Глава 2
^
Вопрос о времени начала проведения АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов до настоящего времени дискутируется. Безусловно, раннее начало этиотропной терапии при ВИЧ-инфекции (как и при любой хронической инфекции) позволяет ожидать лучшего ответа на лечение, предотвратить формирование иммунодефицита и развитие клинических стадий болезни. Однако главным сдерживающим фактором, диктующим преимущественное начало терапии в более позднем периоде, является достаточно быстрое (несколько месяцев или лет) развитие лекарственной устойчивости ВИЧ к применяемым схемам терапии. Развитие устойчивости требует периодической смены схем терапии, что в условиях ограниченного количества препаратов (и групп препаратов) не всегда является простой задачей.
Таблица 5. Аргументы за и против раннего или отсроченного начала терапии у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции
раннее начало терапии
|
аргументы за
|
аргументы против
|
- раннее подавление вирусной репликации;
- поддержание сохранного иммунитета;
- продление асимптомной стадии;
- сниженный риск развития лекарственной резистентности в условиях теоретически полного подавления вируса;
- возможное снижение риска передачи ВИЧ (но не устранение риска передачи)
|
- развитие побочных эффектов АРВ препаратов и их влияние на качество жизни;
- возможность развития серьезных побочных эффектов;
- раннее развитие лекарственной устойчивости из-за субоптимального подавления вируса;
- риск передачи лекарственно-устойчивых к АРВ препаратам вирусов (если подавление вируса субоптимальное);
- ограничение в выборе схем терапии в последующем;
- неизвестно, насколько длительно может проводиться существующая доступная терапия
|
позднее начало терапии
|
аргументы за
|
аргументы против
|
- избежание отрицательного влияния приема препаратов на качество жизни;
- избежание развития побочных эффектов АРВ препаратов;
- резервирование препаратов и схем терапии на будущее;
- предотвращение раннего развития лекарственной устойчивости
|
- возможный риск развития необратимого подавления иммунной системы ВИЧ;
- возможно большие трудности в подавлении вируса;
- возможно существование повышенного риска передачи ВИЧ
|
В настоящее время при принятии решения о начале АРТ определяются:
1) тяжесть ВИЧ-инфекции и риск ее прогрессирования (по наличию клинических проявлений ВИЧ- инфекции, уровню вирусной нагрузки и CD4-клеток в плазме);
2) соотношение возможной пользы и риска терапии:
- возможные побочные эффекты АРТ и потенциальные сложности приема;
- наличие подходящих форм выпуска лекарственных препаратов для детей и фармакокинетической информации о дозировании;
- влияние выбора начального режима АРТ на последующую терапевтическую тактику;
- наличие сопутствующих заболеваний, которые могут обостриться при проведении АРТ (туберкулез, гепатит B или C, хронические почечные или печеночные заболевания и др.);
- потенциальные лекарственные взаимодействия;
3) комплаенс – способность ребенка (или, для маленьких детей – осуществляющего за ними уход взрослого) твердо придерживаться режима АРТ. Вопросы комплаенса должны быть четко взвешены, обсуждены и разъяснены осуществляющему уход взрослому до начала АРТ.
Главным фактором, определяющим необходимость начала АРТ, конечно, является тяжесть ВИЧ-инфекции на момент наблюдения и существующий риск ее прогрессирования. Оптимальным моментом начала АРТ, по-видимому, является момент вступления пациента в стадию клинической симптоматики, что сопровождается активацией репликации вируса (виражом вирусной нагрузки) и снижением клеточного иммунитета. Поэтому необходимость назначения АРТ определяют по наличию следующих показателей:
1) Клинические симптомы ВИЧ-инфекции. У пациентов в бессимптомной стадии болезни клинические критерии (в отсутствие возможности и необходимости частого мониторинга лабораторных показателей) являются зачастую определяющими в оценке тяжести и риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Появление неспецифических симптомов (клиническая категория А) или умеренной симптоматики, вероятно связанной с ВИЧ (категория В), а также нарушение темпов физического и психомоторного развития (особенно для младших детей) диктует необходимость проведения лабораторного обследования (с измерением вирусной нагрузки и уровня CD4-клеток) для определения необходимости назначения терапии. В некоторых случаях АРТ может быть назначена и без лабораторного обследования, на основании только клинических критериев (по наличию СПИД-индикаторных заболеваний, входящих в категорию С).
2) Уровень иммуносупрессии по количеству CD4-клеток. Тяжелая иммуносупрессия является показанием для назначения АРТ даже при отсутствии клиники и виража вирусной нагрузки.
3) Уровень вирусной нагрузки. Показана закономерность прогрессирования СПИДа от выраженности виремии.
Безусловно, оговариваемые показатели (клиническое состояние пациента, вирусная нагрузка и уровень CD4-клеток) оптимально должны быть оценены в комплексе.
В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ и экспертов по лечению ВИЧ-инфекции сформулированы следующие показания для назначения АРТ (таблицы 6-8).
Таблица 6. Показания для начала АРТ у детей до 1 года (общие рекомендации)
клиническая
категория
|
|
^
|
вирусная нагрузка ВИЧ 1
|
рекомендации
|
симптомная (А, В, С)
|
или
|
<25%
(2,3)
|
любая
|
лечить
|
асимптомная (N)
|
и
|
>25%
(1)
|
любая
|
возможно лечить 2
|
1 сывороточные уровни РНК ВИЧ у новорожденных выше, чем у детей старше 1 года, их интерпретация сложна (нет четкой зависимости быстроты прогрессирования ВИЧ-инфекции от концентрации РНК ВИЧ)
2 в связи с более быстрым в целом прогрессировании ВИЧ-инфекции (по сравнению с более старшими детьми и взрослыми) некоторые авторы предлагают лечить всех детей младше 6 или 12 месяцев вне зависимости от клинических, иммунологических и вирусологических данных
Таблица 7. Показания для начала АРТ у детей старше 1 года (общие рекомендации)
клиническая категория
|
|
^
|
|
вирусная нагрузка ВИЧ
|
рекомендации
|
СПИД (С)
|
или
|
<15%
(3)
|
|
любая
|
лечить
|
легкие/ умеренные симптомы (А, В)
|
или
|
15-25% 1
(2)
|
или
|
>100 000 копий/мл 2
|
вероятно лечить
|
асимптомная (N)
|
и
|
>25%
(1)
|
и
|
<100 000 копий/мл 2
|
рекомендуют отложить терапию и тщательно мониторировать клинические, иммунологические и вирусологические показатели
|
1 большое число авторов предлагают начинать терапию при уровне CD4 15-20% и отложить терапию с проведением более частого мониторинга при уровне CD4 21-25%
2 существуют противоречивые мнения о пороговом значении вирусной нагрузки ВИЧ, требующем начала терапии у детей с отсутствием клинических и иммунологических нарушений; некоторые авторы предлагают лечить асимптомных детей с уровнем вирусной нагрузки 50 000-100 000 копий/мл
Таблица 8. Показания для начала АРТ у подростков и взрослых (общие рекомендации)
клиническая категория
|
CD4 (иммунологическая категория)
|
вирусная нагрузка ВИЧ
|
рекомендации
|
симптомная (СПИД или выраженные симптомы)
|
любой
|
любой
|
лечить
|
асимптомная или симптомная
|
<200 клеток/мл
|
любой
|
лечить
|
асимптомная
|
200-350 клеток/мл
|
любой
|
лечение может быть показано, хотя существуют противоречивые мнения 1
|
>350 клеток/мл
|
>55 000 2
|
некоторые рекомендуют начать терапию, учитывая высокий (>30%) риск развития СПИД у нелеченных пациентов в течение последующих 3 лет; другие (учитывая низкий уровень вирусной нагрузки) рекомендуют отложить начало лечения и более часто мониторировать уровни CD4 и вирусной нагрузки; данные о клинических исходах у начавших терапию пациентов малочисленны
|
<55 000 2
|
большинство рекомендуют отложить начало лечения и мониторировать уровень CD4, учитывая низкий (<15%) риск развития СПИД у нелеченных пациентов в течение последующих 3 лет
|
1 клиническая эффективность терапии показана в контролируемых исследованиях только для пациентов с уровнем CD4 <200 копий/мл, однако большинство авторов предлагают назначать терапию с порогового уровня <350 копий/мл
2 хотя существуют различия в 2-2,5 раза между показателями, определяемыми методами RT-PCR (или ранними версиями bDNA) и определяемыми методом bDNA версии 3.0, они практически незначимы при трактовке показателей вирусной нагрузки выше 1 500 копий/мл
Конечные стадии СПИДа с выраженной иммуносупрессией (уровень CD4 <50 клеток/мл) могут явиться противопоказанием для начала АРТ. Это обусловлено отсутствием достижения повышения уровня CD4 в условиях истощения лимфоидной системы даже при значительном снижении вирусной нагрузки на фоне «успешной» АРТ.
Таким образом, достаточно четко сформулированы показания к АРТ для пациентов с клиникой СПИД или с лабораторно подтвержденным иммунодефицитом или с высокой виремией. Более сложной является оценка показаний к АРТ при бессимптомном течении ВИЧ-инфекции, однако большинство авторов указывают на целесообразность терапии при нарастающей вирусной нагрузке.
Глава 3
Антиретровирусные препараты
^
К настоящему времени достаточно полно изучен жизненный цикл ВИЧ, определены его ключевые этапы и потенциальные мишени для действия АРВ препаратов. Уже доступны препараты, воздействующие на несколько различных этапов репликации ВИЧ (проникновение, синтез белка и протеолиз белка), что позволяет при их комплексном применении достигать длительного подавления вирусной репликации. К сожалению, пока нет препаратов, блокирующих критический момент ВИЧ-инфекции – интеграцию ВИЧ в геном клетки-хозяина, которая обусловливает пожизненную персистенцию ВИЧ в организме.
Рисунок 2. Этапы жизненного цикла ВИЧ и мишени действия АРВ препаратов
этап жизненного цикла ВИЧ
|
связанные с ним молекулы и процессы
|
блокирующие препараты
|
рецепция CD4
(attachment)
|
CD4-рецептор
|
ингибиторы CD4 **
|
gp120 ВИЧ
|
ингибиторы gp120 **
|
ко-рецепция CCR4 (co-receptor binding)
|
хемокиновые ко-рецепторы Т-лимфоцита и макрофага (CCR4, CXCR5)
|
ингибиторы CCR4 **
|
слияние
(fusion)
|
конформация gp41 ВИЧ с формированием трансмембранного канала для входа вируса в клетку
|
ингибиторы слияния, или фузии (ИФ) *
|
интеграция в геном клетки хозяина
|
интеграза ВИЧ
|
ингибиторы интегразы
|
обратная транскрипция
|
построение молекулы ДНК на матрице вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы
|
ингибиторы активности эндонуклеазного сайта обратной транскриптазы
|
синтез белковой молекулы
|
конформация полимеразного сайта обратной транскриптазы
|
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) *
|
построение белковой цепи на полимеразном сайте обратной транскриптазы
|
нуклеозидные/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) *
|
протеолиз единой белковой молекулы
|
протеаза ВИЧ
|
ингибиторы протеазы (ИП) *
|
сборка вирионов и выход из клетки
|
самопроизвольный процесс
|
|
* используемые в клинической практике группы препаратов
** препараты находятся на стадии клинических испытаний
^
Используемые в настоящее время препараты для АРТ представлены четырьмя группами химических соединений – это нуклеозидные/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и ингибиторы фузии, или слияния (ИФ).
НИОТ были первыми противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, сохраняют свою актуальность и в настоящее время. Действие их основано на конкурентном встраивании (вместо обычных нуклеотидов) в синтезируемую цепочку вирусного белка, что служит препятствием для продолжения синтеза.
ННИОТ структурно отличаются от НИОТ и действуют, непосредственно связываясь с эндонуклеазным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ, препятствуя ее конформации, необходимой для появления каталитической активности фермента.
ИП блокируют разрезание большой синтезированной молекулы вирусного белка на отдельные протеины, необходимые для сборки вириона ВИЧ. В настоящее время являются самыми активными в отношении ВИЧ препаратами, хотя сопряжены с рядом побочных эффектов.
ИФ блокируют конформацию gp41 ВИЧ, препятствуя формированию трансмембранного канала для входа вируса в клетку. На настоящее время доступен один препарат ИФ.
Уже сейчас разработаны и проходят испытания препараты других групп, которые в будущем будут внедрены в клиническую практику.
По состоянию на март 2004 года, 20 АРВ препаратов были рекомендованы для использования у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков и 12 – для использования у детей.
Таблица 9. Классификация используемых в настоящее время АРВ препаратов
группа
|
препараты
|
сокращения
|
торговые
названия
|
производитель
|
утверж-ден FDA
|
нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
|
зидовудин
|
ZDV (AZT)
f-AZT
|
Retrovir
|
GlaxoSmithKline
|
1987
|
Тимазид
|
Россия
|
|
Фосфазид
|
Россия
|
|
диданозин
|
ddI
|
Videx, Videx EC
|
Bristol Myers-Squibb
|
1991
|
зальцитабин
|
ddC
|
Hivid
|
Hoffman-La Roche
|
1992
|
Заммицит
|
Белмедпрепараты
|
|
ставудин
|
d4Т
|
Zerit, Zerit-XR
|
Bristol Myers-Squibb
|
1994
|
ламивудин
|
3ТС (LMV)
|
Epivir
|
GlaxoSmithKline
|
1995
|
абакавир
|
ABC
|
Ziagen
|
GlaxoSmithKline
|
1999
|
тенофовир
|
TDF
|
Viread
|
Gilead Sciences
|
2001
|
имтрицитабин
|
FTC
|
Emtriva
|
|
2002
|
зидовудин + ламивудин
|
ZDV + 3TC
|
Combivir
|
GlaxoSmithKline
|
1997
|
зидовудин + ламивудин
+ абакавир
|
ZDV + 3TC + ABC
|
Trizivir
|
GlaxoSmithKline
|
2000
|
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
|
невирапин
|
NVP
|
Viramune
|
Boehringer Ingelheim
|
1996
|
ифавиренц
|
EFZ (EFV)
|
Sustiva, Stocrin
|
Bristol Myers-Squibb
|
1998
|
делавердин
|
DLV
|
Rescriptor
|
Pfizer
|
1997
|
ингибиторы протеазы (ИП)
|
индинавир
|
IDV
|
Crixivan
|
Merck & Co., Inc.
|
1996
|
ритонавир
|
RTV
|
Norvir
|
Abbott Laboratories
|
1996
|
саквинавир (твердые желатиновые капсулы)
|
SQV-HGC
|
Invirase
|
Hoffman-La Roche
|
1995
|
саквинавир (мягкие
желатиновые капсулы)
|
SQV-SGC
|
Fortovase
|
Hoffman-La Roche
|
1997
|
нельфинавир
|
NFV
|
Viracept
|
Hoffman-La Roche
|
1997
|
лопинавир
|
LPV
|
Aluviran
|
Abbott Laboratories
|
2000
|
лопинавир/ ритонавир
|
LPV/r
|
Kaletra
|
Abbott Laboratories
|
2000
|
ампренавир
|
APV
|
Agenerase
|
GlaxoSmithKline
|
1999
|
фосампренавир
|
f-APV
|
Lexiva
|
GlaxoSmithKline
|
2003
|
атазанавир
|
ATV
|
Reyataz
|
|
2002
|
ингибиторы фузии, или слияния (ИФ)
|
инфувиртид
|
Т-20
|
Fuzeon
|
Roche-Trimeris
|
2003
|
В Беларуси к настоящему времени зарегистрированы следующие АРВ препараты: Тимазид (AZT), Retrovir (AZT), Hivid (ddC), Заммицит (ddC), Viramune (NVP), Crixivan (IDV), Viracept (NFV). В ближайшее время планируется проведение регистрации еще ряда АРВ препаратов.
^
В таблице 10 (на страницах 22-27) приведены общие данные о некоторых АРВ препаратах, используемых у детей и подростков.
^
Побочные эффекты АРТ – постоянно встречающаяся и одна из наиболее важных проблем в лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией. Лечение ВИЧ-инфекции на современном этапе – это постоянное балансирование между пользой длительного подавления вируса и риском развития побочных эффектов.
До назначения схемы АРТ пациент должен быть информирован о возможности развития побочных эффектов препаратов, входящих в состав схемы, и об их первых симптомах. Около 20% больных отказываются начинать лечение, боясь побочных эффектов, а у 50% из-за развития побочных эффектов лечение приходится изменять уже в первые месяцы его проведения.
Ряд побочных эффектов связан со всеми АРВ препаратами определенного класса. Так, на фоне приема всех НИОТ могут возникать редкие, но тяжелые (и потенциально жизненно
опасные) случаи лактатацидоза и стеатоза печени. При использовании всех ННИОТ регистрируются редкие, но серьезные (и потенциально жизненно опасные) случаи кожных проявлений, включая синдром Стивенса-Джонсона, и гепатотоксичности. Препараты класса ИП вызывают метаболические осложнения, включая дислипидемию, перераспределение жировой ткани и липодистрофию, инсулинорезистентность; описаны кровоточивость у больных гемофилией и случаи остеопороза, остеопении и аваскулярного некроза.
Наиболее частые побочные эффекты каждого препарата были приведены в таблице 10. В таблице 11 рассматриваются наиболее типичные побочные эффекты, слежение за их развитием и ведение пациентов при их возникновении.
Следует с осторожностью подходить к назначению препаратов, обладающих одинаковыми побочными эффектами. Это касается как сочетания отдельных АРВ препаратов, так и их сочетания с другими лекарствами, используемыми у ВИЧ-инфицированного пациента.
токсичность
|
препараты, обладающие перекрестной токсичностью (в алфавитном порядке)
|
супрессия костного мозга
|
ZDV; амфотерицин В, ганцикловир, гидроксимочевина, дапсон, интерферон-альфа, ко-тримоксазол, метотрексат, линезолид, пириметамин, примахин, рибавирин, рифабутин, сульфадиазин, флюцитозин, цидофовир, цитотоксическая химиотерапия
|
сыпь
|
ABC, APV, f-APV, EFZ, DLV, NVP;
атовакон, дапсон, кларитромицин, ко-тримоксазол, сульфадиазин
|
гепато-токсичность
|
все классы АРВ препаратов;
азитромицин, вориконазол, изониазид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, рифампин, рифабутин, флюконазол
|
нефро-токсичность
|
IDV, TDF; адефовир, аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир (высокие дозы), пентамидин, фоскарнет, цидофовир
|
периферическая нейропатия
|
d4T, ddC, ddI;
изониазид, линезолид
|
панкреатит
|
3TC (дети), d4T, ddC, ddI, RTV;
ко-тримоксазол, пентамидин
|
диарея
|
ddI, LPV/r, NFV, RTV, TDF;
атовакон, клиндамицин
|
поражение глаз
|
ddI;
вориконазол, линезолид, рифабутин, этамбутол
|
Таблица 10. Общие данные о некоторых АРВ препаратах
препарат
(торговые названия)
|
форма
выпуска
|
дозирование в зависимости от возраста/ веса *
и частота приема
|
особенности хранения
|
особенности
приема
|
|
нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
|
ZDV
зидовудин азидотимидин
(ретровир, тимазид)
|
сироп: 10 мг/мл;
капсулы 100 мг, 250 мг;
таблетки: 300 мг;
раствор для внутривенного введения: 10 мг/мл
|
<4 недель: по 2 мг/кг 4 раза в день или 20 мг/м2/час;
4 недели - 13 лет: по 180 мг/м2 2 раза в день;
>13 лет: по 300 мг 2 раза в день или по 200 мг 3 раза в день; при ВИЧ-энцефалопатии требуется повышенная доза (600 мг/м2)
|
сироп чувствительный к свету, должен хранится в затемненной посуде
|
старшие дети плохо переносят большой объем сиропа; может приниматься с пищей
|
3ТС
ламивудин
(эпивир)
|
раствор для приема внутрь: 10 мг/мл;
таблетки: 150 мг и 300 мг
|
<30 дней: по 2 мг/кг 2 раза в день;
>30 дней, но <60 кг: по 4 мг/кг 2 раза в день;
>60 кг: по 150 мг 2 раза в день или 300 мг 1 раз в день
|
раствор хранится при комнатной температуре (использовать в течение 1 месяца после открытия)
|
хорошо переносится; может приниматься с пищей
|
ddC
зальцитабин
(хивид, заммицит)
|
таблетки по 0,375 и 0,75 мг
|
дети: 0,01 мг/кг 3 раза в день;
>13 лет или >60 кг: по 0,75 мг 3 раза в день;
|
|
может приниматься с пищей
|
ddI
диданозин
(видекс)
|
приготовляемая суспензия для приема внутрь (порошок/вода): 10 мг/мл (иногда с добавлением антацида);
таблетки для разже-вывания: 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг;
капсулы с кишечно-растворимыми гранулами: 125 мг, 200 мг, 250 мг, 400 мг
|
<3 месяцев: по 50 мг/м2 2 раза в день;
3 месяца - 13 лет: по 90 мг/м2 2 раза в день или 240 мг/м2 1 раз в день;
>13 лет или >60 кг: по 200 мг 2 раза в день или 400 мг 1 раз в день
|
суспензия хранится в холодильнике в течение 30 дней; перед употреблением следует взболтать
|
принимать за 1 час до или 2 часа после еды, так как снижается биодоступность на 55% (менее обязательно для детей); содержимое капсул (кишечно-растворимые гранулы) может быть извлечено и смешано с небольшим количеством пищи
|
d4T
ставудин
(зерит)
|
раствор для приема внутрь: 1 мг/мл;
капсулы: 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг;
капсулы с замедленным высвобождением препарата Zerit-XR 75 мг и 100 мг
|
<30 кг: по 1 мг/кг 2 раза в день;
30-60 кг: по 30мг 2 раза в день (Zerit-XR 75 мг 1 раз в день);
>60 кг: по 40 мг 2 раза в день (Zerit-XR 100 мг 1 раз в день)
|
раствор хранится в стеклянной посуде в холодильнике в течение 30 дней; перед употреблением хорошо взболтать; содержимое капсул при растворении стабильно 24 часа в холодильнике
|
большой объем раствора на прием; может приниматься с пищей; содержимое капсул (кишечно-растворимые гранулы) может быть извлечено и принято с небольшим количеством пищи (лучшая переносимость)
|
ABC
абакавир
(зиаген)
|
раствор для приема внутрь: 20 мг/мл;
таблетки: 300 мг
|
назначается с 3 месяцев;
<16 лет или <37,5 кг: по 8 мг/кг 2 раза в день;
>16 лет или >37,5 кг: по 300 мг 2 раза в день
|
|
сироп хорошо переносится; таблетки могут быть измельчены; может приниматься с пищей; алкоголь повышает уровень ABC на 41%
|
* расчет площади поверхности тела в м2: квадратный корень из ((рост в сантиметрах + вес в килограммах)
(часть 1 из 3)
биодост-ть
|
период полужизни, часов
|
проникновение в ЦНС **
|
элиминация
|
побочные эффекты
|
лекарственные взаимодействия
|
сывор.
|
ткани
|
|
60%
|
1,1
|
3
|
60%
|
метаболизм до глюкуронида ZDV и далее его почечная экскреция
|
супрессивное действие на красный костный мозг (анемия, гранулоцитопения, нейтропения); миопатия при длительном использовании; преходящие головная боль, слабость и тошнота в начале лечения; лактат ацидоз и/или стеатоз печени (редкие, но жизнеугрожающие)
|
рибавирин может подавлять фосфорилирование ZDV (избегать комбинации);
не назначается с d4T (антагонизм)
|
86%
|
5-7
|
18
|
10%
|
почечная экскреция в неизмененном виде; при почечной недостаточности требуется коррекция дозы
|
редкие: головная боль, слабость, бессонница; периферическая нейропатия; панкреатит; сыпь; редко нейтропения и тромбоцитопения; лактат ацидоз и/или стеатоз печени (редкие, но жизнеугрожающие)
|
редки
|
85%
|
1,2
|
3
|
20%
|
70% почечная экскреция; при почечной недостаточности требуется коррекция дозы
|
периферическая нейропатия, стоматит; лактат ацидоз и/или стеатоз печени (редкие, но жизнеугрожающие); панкреатит
|
редки
|
30-40%
|
1,6
|
25-40
|
20%
|
50% почечная экскреция; при почечной недостаточности требуется коррекция дозы
|
боль в животе; диарея (связанная с антацидами, входящими в состав препарата, реже возникает при использовании капсул с кишечно-растворимыми гранулами); панкреатит и периферическая нейропатия (редкие, дозозависимые); лактат ацидоз и/или стеатоз печени (редкие, но жизнеугрожающие), повышенный риск развития лактат ацидоза у беременных
|
метадон снижает уровень ddI на 41% (использовать более высокие дозы ddI);
TDF повышает концентрацию на 44% (использовать ddI 250 мг однократно)
|
86%
|
1,0
|
3,5
|
30-40%
|
50% почечная экскреция; при почечной недостаточности требуется коррекция дозы
|
головная боль, расстройства ЖКТ, сыпь; периферическая нейропатия и панкреатит (редкие); анемия, макроцитоз; бессонница, депрессия, панические атаки; лактатацидоз и/или стеатоз печени (редкие, но жизнеугрожающие), повышенный риск развития лактатацидоза у беременных
|
метадон снижает уровень d4T на 27% (доза ddI не увеличивается); не применяется с ZDV (антагонизм)
|
83%
|
1,5
|
21
|
30%
|
метаболизм алкоголь дегидрогеназой и глюкуронил трансферазой и почечная экскреция 82% метаболита
|
реакции гиперчувствительности (в том числе фатальные) у 1-3% в первые 6 недель приема, требующие отмены препарата навсегда (NB! должны быть предупреждены родители); тошнота, рвота, головная боль, диарея, боли в животе
|
редки
|
разделить на 3600); ** в % от сывороточной концентрации
Таблица 10. Общие данные о некоторых АРВ препаратах
препарат (торговые названия)
|
форма
выпуска
|
дозирование в зависимости от возраста/ веса *
и частота приема
|
особенности хранения
|
особенности
приема
|
|
ZDV / 3ТС
(комбивир)
|
таблетки:
300 / 150 мг
|
>13 лет или >60 кг: по 1 таблетке 2 раза в день
|
|
таблетки нельзя делить; может приниматься с пищей
|
ZDV / 3ТС
/ ABC
(тризивир)
|
таблетки:
300 / 150 / 300 мг
|
>13 лет или >40 кг: по 1 таблетке 2 раза в день
|
|
таблетки нельзя делить; может приниматься с пищей
|
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
|
NVP
невирапин
(вирамун)
|
раствор для приема внутрь: 10 мг/мл;
таблетки: 200 мг
|
15-30 дней: по 5 мг/кг 1 раз в день в течение 2 недель, затем по 120 мг/м2 2 раза в день в течение 2 недель, затем по 200 мг/м2 2 раза в день;
30 дней - 13 лет: по 120 мг/м2 2 раза в день в течение 2 недель, затем по 200 мг/м2 2 раза в день;
>13 лет: по 200 мг 1 раз в день в течение 2 недель, затем по 200 мг 2 раза в день
|
суспензия хранится при комнатной температуре; перед употреблением хорошо взболтать
|
может приниматься с пищей
|
EFZ
ифавиренц
(сустива, стокрин)
|
сироп: 30 мг/мл (NB! сироп требует более высоких доз, чем капсулы);
капсулы: 50 мг, 100 мг, 200 мг; таблетки: 600 мг
|
>3 лет: капсулы 15 мг/кг/сут (дозы препарата в сиропе более высокие и приведены в скобках):
10-15 кг: капсулы 200 мг (сироп 270 мг = 9 мл) 1 раз в день; 15-20 кг: 250 мг (300 мг = 10 мл) 1 раз в день;
20-25 кг: 300 мг (360 мг = 12 мл) 1 раз в день; 25-33 кг: 350 мг (450 мг = 15 мл) 1 раз в день; 33-40 кг: 400 мг (510 мг = 17 мл) 1 раз в день;
>40 кг: 600 мг 1 раз в день
|
|
натощак или с пищей (кроме как с очень жирной, которая повышает абсорбцию EFZ на 39-79%); содержимое капсул может быть извлечено и смешано с пищей (лучше со сладкой, т. к. имеет неприятный вкус); следует принимать на ночь (особенно в первые 2 недели) для предупреждения побочных эффектов со стороны ЦНС
|
ингибиторы протеазы (ИП)
|
RTV
ритонавир
(норвир)
|
капсулы: 100 мг;
сироп: 600 мг на 7,5 мл (80 мг/мл)
|
дети >1 года: 900 мг/м2/сутки (постепенное наращивание дозы: первые 2 дня 250 мг/м2 2 раза в день, 3-5 дни 300-325 мг/м2 2 раза в день, 6-13 дни 350-375 мг/м2 2 раза в день, с 14 дня 450 мг/м2 2 раза в день);
>13 лет: по 400 мг/м2 2 раза в день (первые 2 дня 300 мг 2 раза в день, 3-5 дни 400 мг 2 раза в день, 6-13 дни 500 мг 2 раза в день, с 14 дня 600 мг 2 раза в день);
(NB! при использовании RTV для фармакокинетического усиления действия других ИП дозировка его изменяется)
|
капсулы хранить в холодильнике, однако можно и при комнатной температуре (до 250С) до 1 месяца; сироп категорически нельзя замораживать
|
принимать следует по возможности с пищей (повышение биодоступности на 15%, повышение переносимости), однако пища приобретает горький вкус (можно смешивать с маслом, заедать шоколадом или сыром)
|
IDV
индинавир
(криксиван)
|
капсулы: 200 мг, 333 мг, 400 мг
|
дети >1 года: по 500 мг/м2 3 раза в день;
>13 лет: по 800 мг 3 раза в день;
(NB! при использовании IDV в сочетании с низкими дозами RTV дозировка изменяется)
|
при комнатной температуре
|
при приеме с пищей сывороточная концентрация снижается на 77% (принимать за 1 час до или 2 часа после еды, или с нежирной пищей); повышенное потребление жидкости для профилактики нефролитиаза (подросткам и взрослым – до 1,5л/сутки, не газированные напитки)
|
(часть 2 из 3)
биодост-ть
|
период полужизни, часов
|
проникновение в ЦНС **
|
элиминация
|
побочные эффекты
|
лекарственные взаимодействия
|
сывор.
|
ткани
|
|
|
|
|
|
сочетание побочных эффектов препаратов
|
|
|
|
|
|
|
сочетание побочных эффектов препаратов
|
|
|
>90%
|
25-30
|
|
|
метаболизируется цитохромом P450 (индуктор CYP3A4);
80% экскретируется с мочой, 10% с фекалиями
|
сыпь (у 10-20% пациентов, может быть тяжелой, редко – системные реакции и синдром Стивенса-Джонсона, требующие отмены препарата, NB! должны быть предупреждены родители); клинически манифестный гепатит (включая описанный фульминантный гепатит), миалгии, депрессия
|
множество; при применении с рифампицином следует увеличить дозу NVP на 30% (или не применять совместно); сам NVP снижает концентрацию большинства ИП
|
42%
|
40-55
|
|
|
метаболизируется цитохромом P450 (смешанный индуктор и ингибитор CYP3A4);
14-34% экскретируется с мочой, 16-61% с фекалиями
|
нарушения ЦНС (головокружение, рассеянность, тревога, дисфория, ночные кошмары), сыпь (умеренная и реже, чем при NVP), гепатит, диарея; ложно-положительный тест на употребление каннабиоидов (марихуана, конопля); установлен тератогенный эффект при использовании у приматов
|
имеется достаточное количество
|
|
не определена
|
3-5
|
|
низкое
|
метаболизируется цитохромом P450 (наиболее сильный ингибитор CYP3A4, ингибитор CYP2D6)
|
расстройства ЖКТ (часто); парестезии периорально и на конечностях; гепатит; панкреатит; астения, головная боль, изменение вкуса; дислипидемия, гипергликемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией
|
имеется достаточное количество
|
65% (на пустой желудок)
|
1,5-2
|
|
умеренное
|
метаболизируется цитохромом P450 (ингибитор CYP3A4 по силе меньше RTV)
|
кристаллурия, нефролитиаз, гематурия; асимптомная гипербилирубинемия; гастроинтестинальные нарушения; гепатит; редкие (астения, металлический вкус, гемолитическая анемия и тромбоцитопения, сыпь, алопеция); гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией
|
имеются (меньше, чем при режимах, содержащих RTV)
|
Таблица 10. Общие данные о некоторых АРВ препаратах
препарат (торговые названия)
|
форма
выпуска
|
дозирование в зависимости от возраста/ веса *
и частота приема
|
особенности хранения
|
особенности
приема
|
|
SQV
саквинавир
(SQV-SGC фортоваза, SQV-HGC инвираза)
|
капсулы: 200 мг
|
дети >25 кг: SQV-SGC по 50 мг/кг 3 раза в день;
>40 кг: SQV-SGC по 600 мг 3 раза в день;
(SQV-HGC не назначают без усиления RTV);
(NB! при использовании RTV для фармакокинетического усиления SQV: SQV 1000 мг + RTV 100 мг 2 раза в день или SQV 400 мг + RTV 400 мг 2 раза в день)
|
SQV-HGC – при комнатной температуре; SQV-SGC – предпочтительно в холодильнике, однако можно и при комнатной температуре (до 250С) до 3 месяцев
|
SQV-SGC следует принимать с пищей; при приеме SQV с RTV – нет влияния пищи
|
NFV
нельфинавир
(вирасепт)
|
порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (для смешивания с жидкостью): 200 мг в чайной ложке или 50 мг в 1,25-граммовой мерной ложке: 5 мл;
таблетки: 250 мг, 625 мг
|
<1 года: по 40-50 мг/кг 3 раза в день или по 65-75 мг/кг 2 раза в день (у детей до года фармакокинетические параметры непостоянны, поэтому для них требуются такие высокие дозы);
1-13 лет: по 55-65 мг/кг 2 раза в день;
>13 лет: по 750 мг 3 раза в день или по 1250 мг 2 раза в день
|
порошок и таблетки хранятся при комнатной температуре; раствор следует принимать непосредственно после приготовления (растворения в воде, молоке, специальном растворителе и пр.)
|
принимаются с жирной пищей (повышение сывороточной концентрации в 2-3 раза); порошок плохо растворим, сладко-горьковатый, не следует смешивать с кислой пищей или соком (горький вкус); учитывая сложности с использованием порошка, предпочтительно использовать размельченные таблетки (даже для детей до года, если может быть отмерена соответствующая дозировка), могут быть смешаны с пищей или растворены в воде
|
LPV/r
лопинавир/ ритонавир
(калетра)
|
раствор для приема внутрь: 80 мг/мл LPV + 20 мг/мл RTV;
капсулы: 133,3 мг LPV + 33,3 мг RTV
|
6 месяцев - 13 лет: по 225 мг/м2 LPV + 57,5 мг/м2 RTV 2 раза в день;
или дозирование в зависимости от веса:
7-15 кг: по 12 мг/кг LPV + 3 мг/кг RTV 2 раза в день;
15-40 кг: по 10 мг/кг LPV + 5 мг/кг RTV 2 раза в день;
>40 кг: по 400 мг LPV + 100 мг RTV (3 капсулы или 5 мл) 2 раза в день
|
раствор для приема внутрь и капсулы предпочтительно хранить в холодильнике, однако можно и при комнатной температуре (до 250С) в течение 2 месяцев
|
жидкая форма имеет низкий объем, но горький вкус; капсулы имеют большой размер, следует принимать с едой (так как даже пища с умеренным содержанием жира повышает биодоступность препарата в капсулах на 48%, в растворе на 80%)
|
APV
ампренавир
(агенераза)
|
капсулы: 50 мг и 150 мг;
сироп: 15 мг/мл (NB! препарат в сиропе используют в более высоких дозах, сироп содержит пропиленгликоль)
|
дети >4лет но <50кг: капсулы по 20 мг/кг 2 раза в день (сироп по 1,5 мл/кг 2 раза в день);
>13 лет и >50кг: капсулы по 1200 мг 2 раза в день (сироп по 1400 мг 2 раза в день);
(NB! при применении APV в сочетании с низкими дозами RTV дозировка изменяется)
|
при комнатной температуре
|
сироп горький, требуется принимать большой объём; капсулы либо крупные (трудно глотать), либо мелкие (необходимо принимать несколько); может приниматься с пищей, но только нежирной (при приеме с жирной пищей сывороточная концентрация APV снижается на 21%)
|
ингибиторы фузии, или слияния (ИФ)
|
Т-20
инфувиртид
(фузеон)
|
порошок для инъекций 90 мг/мл
|
6-16 лет: 2 мг/кг 2 раза в день (не более 90 мг);
>16 лет: 90 мг 2 раза в день
|
раствор хранится до 24 часов в холодильнике
|
препарат вводится подкожно в верхнюю часть плеча, переднюю поверхность бедра или в живот
|
(часть 3 из 3)
биодоступность
|
период полужизни, часов
|
проникновение в ЦНС **
|
элиминация
|
побочные эффекты
|
лекарственные взаимодействия
|
сывор.
|
ткани
|
инвираза 4%, фортоваза в 13 раз выше
|
1-2
|
|
низкое
|
метаболизируется цитохромом P450 (ингибитор CYP3A4 по силе меньше RTV)
|
расстройства ЖКТ; головная боль; гепатит; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией; сыпь; фотосенсибилизация
|
имеются (меньше, чем при режимах, содержащих RTV)
|
20-80%
|
3,5-5
|
|
умеренное
|
метаболизируется цитохромом P450 (ингибитор CYP3A4 по силе меньше RTV)
|
диарея и другие гастроинтестинальные симптомы; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией; гепатит
|
имеются (меньше, чем при режимах, содержащих RTV)
|
не определена
|
5-6
|
|
неясно
|
метаболизируется цитохромом P450 (ингибитор CYP3A4)
|
диарея (обычно умеренная), тошнота; кожные сыпи; головная боль, слабость; гепатит; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией; раствор для приема внутрь содержит 42% этилового спирта
|
имеются
|
не определена, на 15% ниже в сиропе
|
7-10
|
|
умеренное
|
метаболизируется цитохромом P450 (ингибитор CYP3A4 по силе меньше RTV и сравнимый с IDV и NFV; индуктор и субстрат)
|
расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), сыпь, оральные парестезии, головная боль, астения; гепатит; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией;
NB! сироп содержит пропиленгликоль (противопоказан беременным, детям 4 лет, пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, получающим терапию метронидазолом или дисульфирамом)
|
имеются (меньше, чем при режимах, содержащих RTV)
|
|
84.3%
(при п/к введении)
|
3,8
|
|
|
предполагается катаболизм до аминокислот
|
местные осложнения инъекционного подкожного введения; редкие побочные эффекты; возможна гиперчувствительность
|
неизвестны
|
</1></16></30></3></60></30></4></50></350></200></55></200></100>
|
