Методические рекомендации. М.: Гоу впо «мгмсу росздрава», М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», 2007, с. Методические рекомендации подготовлены
|
Скачать 0.6 Mb.
|
|
^
Фармакологами создано несколько десятков оральных антикоагулянтов-антивитаминов К. Основные ОАК-антивитамины К и их свойства представлены в таблице.
Однако из этого обширного перечня антивитаминов К сегодня в мире наиболее широко применяются производные монокумарина – варфарин (Coumadin) и аценокумарол (Sintrom, Nicoumadin, Sincumar). Это обусловлено их оптимальной продолжительностью действия, обеспечивающей удобство лабораторного контроля, и их хорошей переносимостью. На сегодняшний день наиболее часто применяемым антикоагулянтом является Варфарин. Ежегодное количество его назначений в мире превышает цифру в 3 миллиона. При этом частота его назначений за последние 6 лет увеличилась на 45 %. Тщательный анализ взаимодействия этого препарата с лекарствами и продуктами пищи приводит к частому пересмотру инструкций по его применению. В связи с тем, что варфарин в мировой клинической практике считается «золотым стандартом», в наших рекомендациях мы главное внимание сосредоточим на этом препарате. ОАК-АВК представляют собой рацемическую смесь S- и R- энантомеров кумарина, которые метаболизируются в печени с образованием неактивных или малоактивных соединений. S- и R- энантомеры различаются по антикоагулянтной активности и путям биотрансформации в печени. Так, S-энантомер варфарина является в 5 раз более активным, чем его R- энантиомер. Метаболизм ОАК-АВК происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (2С9, 2С19, 2С8, 3А4, 1А2) , основным из которых является CYP2C9. S- энантиомер варфарина окисляется под воздействием CYP2C9, в то время как R- энантиомер окисляется при участии CYP1А2, CYP2C19, CYP3А4. Известно, что CYP2C9 участвует так же в метаболизме нестероидных противовоспалительных препаратов, оральных гипогликемических средств, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, флувастатина. В отличие от варфарина S- и R- энантиомеры аценокумарола обладают одинаковой антикоагулянтной активностью. S-аценокумарол метаболизируется под действием CYP2C9, R- аценокумарол – под действием CYP1А2, CYP2C19, CYP3А4. Препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в крови отмечается через 1,5 часа после его приема. Варфарин почти полностью связывается с белками плазмы (97-99%) и быстро накапливается в печени. Почти 90 % этого препарата выводится из организма с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество лекарства выделяется в неизменном виде. Начало антикоагулянтного эффекта антивитаминов К колеблется от 12 часов до 3 суток. Оптимальное противосвертывающее действие варфарина наблюдается на 3-5 день от начала его приема. Антикоагулянтное действие варфарина в организме человека определяется как генетическими особенностями пациента, так и приобретенными факторами, которые влияют на абсорбцию лекарства, его фармакокинетику и процессы выведения из оранизма. ^ Информация о действии в организме человека антивтаминов К, которая была детально изложена в данных рекомендациях, позволяет понять, что эффект этих лекарств существенным образом определяется двумя моментами. Первым из них следует считать способность активтаминов К вмешиваться в процесс карбоксилирования белков, а вторым важнм моментом является выведение антикоагулянта из организма пациента. На сегодня известно, что оба этих момента определяются особенностями организма, которые регулируются его генетическим аппаратом. Обнаружены факты существования полиморфизма гена, который обеспечивает нарушение карбоксилирования белков-прокоагулянтов путем регуляции витамин К-эпоксидредуктазного комплекса( VRORC), а так же найден полиморфизм гена, ответственного за деятельностью цитохрома Р450 2С9, отвечающего за инактивацию антикоагулянтного действия кумаринов. Особенности генов, отвечающих за VKORC, влияют на эффект гипокоагуляции. Особенности генов, отвечающих за особенности CYP2C9 и ему подобных, могут существенно влиять способность организма к развитию геморрагических осложнений лечения антивитминами К. Полиморфизм СYР450 2С9 характеризуется наличием в организме различных его аллелей. Идентифицированы аллельные варианты гена CYP2C9 - CYP2C9 *2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3(Ile359Leu), которые снижают каталитическую активность фермента по сравнению с его наиболее частой формой - CYP2C9*1(Arg144/Ile359). В российской популяции полиморфизмы гена CYP2C9 выявлен у 32% больных, получавших варфарин. Повышенную чувствительность к варфарину следует предполагать в тех случаях, когда при приеме 2 мг варфарина уже можно выявить его влияние на значение показателя МНО. Необходимая ежедневная доза варфарина у носителей аллелей CYP2C9 *2 и CYP2C9*3 бывает существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее, по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов. Определено, что для проведения эффективной и безопасной терапии варфарином у больных с генотипом CYP2C9*1/*1 начальная суточная доза препарата должна составлять 5,0 мг, с генотипом CYP2C9*1/*2 – 3,75 мг, у больных с генотипом CYP2C9*1/*3 – 2, 5 мг. Для аценокумарола аналогичные режимы дозирования к настоящему времени еще не разработаны. Исследование полиморфизмов гена CYP2C9 может дать информацию о чувствительности пациента к лекарственному препарату ОАК. При этом возможно выявление кандидатов как для низкой дозы варфарина, так и более высокой его дозы. Данная информация позволит уже с самого начала лечения определить оптимальную дозировку лекарства и тактику лабораторного контроля. ^ Полиморфизм генов витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса может определять слабый ответ пациента на терапию кумаринами, в том числе и варфарином. За первичную резистентность к действию ОАК-АВК ответственна мутация гена, кодирующего молекулу витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC). Уже известно 10 видов полиморфизма в этом гене, которые влияют на метаболизм кумаринов. Резистентность к варфарину можно подразумевать уже в тех случаях, когда увеличение значения МНО выявляется лишь при приеме больших доз препарата, вплоть до 20 мг. Рекомендации по режиму дозирования варфарина в зависимости от генотипа VKORC1 в настоящее время находятся на стадии разработки. Анализ частоты вариабельности генов, кодирующих ферменты витамин-К- эпоксидредуктазы и CYP2C9 позволяет объяснить неоднородность ответа пациентов на прием кумаринов-антивитаминов К. Введение определения CYP2C2 и VKORC1 в широкую клиническую практику позволит существенно улучшить эффективность противотромботического действия оральных антикоагулянтов и снизить частоту геморрагических осложнений этой терапии. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям