Методическое пособие по педиатрии ббк
|
|
Скачать 9.12 Mb.
|
|
^
Вопросы к экзамену. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Классификация. Этиология. Патогенез. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Неотложная помощь при кровотечениях. Показания к спленэктомии. Другие методы хирургической коррекции. ^ (геморрагический иммунный микротромбоваскулит, анафилактоидная пурпура, капилляротоксикоз, болезнь Шенлейн-Геноха) – иммунокомплексное заболевание с гиперергическим генерализованным асептическим воспалением сосудов микроциркуляторного русла, пристеночным микротромбообразованием – системным васкулитом сосудов кожи, суставов и внутренних органов. ГВ относится к группе геморрагических диатезов – вазопатий. Эпидемиология. ГВ встречается у детей в возрасте от 6 мес. до 14 лет (чаще 2-8 лет). Частота ГВ у детей дошкольного возраста 25:10000 населения. В других возрастных группах 2-2,5:10000. Мальчики болеют чаще, чем девочки (2:1). ГВ чаще развивается в весенний и зимний периоды. Снижение заболеваемости ГВ в старшем школьном возрасте связано с адаптацией организма к факторам внешней среды. Этиология. К этиологическим и провоцирующим факторам при ГВ относят: перенесенную острую инфекцию (стрептококковая, вирусная и др.), обострение хронических очагов инфекции, персистенцию HBsAg, паравирусная В19; вакцины, пищевую, лекарственную аллергию, аллергическую настроенность организма, укусы насекомых, глистную инвазию, переохлаждение, физические и эмоциональные перегрузки. П  атогенез                      Рис. 1.30. Схема патогенеза ГВ В основе патогенеза ГВ лежит иммунокомплексное поражение сосудов в системе микроциркуляции – III тип иммунологических реакций. Выделяют следующие фазы патогенеза: 1 фаза: иммунологическая. Иммунологическим нарушениям предшествует период сенсибилизации. В условиях преобладания антигена, и дефицита С2-комплемента образуются низкомолекулярные высокоафинные патологические комплексы, запускающие иммунный процесс. Комплексы не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент. 80% ЦИК представлены IgA, 20% IgG (тяжелый прогноз). 2 фаза: патохимическая. Иммунные комплексы, оседая на шоковый орган – сосудистую стенку микроциркуляторного русла активируют систему комплемента, свертывающую, каллекриин-кининовую систему с выбросом медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, ацетилхолин, медленно действующая субстанция анафилаксии, интерлейкины), лейкоцитарный хемотаксис, плазменные ферментные системы и т.д. – провоцируют асептическое воспаление, эндотелиоз с гибелью клеток сосудистой стенки - эндотелиоцитов. В сосудах имеют место периваскулярный отек, лейкоцитарная инфильтрация, локальный некроз, экссудативно-деструктивные изменения, дезорганизация коллагена, повышение проницаемости, блокада микроциркуляции, провоцирующие порозность сосудистой стенки. Активированные антигенами лимфоциты и моноциты скапливаются в участках поражения, образуя периваскулярные гранулемы, с высвобождением цитокинов, лизосомальных энзимов, усиливая дезорганизацию сосудистой стенки и способствуя микротромбообразованию. 3 фаза: патофизиологическая. Асептическое воспаление с повреждением эндотелия сосудов (коллагена) приводит к активации фактора Хагемана (ХII фактор) - фактора контакта, с запуском системы свертывания коагуляционного гемостаза (I фаза – образование кровяной и тканевой протромбиназ, II фаза – образование тромбина, III фазы – образование фибрина, который составляет основу микротромба). Нарушения в системе гемостаза - гиперкоагуляция - «тромбогенный сдвиг» - играют первостепенную роль в патогенезе ГВ, определяя всю тяжесть органных поражений. Снижается антиоксидантный потенциал, усиливается пероксидация, что приводит к усилению свертывания крови и угнетению фибринолиза. Тромбоциты обладая ангиотрофической функцией несут питательные вещества сосудистой стенке, прикрепляются к поверхности эндотелия и запутываясь в нитях фибрина подвергаются адгезии и агрегации, формируя тромбоцитарные депозиты. Нарушается соотношение системы тромбоксан – простациклин в группе тромбоцитарных факторов свертывания с преобладанием тромбоксана, с повышением уровня фактора Виллебранда, что также способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, нарушению реологических свойств крови в сторону гиперкоагуляции. Параллельно страдает противосвертывающая система крови с дефицитом первичных, естественных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина S и С, что еще более усугубляет проблему гиперкоагуляции. Аутоиммунный механизм патогенеза развивается при несостоятельности иммунной системы, в тех случаях, когда депозиты (продукты) асептического воспаления сосудов выступают в роли аутоантигенов. На них вырабатываются аутоантитела, что ведет к развитию аутоиммунной агрессии, с каскадным запуском вышеназванных фаз патогенеза (развивается хроническое рецидивирующее течение заболевания). Таким образом, компонентами гиперергического асептического воспаления сосудов являются: микротромбоз, эндотелиоз, депозиция в стенке сосудов иммунных комплексов, клеточная пролиферация с присутствием в сосудах фибрина, фибриногена, агрегатов тромбоцитов, Ig A, M и G. Классификация По форме: простая (кожный синдром или ассоциация с другим синдромом); смешанная (кожный, суставной, абдоминальный, почечный синдромы); редкие локализации и другие сочетания. В последние годы принято выделять: невисцеральную форму (кожный, суставной); висцеральную форму (легочный, сердечный, почечный, абдоминальный, церебральный синдромы). По степени активности: I степень - легкая степень тяжести (1-2 синдрома, минимальная гуморальная активность); II степень - средняя степень тяжести (2-3 синдрома, средняя степень гуморальной активности); III степень - тяжелая степень тяжести (3-4 синдрома, высокая гуморальная активность). По остроте процесса: молниеносное (purpura fulminans), острое (4-5 недель), подострое (6-12 недель), затяжное (3-8 месяцев), хроническое, рецидивирующее (непрерывно-волнообразное в течение 9 месяцев и более с промежутками не более 1 месяца). ^ ГВ развивается через 2-3 недели после воздействия причинных факторов (аллергическая природа, иммунная перестройка организма). Синдром кожной экзантемы (кожный синдром) встречается в 100% случаев. В генезе кожного синдрома – асептическое воспаление сосудов дермы. Характерно: макуло-папулезная, папулезно-геморрагическая сыпь, симметричная, полиморфная по размеру (от мелких до крупных, сливающихся элементов иногда с компонентом некроза в центре), с преимущественной локализацией на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, в области ягодиц (диагноз «в штанах»), редко на лице, шее, области груди, живота. Сыпь при надавливании не исчезает, оставляет после себя пигментацию, которая постепенно исчезает. Тип кровоточивости при ГВ - васкулито-пурпурный. Суставной синдром при ГВ регистрируется в 50-76% случаев. В генезе синдрома лежит периартикулярный отек с геморрагиями, серозным выпотом в суставы. Поражаются преимущественно крупные суставы с признаками воспаления – отечность, болезненность, гиперемия, ограничение объема движений, характерна летучесть от нескольких часов до 4-5 суток. Абдоминальный синдром выявляется с частотой 62-70%. В генезе болей: спазм отдельных сегментов ЖКТ с нарушением моторики, возможен тромбоз сосудов брыжейки. На слизистой желудка и кишечника выявляются геморрагические высыпания, микрокровоизлияния. Обширные субсерозные кровоизлияния ведут к некрозу стенки кишечника с развитием инвагинации, перфорации, динамической кишечной непроходимости, которые сопровождаются болями в животе, рвотой, диареей. Возможна манифестация «острого живота», рвота и стул с кровью, «поза лягушки». Продолжительность синдрома от нескольких часов до 3-4 недель. Ангионевротические отеки при ГВ развиваются по типу отека Квинке и регистрируются в 25% случаев, чаще наблюдаются у детей раннего и дошкольного возраста. Локализация: лицо, волосистая часть головы, тыльная поверхность стоп, кистей, голеней, бедер. Обратное развитие отеков на 2-3 сутки, оставляя после себя синюшную окраску кожи, создавая впечатление подкожного кровоизлияния. Почечный синдром чаще развивается у детей старшего возраста, в 22-65%. Легкий вариант почечного синдрома проявляется микрогематурией. Тяжелый вариант протекает по типу острого иммунокомплексного гломерулонефрита (через 3 месяца с момента дебюта заболевания) с микро- или макрогематурией, протеинурией, цилиндрурией, иногда артериальной гипертензией. Возможно развитие ОПН. Исход в хронический гломерулонефрит и ХПН отмечается в 25% случаев у детей школьного возраста. Прогноз в этих случаях неблагоприятен. Редкие висцеральные варианты ГВ регистрируются в 1-2% случаев: церебральный, легочный, сердечный синдромы. Церебральный васкулит при ГВ проявляется: головной болью, заторможенностью, раздражительностью, плаксивостью, невралгиями, миалгиями, асимметрией сухожильных рефлексов, симптомами поражения черепно-мозговых нервов. В тяжелых случаях – энцефалитический, менингеальный синдромы, эпилептиформные судороги. Проявления церебрального васкулита сохраняются от нескольких часов до 2-3 суток. Легочный синдром - иммунокомплексное поражение с сосудистым компонентом по типу пневмонита; возможен вариант стенозирующего ларинготрахеита. Синдром поражения сердечно - сосудистой системы проявляется миокардиодистрофией, кардиопатиями. Температура в остром периоде ГВ у большинства детей колеблется от субфебрильной до фебрильной на фоне запускающих процесс интеркурентных заболеваний. Исследования: развернутый анализ крови, биохимический анализ крови: трансаминазы, определение уровней мочевины, креатинина, ЛДГ, протеинограмма, титр антистрептококковых антител (АСГ, АСЛО), ДФА; содержание в крови калия, натрия, кальция, фосфора – по показаниям; коагулограмма; иммунограмма, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко и Зимницкому, анализ кала на скрытую кровь, исследование на гельминты, микробиологическое исследование биосубстратов по показаниям. Инструментальные методы исследования: ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография органов грудной полости (по показаниям). Консультации специалистов (ЛОР, окулист, стоматолог). Диагноз ГВ устанавливается на основании характерных клинических проявлений: симметричные геморрагические высыпания на конечностях и ягодицах, артралгии, или полиартрит с интенсивными болями в крупных суставах; выраженные приступообразные боли в животе в сочетании с рвотой, умеренная протеинурия, микрогематурия или проявления гломерулонефрита, возникшие через 2-4 недели после появления клиники ГВ. Изменения лабораторных показателей для постановки диагноза не имеют существенного значения. ^ В общем анализе крови возможны признаки гуморальной активности – лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ, эозинофилия, сдвиг формулы влево. ^ встречаются: гематурия, протеинурия, цилиндрурия (при наличии почечного синдрома). В биохимическом анализе крови: признаки гуморальной активности - диспротеинемия с увеличением α2- и β-фракций глобулинов, гипопротеинемия; появление островоспалительных реакций – С-реактивный белок, сиаловые кислоты, серомукоид, ДФА, ЛДГ, КФК; при явлениях почечной недостаточности - повышение уровня креатинина, мочевины. Коагулограмма выявляет тенденцию к гиперкоагуляционному сдвигу (укорочение времени свертывания крови, рекальцификации плазмы, нарастание фибриногена, изменение протромбинового индекса, степени тромботеста и т.д.) Гемостазиограмма обнаруживает активацию тромбоцитов (гипертромбоцитоз), снижение в плазме антитромбина III, гиперфибриногенемию, тромбинемию, повышение фактора Виллебранда, тромбогенные сдвиги, депрессию фибринолиза со снижением плазмина, повышением РКФ (растворимых комплексов фибрина) и ПДФ (продуктов деградации фибрина), что требует исключения ДВС-синдрома. Иммунограмма выявляет повышение уровня ЦИК, IgG или IgA, снижение содержания комплемента, иногда дисбаланс между Т- и В-лимфоцитами с уменьшением Т-лимфоцитов, повышением В-лимфоцитов, нарушением хелперно–супрессорного контроля Т-лимфоцитов над В-лимфоцитами и т. д. ЭКГ (при синдроме поражения сердечно-сосудистой системы) позволяет обнаружить: сглаженность зубцов Р и Т в стандартных и грудных отведениях, умеренное удлинение систолического показателя, преходящую неполную предсердно-желудочковую блокаду. ^ ГВ следует проводить прежде всего с другими геморрагическими диатезами: тромбоцитопенической пурпурой, гемофилией (см. табл. 1.76), а также с ревматизмом, системной красной волчанкой, аллергическими васкулитами с геморрагическим компонентом, септическими состояниями, менингококковой инфекцией, хроническим агрессивным гепатитом. Лечение. Задачи лечения: ликвидация повышенного тромбообразования, купирование нарушений микроциркуляции и гиперкоагуляции, предупреждение развитий осложнений ГВ. Схема лечения. Обязательные мероприятия (базисная терапия): ограничение двигательной активности, гипоаллергенная диета, дезагрегантные средства, антикоагулянты, антигистаминные препараты, инфузионная терапия, антибактериальные препараты, кортикостероидная терапия. ^ НПВС, мембраностабилизаторы, цитотоксические средства. Симптоматическая терапия: санация хронических очагов инфекции, дегельминтизация, спазмолитики, обезболивающие, лечение сопутствующей фоновой патологии. Режим. В острый период ГВ – постельный до исчезновения высыпаний, при улучшении состояния - полупостельный, щадящий, тренирующий, общий. При нарушениях режима возможно появление повторных высыпаний, известных как «ортостатическая пурпура». Диета: гипоаллергенная на весь период пребывания в стационаре, с исключением экстрактивных веществ – облигатных аллергенов (яйцо, шоколад, какао, овощи и фрукты - от желтого до красного цвета и т.д.). В первую неделю острого периода заболевания ограничиваются мясные, рыбные, молочные блюда. В дальнейшем, при выписки, в течение месяца, сохраняется строгая гипоаллергенная диета, а в течение 1 года – постепенное расширение диеты. При абдоминальном синдроме показана диета №1, при почечном - №7 (в остром периоде). Базисная терапия: 1 звено базисной терапии ГВ – гепаринотерапия, направленая на лизис фибрина, составляющего главную основу микротромба. Дозы и длительность применения гепарина определяются клинической формой - средняя стартовая разовая доза 100-120-150 ЕД/кг веса, суточная доза 200-400 ЕД/кг/сутки, режим введения - каждые 6 часов подкожно или в/в. Общий курс лечения составляет от 2-3 до 4-6 недель. Показан контроль времени свертывания крови каждые 3-4 дня. При получении клинико-гематологического эффекта проводят постепенное снижение разовой дозы гепарина и количества введений. Оценка эффективности лечения осуществляется и по данным коагулограммы - поддержание нормокоагуляции или умеренной гипокоагуляции. При дефиците антитромбина III показано назначение свежезамороженной плазмы или гепаринезированной плазмы в суточной дозе 10-15 мл/кг. При стабилизации процесса возможно применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) пролонгированного действия. Препараты вводятся 1 раз в сутки, выпускаются в разовых шприцах в концентрации 2850-5700 МЕ, что соответствует 0,2 и 0,6 мл фраксипарина. ^ - антиагрегантная/дезагрегантная терапия - направлена на улучшение микроциркуляции, лизис тромба, купирование блокады агрегации тромбоцитов. Патогенетически оправдано назначение средств, улучшающих микроциркуляцию: эуфиллин в разовой дозе 1,5-2,5 мг/кг 2-3 раза в сутки; никотиновая кислота, которая также является активатором фибринолиза в дозе 3-5 мг/кг/сутки; дибазол 0,5-1 мг/год жизни. Эти препараты расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение ткани; курантил 3-5 мг/кг/сутки, трентал 5-10 мг/кг/сутки, тиклид 100-250 мг/сутки, агапурин 150 мг в сутки курсом 3-4 недели, при нефритах до 6 месяцев. При выраженной гиперкоагуляции возможно назначение 2-х препаратов с различными механизмами действия (курантил + аспирин, курантил + трентал), в тяжелых случая возможно введение препаратов парентерально. Антиагрегантным действием также обладает индометацин (метиндол) в суточной дозе 2-3 мг/кг/сутки, курс не более 2-х недель. Препарат также эффективен при суставной форме ГВ, однако обладает ульцерогененым и нефротоксическим эффектами. Мембраностабилизаторы показаны как средства обладающие угнетающим действием на свободнорадикальные реакции, активирующие неспецифические факторы защиты: витамин Е 5-10 мг/кг, ретинол 1,5-2 мг/кг, рутин 3-5 мг/кг, димефосфон 50-75 мг/кг. ^ используется при тяжелых вариантах ГВ с 3-4 синдромами, распространенной кожной пурпурой с некрозами, тромбогеморрагическим компонентом, при тяжелом абдоминальный синдром, волнообразном течении пурпуры, нефрите с макрогематурией или нефротическим компонентом. Суточная доза преднизолона 1-2 мг/кг. Длительность применения и схема отмены определяются клинической картиной - 7-14 дней (21 день при нефрите). Схема отмены по 5 мг в 1-3 дня, при нефрите – 5 мг в 5-7 дней. Перед применением кортикостероидов по показаниям (неэффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, гепаринорезистентные формы, повышение ЦИК) возможно назначение плазмафереза 3-4-7 сеансов. Замещение плазмы проводятся альбумином, реополиглюкином, физиологическим раствором. За сеанс удаляют до 50% объема ОЦК (первые 3-4 сеанса ежедневно, затем с перерывом в 1-3 дня). ^ целесообразна при наличии в анамнезе пищевой и лекарственной аллергии. Используемые препараты: тавегил, диазолин, фенкарол и т. д. в суточной дозе 2-4 мг/кг в течение 7-14 дней. ^ показана при сопутствующей фоновой инфекции; обострении хронических очагов инфекции; упорном волнообразном течении кожной пурпуры (exjuvantibus); формировании нефрита. Наиболее эффективны: макролиды (сумамед, клацид); цефалоспорины в течение 5-7 дней, при почечном синдроме до 1 месяца. ^ назначается для улучшения периферической микроциркуляции; при выраженном тромбогеморрагическом компоненте пурпуры, ангионевротических отеках, абдоминальном синдроме. Вводятся среднемолекулярные плазмозаменители – реополиглюкин, реомакродекс из расчета 10-20 мл/кг в/в капельно медленно; при тяжелом абдоминальном синдроме показано введение глюкозо-новокаиновой смеси 1:2 (глюкоза 10 мл/год жизни + новокаин 0,25% 20-30 мл); в случае реактивного панкреатита при абдоминальном синдроме - введение ингибиторов протеолитических ферментов и системы кининов – контрикал 20-40 тыс. ЕД в сутки, трасилол50-100 тыс. ЕД в сутки (осторожно). Локальные воздействия на места высыпаний: аппликации на 30-40 минут мазей «Гепарин», «Гепароид». ^ местно компрессы с 25-33% раствором димексида; аппликации с мазями (бутадионовой, ибупрофеновой и т.д). Для коррекции суставного синдрома из группы нестероидных противовоспалительных средств предпочтителен ортофен – суточная доза 1-2 мг/кг, длительность лечения по показаниям. В лечении иммунокомплексного гломерулонефрита (гематурическая, нефротическая, смешанная формы) в отделении нефрологии применяются производные хинолина – плаквенил, обладающие противовоспалительным, противосклеротическим, иммуносупрессивным эффектом. Терапевтический эффект через 6-12 недель от начала лечения. Суточная доза 4-6 мг/кг на ночь, курс лечения 4-12 месяцев. Лечение под контролем окулиста (ретинопатия) – осмотр 1 раз в месяц. При неэффективности назначенного лечения, при быстропрогрессирующем нефрите с макрогематурией, при наличии противопоказаний к назначению кортикостероидных препаратов показано назначение цитостатической терапии (азатиоприн в стартовой дозе - 2 мг/кг/сут в течение 6 недель с переходом на дальнейшую поддерживающую терапию – 1 мг/кг/сут в течение 6 мес.). Энтеросорбция показана при всех формах ГВ. Механизм действия: связывание биологически активных веществ и токсинов в просвете кишечника. Используются: полифепан, альгисорб, энтеросгель и т.д. в возрастной дозировке. Цикл энтеросорбции от 10-14 дней до 1-2 месяцев. Осложнения: нефропатия, иммунокомплексный гломерулонефрит, инвагинация, некроз кишечной стенки с развитием перитонита, ДВС-синдром, острая постгеморрагическая анемия, геморрагический панкреатит, ОПН, ХПН. Течение ГВ характеризуется вариабельностью, цикличностью. Заболевание может самостоятельно купироваться или переходить в длительную ремиссию и неожиданно рецидивировать, приобретая хронический характер. Прогноз: при отсутствии поражения почек, церебрального синдрома – благоприятный. При почечном синдроме прогноз определяется степенью выраженности и ведущим синдромом гломерулонефрита. При осложнениях и purpura fulminas прогноз неблагоприятный. ^ Геморрагический васкулит. Этиология. Патогенез. Классификация. Клиническая картина в зависимости от формы геморрагического васкулита. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение. ^ – геморрагическое заболевание, относящееся к группе геморрагических диатезов (коагулопатий), возникающее в следствие генетически-обусловленного снижения активности фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) свертывания крови. Эпидемиология. Г в большинстве стран регистрируется у 10-14 человек на 100000 мужчин, примерно у одного из 10000 новорожденных мальчиков. Соотношение между гемофилией А (ГА) и гемофилией В (ГВ) 4:1. Этиология. Г характеризуется андротропизмом, проявляется только у лиц мужского пола, однако возможна Г у женщин, если оба родителя имеют рецессивный ген Г. Правила наследования Г: «от деда к внуку через внешне здоровую мать». Женщина является носителем дефектных генов, передает их своим сыновьям, манифестируя заболевание. В 30-40% случаев Г носит спорадический характер, обусловленный случайной мутацией гена. «Семейные формы» Г характеризуются одинаковым типом дефицита фактора и степенью тяжести в поколении. Гены, кодирующие факторы VIII и IX, находятся в дистальном отделе длинного плеча Х-хромосомы. Имеются единичные описания сочетанного первичного снижения активности факторов VIII и IX свертывания крови. Такое состояние обозначается, как сочетанная гемофилия. Ингибиторная (осложненная) форма Г (ИФГ) регистрируется в 10-15% случаев, обусловлена образованием блокирующих антител (ингибитора) к факторам свертывания VIII или IX. ИФГ является грозным осложнением терапии. Нормальные значения факторов VIII и IX в крови в общей популяции варьирует от 50% до 200%. Нормальный показатель средней активности 100%. Классификация. Классификация гемофилии по типам: - снижение активности ф. VIII – гемофилия А - снижение активности ф. IX – гемофилия В - сочетанное снижение активности ф. VIII и ф. IX – сочетанная гемофилия ^ (основана на определение активности ф. VIII и ф. IX в плазме пациента): - тяжелая форма – менее 1% - среднетяжелая форма – 1%-5% - легкая – более 5% и менее 50%. ^ - неосложненная гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или ингибитор менее 0,6 БЕ) - ингибиторная гемофилия: - низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ; - высоко геагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ. ^ Патогенез. В генезе Г лежит наследственный дефект синтеза факторов свертывания крови (VIII, IX), в результате чего нарушается I фаза коагуляционного гемостаза, в основном внутренний путь, с образованием кровяной протромбиназы. Тип кровоточивости – гематомный. ^ Для Г характерен отягощенный семейный анамнез в плане кровоточивости по материнской линии и личный анамнез с информацией геморрагических проявлений у пациента. ^ - геморрагическая экзантема – тип кровоточивости гематомный; - кровоизлияния в крупные суставы – гемартрозы (75-85%) с последующими деформациями, нарушением подвижности, формированием анкилозов, гипотрофией мышц на стороне пораженного сустава; - гематомы мягких тканей различных локализаций (20-45%), в т.ч. забрюшинные гематомы (15-20%); - кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90-100%); - кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%); - гематурии (14-20%). ^ - кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые) (менее 10%); - желудочно-кишечные кровотечения (8%); - кровоизлияния в органы брюшной полости (менее 5%); - внутричерепные кровоизлияния (менее 5%). Кровотечения при Г часто «отсроченные» - через 1-4 часа после травмы или механического повреждения, что обусловлено первичной реакцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в первые 2 часа кровотечения с последующим включением неполноценного коагуляционного звена гемостаза. Возрастная эволюция клиники Г зависит от степени ее тяжести: в периоде новорожденности наблюдаются кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, поздние кровотечения из пупочного канатика. В периоде новорожденности манифестация Г сравнительно редка, вследствие передачи ребенку от матери факторов свертывания при рождении и присутствии тканевого тромбопластина в материнском молоке. На первом году жизни и в дальнейшем кровотечения возникают при прорезывании зубов, травмах уздечки языка, и слизистой полости рта, обрезании крайней плоти и других инвазивных вмешательствах, регистрируются гематомы мягких тканей. Гемартрозы (самое частое и наиболее специфичное проявление Г) в ассоциации с межмышечными гематомами становятся ведущими симптомами в возрасте от 1 до 8 лет. Гемартрозы носят спонтанный характер (при тяжелой форме) или являются следствием травмы. Острый гемартроз сопровождается признаками воспаления с болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления, увеличением в объеме, локальной гипертермией и гиперемией кожи, иногда флюктуацией сустава. Рецидивирующие гемартрозы приводят к формированию деформирующей артропатии с последующим развитием геморрагически-деструктивных остеоартрозов (анкилозов). При Г отмечаются кровотечения различной локализации: гематурия чаще встречается у детей старше 5 лет. Причины гематурии чаще связаны с травмой поясничной области, сопровождаются макрогематурией, болями в поясничной области (вплоть до почечной колики). Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, чаще связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ. Исследования. Общий анализ крови и мочи; коагулограмма/гемостазиограмма; содержание в крови уровней активности антигена факторов VIII и IX, фактора Виллебранда; рентгенологическое исследование суставов; пренатальная диагностика; группа крови, резус-фактор; биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, сывороточное железо, ОЖСС, сывороточный ферритин). Необходимо помнить, что у детей первых 6 месяцев активность ф. IX в норме может быть ниже, чем у взрослых, поэтому анализ необходимо повторить после 6-12 месяцев жизни. Диагноз. Критериями диагноза Г являются: - отягощенная наследственность (за исключением мутационных форм); - андротропизм – клиническое проявление патологии у лиц мужского пола; - гематомный тип кровоточивости отсроченного характера. ^ Коагулограмма/гемостазиограмма выявляет гипокоагуляционный сдвиг (удлинение времени свертывания крови по Сухаревой или Ли-Уайту, при сохранной нормальной длительности кровотечения по Дьюку или Айви; гипокоагуляция по тесту АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и аутокоагуляционному тесту, снижение активности одного из плазменных факторов VIII или IX или XI для уточнения варианта гемофилии, наличие или отсутствие уровня ингибиторов дефицитного фактора). ^ признаки геморрагически-деструктивных остеоартрозов. Клинико-рентгенологическая классификация геморрагически-деструктивных остеоартрозов: I стадия (ранняя) - утолщение и уплотнение суставной капсулы, умеренный остеопороз. II стадия - умеренное сужение суставной щели без нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, признаки остеопороза. ^ суставная щель сужена, местами нарушена конгруэнтность суставных поверхностей, появление краевых узур (изъязвлений), деструкция хрящевой ткани с образованием кист, нарастанием остеопороза. ^ суставы резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель резко сужена. V стадия - полная потеря функции сустава, суставная щель плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью. ^ - молекулярно-генетическое обследования с картированием Х-хромосомы и установления дефекта локуса гена, кодирующего синтез соответствующих факторов свертывания. - пренатальная диагностика: определение антигена факторов VIII и IX и их свертывающей активности с уточнением кариотипа плода и ДНК из плацентарной ткани путем пункции хориона и раннего амниоцентеза (10-14 неделя гестации); сонография с 15-16 недель гестации; по показаниям пункция пуповины после 17 недель гестации. ^ активность ф. VIII или ф. IX менее 50%; нормальная активность других факторов свертывания; отсутствие данных о приобретенном геморрагическом состоянии вследствие появления ингибитора к ф. VIII или ф. IX. Дополнительный критерий (может быть у 1/3-2/3 больных) – наличие в семейном анамнезе геморрагического состояния, наследование которого сцеплено с полом. ^ Г проводят с: тромбоцитопенической пурпурой, наследственными и приобретенными тромбоцитопатиями (см. табл. 1.67). Лечение. Задачи лечения: своевременная адекватная заместительная терапия, направленная на создание гемостатического потенциала, позволяющая восполнить уровень дефицитного фактора в плазме; предотвращение развития осложнений. Схема лечения: обязательное лечение: использование концентратов факторов свертывания. Вспомогательное лечение: местная гемостатическая терапия, иммобилизация, физиотерапия, массаж, ЛФК, внутрисуставное введение гидрокортизона по показаниям, хирургическая коррекция. ^ опасные или угрожающие жизни кровотечения/кровоизлияния различной локализации, прежде всего в головной и спинной мозг, обширные хирургические вмешательства. Всемирная организация здравоохранения и Всемирная Федерация гемофилии предлагают следующие виды лечения пациентов с Г: 1. домашнее (в амбулаторных условиях): а) профилактический метод; б) по факту возникновения кровотечения (по требованию); 2. стационарное лечение. ^ – наиболее прогрессивный, улучшающий качество жизни. Больные Г получают фактор свертывания крови по бесплатным рецептам. Его целью является поддержание активности дефицитного фактора на уровне 5% и выше от нормы. Лечение начинают в возрасте от 1 до 2 лет, или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют концентраты факторов свертывания из расчета 25-40 МЕ/кг 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (с учетом периодов полувыведения). Длительность профилактического лечения Г в большинстве случаев пожизненная. ^ – препарат вводится сразу после травмы, или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния. Методика расчета дозы факторов VIII/IX определяется по формулам: Ребенку до года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%); ^ Расчет необходимой дозы фактора свертывания VIII или IX основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме больного на 2%, а 1 МЕ фактора IX повышает содержание фактора IX на 1%. Препараты вводятся внутривенно струйно. Рекомендуемые дозы VIII/IX факторов в конкретных случаях разные и зависят от клинической ситуации: а) острый гемартроз, гематома, носовое кровотечение – 10-20 МЕ/кг каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 2-х суток, затем каждые 24 часа до прекращения кровотечения и исчезновения болей; б) экстракция зубов – производится после однократного введения фактора из расчета 10-20 МЕ/кг за 30 минут до манипуляции, затем каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) до полного заживления раны; в) кровотечения из слизистых оболочек полости рта – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов с последующим удалением сгустка крови; г) почечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг каждые 12-18 часов до прекращения кровотечения; д) забрюшинная гематома, желудочно-кишечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг в течение 3-х дней каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ), затем поддерживающая терапия в течение 14 дней каждые 24 часа. По показаниям госпитализация в стационар; е) кровоизлияние в спинной или головной мозг и другие, угрожающие жизни кровотечения и кровоизлияния – срочная госпитализация в стационар. ^ : опасные для жизни кровотечения и обширные оперативные вмешательства требуют введения фактора из расчета 50-100 МЕ/кг каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 3 дней, затем поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом в 24 часа. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке присутствует достаточное количество концентратов факторов VIII и IX известных фирм-производителей: 1. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови VIII: октанат, гемоктин СДТ, коэйт ДВИ, иммунат, эмоклот ДИ, гемофил М и т.д.; 2. Зарегистрированные на территории РФ рекомбинантные концентраты фактора свертывания крови VIII: рекомбинат, когенейт ФС и т.д.; 3. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови IX: октанайн Ф, иммунин, аймафикс ДИ и т.д. Показания к пункции сустава: первичный, массивный гемартроз, рецидивирующий гемартроз. После аспирации крови из сустава в его полость вводят гидрокортизон гемисукцинат в дозе 50-100 мг через день, для пролонгированного лечения – дипроспан (эффективность данного метода лечения окончательно не установлена). При отсутствии факторов свертывания при ГА и ГВ используют свежезамороженную плазму (СЗП) - содержит все факторы свертывания. В 1 дозе СЗП в среднем содержится 50-100 МЕ фактора VIII и IX. Вводится СЗП из расчета 1 доза на 10 кг веса больного. ^ гемостатическая губка, фибриновая пленка, биологический антисептический тампон и др.; тампоны смоченные 5% раствором аминокапроновой кислоты, тромбина, адроксона, 1-5% раствором феррокрила, женским молоком, 1-0,5% раствором перекиси водорода с 1-2 кап. адреналина и т.д.; передняя тампонада носа должна быть рыхлой, задняя противопоказана из-за риска травматизации и некроза тканей. При упорных носовых кровотечениях для регенерации слизистой полости носа показаны: масла чайного дерева, туи, абрикосовое, миндальное. Параллельно с заместительной терапией проводятся физиотерапевтические процедуры. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме, затем электрофорез и фонофорез гидрокортизона сукцината, 1% Е-АКК, димексида. При остаточных явлениях – магнитотерапия и грязелечение. Через 1 неделю после комплексного лечения показана ЛФК. Современные инновационные технологии лечения Г - генная терапия, предусматривает: 1. применение рекомбинантных факторов свертывания, полученных генно-инженерным путем (исключен риск передачи инфекционных агентов); 2. пересадка больному гена, отвечающего за синтез фактора VIII/IX. Осложнения: ингибиторная форма Г; вторичный ревматоидный синдром; вирусные гепатиты; постгеморрагическая железодефицитная анемия; кровоизлияния в ЦНС и внутренние органы; кровотечения (почечное, желудочно-кишечное и др.). ^ 1). Современная терапия ингибиторной формы Г включает назначение антиингибиторных свертывающих комплексов - Фэйба в дозе 50-100 ед/кг (максимальная разовая доза 100 ед/кг) каждые 8-12 часов или внутривенная инфузия рекомбинантного активного фактора VII (Новосевен) по 90-120 мкг/кг каждые 2-6 часов до купирования кровотечения. 2). При анкилозах и контрактурах показано хирургическое лечение (протезирование суставов, оперативная коррекция – операция синовэктомия и др.). Профилактика проявлений Г представляет трудную задачу. В основе профилактики для улучшения качества жизни и предупреждения кровотечений лежит профилактический метод лечения Г (введение факторов свертывания). Неспецифические мероприятия профилактики предусматривают обучение родителей и ребенка правилам поведения и охранительному режиму с ориентацией ребенка на интеллектуальные виды работы и отдыха; индивидуальный подход мед. персонала к обоснованию назначений внутримышечных инъекций. Течение Г зависит от степени тяжести, т.е. процентного содержания нормальной активности фактора в крови (VIII, IX, XI), адекватности заместительной терапии, в том числе и с использованием современных препаратов. Заболевание носит хронический рецидивирующий характер. Тип тяжести и вариант Г генетически детерминирован. Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный. ^ Гемофилия. Классификация. Этиология. Патогенез. Критерии тяжести гемофилии. Клинические проявления в разные возрастные периоды. Диагностика. Течение. Дифференциальный диагноз. Лечение (препараты факторов свертывания, подходы к лечению гемартрозов). Неотложная помощь при кровотечениях. Осложнения. Профилактика осложнений. Прогноз. ^ – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные опухоли). Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки. Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель заболеваемости Л в Европе колеблется от 3-5 на 100 000 детского населения. Частота врожденных Л (особая форма острых Л) – 4,7 на 1 млн. живых новорожденных. Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-4 лет (по данным других авторов 3-5 лет) - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст. Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,2:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень. Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов. Вирусно-генетическая концепция Аспекты вирусной этиологии:
4. Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНК-клетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза. Доказательства вирусной этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т-клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.-1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа. Аспекты генетической концепции этиологии:
Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча – является маркером ХМЛ. Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повышенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста). К факторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, наркотики; условно-токсические и токсические природные элементы: никель, мышьяк и т.д. Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов. ^ Онкогены – клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (ген-регулятор, система супрессоров-репрессоров). ^ вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» – «повторную мутацию», являются вирусные инфекции. Патогенез Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:
 
 
Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов: 1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки. 2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная. 3. Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы). 4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель». 5. Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями. А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений). ^
Классификация FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток. ^ Острые лейкозы (ОЛ) делятся: - лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%; - нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М0-М7) – 15-20%. Варианты: М0 – недифференцируемый; М1 – миелобластный без созревания; М2 – миелобластный с созреванием; М3 – промиелоцитарный; М4 – миеломонобластный; М5 – монобластный; М6 – эритромиелоз; М7 – мегакариоцитарный. Хронические лейкозы (ХЛ): - миелобластный ХЛ; - лимфобластный ХЛ; Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна. ^ по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза. Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров. Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам. Стадии ОЛ:
Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (107-1010), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз. ^ – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток. Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови. ^ – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет. Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии. ^ 1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек); 2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный. Рецидивы в зависимости от времени возникновения:
Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения. ^ Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования. ^ – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток. Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.
^ Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов); Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя; Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза; Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).
Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц. Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями. Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог). Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований. ^ 1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов – бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле. 2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного). 3. ^ с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены: а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция; б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны. 4. ^ : выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные. 5. Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного. 6. ^ : показано при трансплантации костного мозга. 7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы. 8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки». ^ Л следует проводить с: а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л); б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л; в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная). Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное). Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток. Схема лечения: Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток). ^ сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток. ^ лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях. Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д. Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связано с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью. Расчет дозы препаратов производится на м2 поверхности тела по данным номограммы. Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина. Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются: - индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%); - консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции; - реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии; - профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии; - поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года). ^ Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)
Консолидация (состоит из 3-х фаз: S1 – с 7 по 12 неделю, S2 – c 15 по 20 неделю и S3 – с 23 по 28 неделю)
Р  еиндукция (13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)Д ексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения+ Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю + Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии). ^ (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года) Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)
^ Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения. ^ Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S2 и три - на фазе S3). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка). ^ направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины. ^ 1-й день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации. ^ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений. ^ Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии. Новые методы лечения:
Критерии полной ремиссии: - отсутствуют клинические проявления патологического процесса; - отсутствие бластных клеток в периферической крови; - содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %; - соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному. Осложнения терапии Л:
Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания. Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде. По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%. За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии. ^ Острый лимфобластный лейкоз. Современные представления об этиопатогенезе злокачественных заболеваний кроветворной системы. Классификация. Диагностика лейкозов (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, метод иммунофенотипирования). Клиническая картина. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая и сопроводительная терапия). Профилактика и лечение нейролейкоза. Особенности лечения рецидива лейкоза. Показания к трансплантации костного мозга (ТКМ). Прогноз. Острый миелобластный лейкоз. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Современные подходы к терапии. Показания к трансплантации костного мозга. Прогноз ЧАСТЬ 2 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
оматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани
ексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения
инкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю +
-аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/м 1 раз в неделю
-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям