курение в подростковом возрасте ухудшает течение и прогноз бронхиальной астмы, повышает потребность в бронхолитических средствах и объем необходимой базисной терапии. Курящие подростки с бронхиальной астмой имеют высокие шансы формирования необратимых изменений ФВД. Пассивное курение также негативно отражается на течении бронхиальной астмы у подростков. Высокая распространенность курения, в том числе среди подростков диктует необходимость активного внедрения антисмокинговых программ, что может существенно улучшить течение болезни. Промышленные химические вещества тоже вносят вклад в сенсибилизацию детей с бронхиальной астмой. При этом одни соединения (нитриты, сульфиты и прочие низкомолекулярные вещества) выступают в качестве ирритантов и факторов, усиливающих аллергию, способствующих сенсибилизации к широкому спектру аллергенов, другие, обладающие аллергенными (формальдегид) или гаптенными свойствами (хром, никель),— при определенных условиях сами вызывают сенсибилизацию организма. Поскольку маленькие дети проводят большую часть времени в квартирах, загрязнение воздуха внутри жилых помещений играет важную роль в развитии у них бронхиальной астмы. Основными поллютантами внутри помещений являются оксид азота, оксид и диоксид углерода, формальдегид. Источниками поллютантов являются газовые плиты, печное отопление, некачественные строительные и отделочные материалы, из-за которых выделяются вредные летучие органические соединения (volatile organic compounds — VOC). Питание Особое значение придается грудному вскармливанию, которое способно обеспечить защитный эффект в отношении развития аллергических заболеваний в первые годы жизни ребенка. Показано, что риск развития бронхиальной астмы у детей в дошкольном возрасте значительно ниже у тех из них, кто находился на грудном вскармливании хотя бы первые четыре месяца жизни. Пищевая аллергия в младенческом возрасте может способствовать развитию бронхиальной астмы. У грудных детей она имеет большее значение в развитии кожных, гастроинтестинальных и респираторных симптомов, чем ингаляционная аллергия. Исключение коровьего молока и яиц позволяет уменьшить частоту атопического дерматита, но не предотвращает развитие бронхиальной астмы. Рыба и морепродукты могут вызывать у некоторых детей обострение бронхиальной астмы. Некоторые пищевые субстанции, включая салицилаты, пряности, пищевые консерванты, натриевый глутамат и ряд пищевых красителей, могут провоцировать симптомы бронхиальной астмы. Защитный эффект в отношении развития бронхиальной астмы у детей оказывает употребление в пищу фруктов, богатых витамином С. В нескольких исследованиях показано, что содержание соли, баланс липидов и антиоксидантов в пище влияют на тяжесть бронхиальной астмы. Однако трудно провести контролируемые исследования по влиянию комплексных диет на течение бронхиальной астмы. Получены предварительные доказательства, что витамины, антиоксиданты и ω-3-полиненасыщенные жирные кислоты уменьшают риск развития бронхиальной астмы и тяжесть симптомов, но нет доказательств того, что эти диетические факторы могут предотвращать развитие обострений. ^ Социально-экономический статус семьи Социально-экономический статус часто определяет образ жизни, составляющие которого (привычки питания, доступность медицинской помощи, пассивное курение и т. д.) могут оказывать влияние на формирование бронхиальной астмы у детей. ^ В качестве факторов риска формирования бронхиальной астмы у детей обсуждается значение недоношенности, перинатального повреждения ЦНС, низкой массы, больших размеров головы у новорожденных, особенностей течения беременности и родов. Как возможные неблагоприятные факторы рассматриваются: молодой возраст матери, маркеры роста плода, многоплодная беременность, замедленное физическое развитие, перинатальная асфиксия. 3.2. ^ Факторами, которые вызывают обострение бронхиальной астмы (триггеры) могут быть аллергены, поллютанты, респираторные инфекции, курение. Кроме того, в качестве триггеров выступают факторы, которые сами по себе не могут привести к началу бронхиальной астмы, но вызывают ее обострение. К таким триггерам относят физическую нагрузку, вдыхание холодного воздуха, раздражающие газы, изменения погоды и стрессы или чрезмерные эмоциональные нагрузки. ^ Воздействие поллютантов на респираторный тракт детей тесным образом связано с загрязнением воздушной среды. Воздушные поллютанты являются важными триггерами обострений у пациентов с уже развившимся заболеванием. В качестве факторов риска бронхиальной астмы различают внешние поллютанты и поллютанты помещений. Основными внешними поллютантами являются комплекс частиц диоксида серы, озон и окислы азота. Источниками поллютантов являются продукты сгорания угля на теплоэлектростанциях, выхлопные газы от работы автомобильных двигателей, особенно продукты сгорания дизельного топлива. ^ Физическая нагрузка является самым распространенным триггером, вызывающим приступы удушья у детей, больных бронхиальной астмой. В основе развития бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, лежит повышение гиперреактивности бронхов, изменение температуры, влажности и осмолярности секрета дыхательных путей при сопутствующей физическому напряжению гипервентиляции. Индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма как изолированного феномена вне атопии и бронхиальной астмы у детей практически не бывает. ^ Неблагоприятные погодные условия (особенно низкие температуры, высокая влажность, жара, резкие перепады атмосферного давления, гроза) могут вызывать обострение бронхиальной астмы у детей. Механизмы их воздействия до конца не ясны. В ряде случаев метеофакторы могут изменять концентрации аллергенов в воздухе и тем самым провоцировать обострения бронхиальной астмы. ^ Эмоциональный стресс может быть пусковым фактором бронхиальной астмы. Смех, плач, агрессия или страх через механизмы гипервентиляции и гипокапнии могут вызвать сужение бронхиального дерева и развитие обострений бронхиальной астмы. В последнее время значительный интерес исследователей обращен на изучение психологических факторов, оказывающих существенное влияние на течение бронхиальной астмы у детей. Анализ результатов психологического тестирования свидетельствует, что особенности взаимоотношений «мать — больной ребенок» коррелируют с частотой обострений и тяжестью течения бронхиальной астмы. В этой связи актуален вопрос об организации психологической помощи больным детям и семьям с больными детьми. Знание различных факторов риска и активное их выявление оказывают неоценимую помощь в проведении профилактических мероприятий, помогают значительно снизить частоту обострений болезни и уменьшить тяжесть течения бронхиальной астмы. ^ Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика.» Бронхиальная астма (БА) является воспалительным заболеванием дыхательных путей, развивающимся вследствие взаимодействия различных клеток и медиаторов воспаления, действующих на определенном генетическом фоне и в результате взаимодействия различных факторов внешней среды. Результатом многочисленных исследований последних лет стало понимание трех основных аспектов патофизиологии бронхиальной астмы: аллергического воспаления, бронхиальной гиперреактивности и ремоделирования дыхательных путей. ^ При бронхиальной астме воспалениие охватывает всю респираторную систему, включая верхние дыхательные пути, но именно воспаление средних бронхов является главной отличительной чертой бронхиальной астмы и характеризуется гиперсекрецией слизи, гиперемией и отеком слизистой оболочки, сужением просвета бронхов. При морфологическом исследовании биоптатов обнаруживают десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, утолщение базальной мембраны вследствие отложения в ней коллагена, инфильтрацию слизистого и подслизистого слоев эозинофилами и лимфоцитами, повышение сосудистой проницаемости, отек слизистой оболочки, гипертрофия мускулатуры стенки. Воспаление носит персистирующий характер и сохраняется в интервалах между обострениями. Корреляция между тяжестью астмы и выраженностью воспаления в настоящее время не установлена. Современные знания позволяют условно разделить аллергическое воспаление на четыре этапа:
^ Как известно, Т-лимфоциты являются основными клетками иммунной системы, отвечающими за формирования того или иного типа иммунного ответа, в том числе и локально. Многочисленные иследования делают очевидной значимость разных субпопуляуций Th (Т-хелперов) в патогенезе БА. Ранее важная роль отводилась дисбалансу Th1/ Th2 субпопуляций с преобладанием последних у людей с БА. Однако в последние годы стало понятно, что эта теория слишком односторонняя и не объясняет всех механизмов формирования воспаления при БА. Позже были охарактеризованы регуляторные клетки (Treg), IL-17 и IL-9 секретирующие cубпопуляций лимфоцитов (Th17 и Th9). Последние исследования свидетельствуют, что помимо Th2 клеток, Th1, Th17, Treg и Th9 лимфоциты влияют на разные аспекты воспаления и бронхиальной гиперреактивности при БА. Так, например, ранее была показана слабая корреляция гиперплазии бокаловидных клеток — важного маркера БА — с активностью Th2-лимфоцитов. Однако недавние исследования свидетельствуют, что IL-17 является основным фактором, усиливающим продукцию муцина и гиперплазию бокаловидных клеток в бронхах больных БА, и таким образом, Th-17 лимфоциты гораздо более значимы в формировании гиперплазии бокаловидных клеток. Повышенная концентрация IL-17A была обнаружена в легких, мокроте и лаваже больных с БА, а его концентрация коррелировала со степенью бронхиальной гиперреактивности. Показано, что IL-17 может влиять на местное воспаление, вызывая выброс провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL1, G-CSF, IL6), а также факторов хемотаксиса нейтрофилов (IL8 и CXCL1). Кроме того, IL-17 играет роль в отложении коллагена и ремоделировании дыхательных путей. На моделях животных показано, что Treg клетки и синтезируемый ими IL10 способны подавлять аллергический ответ. У людей с полиморфизмом промотера гена IL-10 снижение продукции IL-10 коррелирует с формированием тяжелой БА. IL-9 играет небольшую роль в первичом возникновении симптомов БА, однако необходим для поддержания и моделирования гиперреактивности бронхов. И на моделях животных, и у людей присутствие IL-9 в лаважной жидкости ассоциируется с повышением числа тучных клеток и метаплазии бокаловидных клеток. Недавно охарактеризованная популяция Т лимфоцитов, синтезирующая большое количество IL-9, заслуживает дальнейшего изучения. ^ Тучные клетки (ТК) являются резидентными клетками дыхательных путей здоровых детей, однако при бронхиальной астме их количество значительно увеличивается. Тучные клетки составляют лишь небольшую часть клеток бронхо-альвеолярного лаважа, однако в тканях дыхательных путей 20% клеточного инфильтрата представлено ТК. ТК клетки находятся как на поверхности слизистых, так и в стенке дыхательных путей — расположение, оптимальное для контакта с аллергенами и провоцирующими факторами. Эти клетки являются практически единственными резидентными клетками, способными фиксировать IgE посредством высокоаффинного FcεR1. Продуктами тучных клеток являются преформированные и вновь синтезируемые медиаторы, а также цитокины (табл. 4.1). Преформированные медиаторы содержатся в секреторных гранулах и при активации ТК высвобождаются в течение минут. Немедленная аллергическая реакция, следующая непосредственно за контактом с аллергеном, обусловлена действием в основном этих медиаторов. Эти продукты обладают мощным бронхоконстрикторным эффектом и увеличивают сосудистую проницаемость. Хотя классический механизм активации тучных клеток опосредуется связыванием антигена (аллергена) с аллерген-специфическим IgE, фиксированном на рецепторе (FcεR1), тучные клетки также активируются другими способами, включающими стимуляцию рецепторов комплемента, FcεR1, а также Толл-подобных рецепторов (TLRs). Недавно описаны механизмы активации ТК с помощью белка S100A12 и рецепторов CD200R3/CD200R. Эти механизмы объясняют возникновение симптомов в ответ на физическую нагрузку, некоторые низкомолекулярные химические вещества, аспирин. Вновь синтезируемые медиаторы (в частности, лейкотриены (LT)) высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического воспаления. Таблица 4.1. ^
ТК также участвуют в поддержании аллергического воспаления посредством выброса цитокинов, сходных с профилем цитокинов Th2 лимфоцитов — IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13. Базофилы Базофилы происходят из гранулоцитарного ростка и во многом схожи с тучными клетками. Базофилы не присутствуют в дыхательных путях здоровых людей, однако очень часто выявляются у больных с бронхиальной астмой. Базофилы экспрессируют большое количество рецепторов цитокинов, химокинов, комплемента. Они также экспрессируют Fc-эпсилон рецепторы II и I в высокой концентрации и, следовательно, способны немедленно реагировать на контакт с аллергеном Активация базофилов происходит при перекрестном связывании Fc эпсилон RI, а также при связывании С3а и С3b со специфическими рецепторами. Воздействие таких веществ, как химокины, IL-3, IL-5, ГМ-КСФ, не вызывают дегрануляции базофилов, но потенцируют эффекты, опосредуемые воздействием на Fc эпсилон RI. Как и ТК, при активации базофилы высвобождают гистамин, лейкотриены, однако в отличие от ТК они не синтезируют простогландин D2. Основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах является лейкотриен С4. Базофилы являются основным источником IL-4, а также синтезируют IL-13, что способствует дифференцировке Th2 лимфоцитов. Макрофаги Mакрофаги являются основными клетками, обнаруживаемыми в бронхо-альвеолярном лаваже как больных с астмой, так и здоровых людей. Макрофаги могут участвовать в аллергическом воспалении несколькими путями. Макрофаги осуществляют презентацию антигена Т лимфоцитам, синтезируют IL-1, необходимый для активации лимфоцитов. Кроме того, макрофаги экспрессируют низкоаффинный IgE Fc эпсилон рецептор II. Исследования показали, что активация макрофагов через этот рецептор приводит к высвобождению лейкотриенов В4, С4, простагландина D2 и лизосомальных ферментов. Кроме того, макрофаги синтезируют такие воспалительные медиаторы, как PAF, тромбоксан, простагландин F2, приводящие к увеличению сосудистой проницаемости и рекрутированию клеток воспаления. Провоспалительные цитокины, продуцируемые макрофагами (IL-1, TNF-α, IL-6, G-CSF), вызывают активацию эндотелиальных клеток, рекрутирование и поддержание жизнедеятельности эозинофилов и других клеток. Макрофаги также выделяют факторы, усиливающие дегрануляцию ТК и базофилов. Таким образом, макрофаги могут играть роль в поддержании активированного состояния ТК при астматическом воспалении. Эозинофилы Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Они определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале не только во время обострения, но и при ремиссии заболевания. Синтез IL-5 и эотаксина в очаге аллергического воспаления приводит к дополнительному созреванию и высвобождению эозинофилов из костного мозга в кровь. IL-4 и IL-13 играют основную роль в привлечении эозинофилов в ткани. PAF и LTB4 также являются важными хемотактическими факторами эозинофилов, в то время как ГМ-КСФ необходим для поддержания жизнеспособности эозинофилов в тканях. При обострении заболевания наблюдаются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов, среди которых следует выделить высокотоксичные основные белки, такие, как главный основной протеин (major basic protein — МВР) и эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein — ЕСР). Уровень эозинофильного катионного белка в биологических средах организма является в настоящее время одним из информативных маркеров аллергического воспаления. Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит, в первую очередь, от Т-лимфоцитов (Тh2) и таких их цитокинов, как IL-5, GM–CSF, IL-3. Источником этих цитокинов кроме Тh2-клеток могут быть тучные клетки и сами эозинофилы (аутокринная регуляция). Биологически активные продукты эозинофилов кроме повреждающего могут оказывать регулирующее действие. В дополнение к уже рассмотренным эффектам следует отнести возможность секреции IL-8; последний специфически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты. Эозинофилы являются основным источником цистеиновых лейкотриенов бронхиальной слизистой. Механизм активации эозинофилов до конца не изучен. Эксперименты не показали функционального значения FcεR1 на эозинофилах. В исследованиях in vitro активация эозинофилов была достигнута при перекрестном связывании рецепторов Fc-гамма и альфа. Примированное состояние эозинофилов достигается при воздействии на них таких медиаторов, как Th2 цитокины IL-3, IL-5, G-CSF, химокинов и PAF. ^ Лейкотриены играют важную роль в патофизиологии бронхиальной астмы, поэтому на этих медиаторах хотелось бы остановиться подробнее. Важность LT при БА подтверждает тот факт, что у больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей. Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты под воздействием фермента 5-липоксигеназы, лейкотриены, имеющие наибольшее значение при БА, имеют цистениловое основание, поэтому называются цистениловыми. Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки, однако синтез различных лейкотриенов был описан и для других клеток, в том числе эпителиальных клеток бронхов. На синтез LT влияют цитокины, витамин Д3, эндотоксин, глюкокортикостероиды. Например, синтез LTC4 усиливается под воздействием Th2 цитокина IL4 и снижается под действием эндотоксина. Известно как минимум два типа высокоселективных рецепторов цистенилов лейкотриенов, которые преимущественно экспрессируются на миоцитах и эпителиоцитах бронхов. Интересно, что противовоспалительные препараты имеют неоднозначное воздействие на продукцию и функцию LT. Так, показано, что нестероидные противовоспалительные препараты могут усилить синтез LT, а глюкокортикостероиды усиливают экспрессию LT рецептора 1 типа на нейтрофилах. Роль LT в патогенезе БА разообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный механизм и привлекают клетки в очаг воспаления. Лейкотриены вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы — реакции антиген-антитело, стимуляция рецепторов комплемента и др. LT являются основными медиаторами обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании холодного, сухого воздуха. Помимо локального действия LT в дыхательных путях они имеют такие системные механизмы действия, как привлечение в ткани всех типов лейкоцитов и поддержание Th2-опосредованных реакций. Многочисленные исследования специфических ингибиторов лейкотриенов показали высокую эффективность таких препаратов в терапии гиперреактивности и воспаления при бронхиальной астме. Нейтрофилы Нейтрофилы часто присутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL-8 и LTB4 в сочетании с IL-3 и GM-CSF. Нейтрофильное воспаление нередко возникает у курильщиков и коррелирует с более тяжелым течением бронхиальной астмы. Увеличение количества нейтрофилов может быть следствием глюкокортикостероидной терапии. ^ Повреждение бронхиального эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиальной астмы. Отчетливо выявляются признаки активации эпителиальных клеток, например, в виде интенсивной экспрессии молекул адгезии. Поллютанты, такие как диоксид азота и озон, также могут активировать клетки бронхиального эпителия. Сами активированные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления. Фибробласты Фибробласты, по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие субпопуляции фибробластов, которая высокочувствительна к IL-4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой, и ее уровень достоверно коррелирует с уровнем ЕСР и тяжестью болезни. ^ Острая аллергическая реакция наступает в течение нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30–40 мин. В изолированном виде она встречается у некоторого количества больных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких часов (3–12) благополучного периода наступает постепенное ухудшение бронхиальной проходимости, получившее название реакции поздней фазы (РПФ), или отсроченной реакции. Тканевые, клеточные и биохимические феномены РПФ до конца не ясны. Отмечаются следующие события: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, гистамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, брадикинину; 2) экспрессия молекул адгезии на эндотелии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1, VLA-4, «SyalylLewis»), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы — IL-4 и TNF-α); 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хемокины). Исследования, направленные на изучение цитокинов IL-4 и IL-5, подчеркивают значимость многочисленных факторов, регулирующих воспалительные процессы при бронхиальной астме. ^ Структурные изменения (ремоделирование) в дыхательных путях являются одним из основополагающих аспектов патогенеза бронхиальной астмы. Гипертрофия гладких мышц, утолщение базальной мембраны, отложение коллагена, изменение соотношения эпителиальных и бокаловидных клеток в пользу последних, дисбаланс протеаз и антипротеаз и неоангиогенез в значительной степени специфичны для БА. Ремоделирование обнаруживается у больных бронхиальной астмой всех степеней тяжести и практически всех возрастных групп, включая детей дошкольного возраста. Оно является не только непосредственным следствием циклов повреждения и репарации при аллергическом воспалении, но и, по последним данным, независимым фактором, участвующим в патогенезе БА и в поддержании воспаления. ^ Бронхиальная гиперреактивность (БГР) является характерным признаком астмы (а также хронической обструктивной болезни легких) и определяется как уменьшение проходимости дыхательных путей в основном за счет выраженного бронхоспазма в ответ на неспецифические стимулы. Увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов при ремоделировании дыхательных путей является одним из патогенетических компонентов БГР при астме. Другим механизмом БГР является повреждение и апоптоз эпителия, приводящий к «оголению» нервных окончаний. Однако нередко БГР предшествует диагнозу БА и, следовательно, имеет независимые от ремоделирования механизмы развития, включая генетическую предрасположенность. Например, было показано, что полиморфизм гена ADAM33, экспрессирующегося миоцитами бронхов, сочетается с большей частотой развития БГР. 4.2. ^ Наличие и интенсивность воспалительного процесса бронхов устанавливается косвенно по так называемым «маркерам воспаления». Несмотря на многочисленные исследования и множество мнений, вопрос о чувствительности и специфичности этих маркеров активно исследуется. Основным биомаркером бронхиальной астмы признано повышение уровня IgE. Данный показатель выявляется у большинства пациентов с бронхиальной астмой. Оценка воспаления дыхательных путей при астме может быть проведена при исследовании мокроты, спонтанной или индуцированной гипертоническим солевым раствором. Предполагается, что количество эозинофилов и нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛЖ) может отражать выраженность аллергического воспаления бронхов. Обнаружено, что у детей с бронхиальной астмой (БА) средний уровень эозинофилов в индуцированной мокроте был достоверно выше и превышал показатель у здоровых. Кроме того, уровни оксида азота (FeNO) и оксида углерода (FeCO) в выдыхаемом воздухе были предложены в качестве неинвазивных маркеров воспаления дыхательных путей при астме. Уровни FeNO увеличены у пациентов с астмой (не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды) по сравнению со здоровыми, однако результаты исследования не являются специфичными для астмы. Эозинофилия мокроты, FeNO могут быть полезны для мониторинга ответа на лечение бронхиальной астмы благодаря подразумевающейся связи между FeNO и наличием воспалительного процесса при бронхиальной астме. Этот показатель высокочувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии. Одними из ключевых эффекторных клеток при БА являются эозинофилы. Эозинофилы больных БА даже в периоде ремиссии заболевания продуцируют больше LTC4, чем эозинофилы здоровых. Исследование LTC4 в моче пациентов с астмой может рассматриваться как дополнительный биомаркер. IL-5 является одним из ключевых цитокинов в дифференцировке эозинофилов, активации в области аллергического воспаления. Уровень IL-5 повышается в бронхоальвеолярном лаваже и биопсии у пациентов с астмой и коррелирует с тяжестью астмы. 4.3. ^ В системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), нейрокинины, кальцитонин. В норме нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и системах. Субстанция Р. Нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление. Многие неспецифические стимулы (например, дым, диоксид серы) провоцируют рефлекторный бронхоспазм с участием сенсорных окончаний, высвобождающих вещество Р. Показано, что при длительно сохраняющемся воспалительном процессе происходит пролиферация нервных волокон, несущих субстанцию Р, которая индуцирует дегрануляцию тучных клеток. Причем у субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию IL-1, GM–CSF, IL-3, IL-6, TNF-α. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается повышением содержания субстанции Р в плазме крови. Основным нейротрансмиттером неадренергической-нехолинергической системы является VP. Известно, что VP является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным эндогенным бронходилататором из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при бронхиальной астме. Вероятно, что дисфункция в VIP-системе может возникнуть вторично в процессе воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. С усиленной деградацией этого нейропептида может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой. Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы (NEP) — энзима, находящегося на поверхности содержащих рецепторы для нейропептидов эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении бронхиальной астмы. β2-адренорецепторы являются представителями трансмембранных рецепторов. В настоящее время известно три типа β-адренорецепторов (β1, β 2, β 3), из которых в легких доминируют β2-адренорецепторы. Радиографическое их картирование показывает, что они присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м-РНК 2-рецепторов, т. е. высока интенсивность транскрипции. β2агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс. Неясно, влияют ли агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые β2-агонисты способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях. Стероиды повышают экспрессию β2-рецепторов за счет усиления генной транскрипции. Терапия малыми дозами стероидов может предотвратить дисрегуляцию β2-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2-агонистов. Последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму β2-адренорецепторов. Изменение их аминокислотной последовательности может оказывать существенное влияние на течение бронхиальной астмы и бронхопротективный эффект β2-агонистов длительного действия. Наибольшее значение имеет замена аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные генотипы (глутамин-16-глутамин-16) или аргинин-16аргинин-16) ассоциированы со снижением контроля при лечении салметеролом и сальбутамолом. Они встречаются достаточно редко. Однако для оценки значения полученных данных для выбора терапии требуются дальнейшие исследования, в том числе у детей. 4.4. Эндокринная регуляция Регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной астме осуществляется через системы:
Выявлено регулирующее влияние гормонов центральной и периферической нервной системы на иммуногенез. Система ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГТ — на клеточное звено. Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство нейро-эндокринно-иммунного комплекса, участвующего в важнейших физиологических и патологических реакциях организма. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Помимо прямого действия опиоидов на иммунокомпетентные клетки (увеличение количества активных Т-клеток, повышение цитолитической активности естественных киллеров и т. д.), возможно и опосредованное влияние через систему стероидных гормонов и периферические нейротрансмиттеры. Одним из возможных путей влияния опиоидов может быть их действие на высвобождение либеринов в гипоталамусе, а также взаимодействие пептидов с нейрональными системами, содержащими катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту. 4.5. ^ Давно стало понятно, что астма является комплексным заболеванием, в патогенезе развития которого сочетаются многокомпонентные генетичекие аспекты и воздействие фактором окружающей среды. К настоящему времени опубликовано более 1000 исследований, посвященных поиску генов, предрасполагающих к развитию бронхиальной астмы, и описано более 100 таких генов. К сожалению, не все исследования удалось продублировать другим группам, и многие гены имеют значимость только в контексте определенных расовых особенностей. Риск развития бронхиальной астмы связан с особенностями развития компонентов бронхов и их способности к репарации, особенностям воприятия чужеродных микроорганизмов и формирования иммунного ответа и др. Очевидно, что все эти исследования не могут дать однозначного ответа на вопрос о генетике БА, однако открытие новых генов-кандидатов позволяет осветить новые аспекты ее патогенеза. В табл. 4.2 приведены некоторые гены, полиморфизм которых связан с риском развития бронхиальной астмы. ^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям