Таблица 11. Некоторые побочные эффекты АРТ,
побочный эффект
|
препараты
|
клиническая симптоматика
|
серьезные побочные эффекты, требующие отмены терапии
|
острый гепатит
|
практически все препараты, но чаще всего ННИОТ (NVP, реже EFZ) и ИП (чаще RTV и IDV), менее часто НИОТ
|
бессимптомная гиперферментемия или наличие клиники: желтуха, увеличение печени, гастроинтестинальные симптомы, слабость, анорексия; связанный с NVP гепатит может иметь проявления гиперчувствительности (кожная сыпь, системные проявления, эозинофилия)
|
острый панкреатит
|
ddI, d4T; редко 3TC
|
тошнота, рвота, абдоминальная боль
|
лактатацидоз (возможно в сочетании со стеатозом печени)
|
НИОТ
|
начальные симптомы вариабельны: общая слабость и недомогание, гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, гепатомегалия, анорексия и/или внезапная необъяснимая потеря веса), респираторные симптомы (тахипноэ и диспноэ) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость)
|
реакции гиперчувствительности
|
наиболее часто ABC, NVP, ампренавир
|
ABC: остро возникают неспецифические респираторные и гастроинтестинальные симптомы в сочетании с лихорадкой с или без сыпи; NVP: системные проявления – лихорадка, миалгия, артралгия, гепатит, эозинофилия с или без сыпи
|
выраженная сыпь / синдром Стивенса-Джонсона
|
^
|
сыпь обычно появляется в первые 2-4 недели лечения, обычно макулопапулезная со слиянием, более яркая на туловище и ногах, возможно сочетание с зудом и лихорадкой; развитие синдрома Стивенса-Джонсона описано у 0,3% пациентов, получающих NVP
|
выраженная периферическая полинейропатия
|
ddI, d4T, 3TC
|
симметричные дистальные нарушения чувствительной и моторной функций (боль, покалывания, онемение в руках и ногах, потеря дистальной чувствительности, умеренная мышечная слабость и гипорефлексия), наблюдаемые обычно после нескольких месяцев лечения
|
другие значимые побочные эффекты
|
гастроинтестинальные нарушения
|
практически все препараты
|
наиболее частые побочные эффекты, обычно регистрируются в начале лечения; тошнота при применении ZDV, диарея – ZDV, ddI, всех ИП (особенно NFV, SQV и LPV/r)
|
инсулинорезистентность (гипергликемия)
|
ИП
|
|
гиперлипидемия
|
ИП (особенно РТВ)
|
|
ожирение и липодистрофия
|
ИП и ННИОТ
|
|
анемия и нейтропения
|
ZDV
|
анемия развивается у 5-10% пациентов; нейтропения возникает реже (обычно при продвинутом СПИДе или при ранее имеющейся миелосупрессии)
|
почечные нарушения
|
IDV
|
симптомы, связанные с выпадением кристаллов IDV в моче: кристаллурия (20% пациентов), нефролитиаз (10% пациентов) с развитием почечной колики, гематурия, редко интерстициальный нефрит
|
нарушения ЦНС
|
EFZ (до 40% пациентов), редко другие ННИОТ
|
возбуждение, бессонница, ночные кошмары, м. быть изменения настроения, депрессия, деперсонализация (чаще регистрируются в первые дни или недели лечения, преходящи)
|
слежение за их развитием и ведение пациентов
наблюдение за развитием
|
ведение пациентов
|
|
определение функциональных печеночных тестов ежемесячно; в начале терапии с использованием NVP и ИП – каждые 2 недели; определение размеров печени и наличия желтухи
|
при повышении АЛТ >3,5норм (наблюдается у 14-20% пациентов) – углубленное обследование печени и наблюдение, при повышении АЛТ >10норм (у 2-10% пациентов) – отмена АРТ и возобновление после нормализации с заменой вызвавшего гепатотоксичность препарата на другой препарат того же класса
|
определение амилазы крови при появлении боли в животе или тошноты
|
АРТ возобновляется после исчезновения клиники острого панкреатита; используемый ранее НИОТ следует заменить на не обладающий панкреатотоксичностью (например, на ZDV, ABC)
|
нет скрининг-тестов, оценка по появлению клинической симптоматики
|
отмена АРТ (хотя после отмены АРТ симптомы лактатацидоза могут сохраняться и прогрессировать), патогенетическая терапия; при возобновлении АРТ назначается комбинация из ИП, ННИОТ и, возможно, ABC или TDF (другие НИОТ назначать не следует)
|
клиническое наблюдение непосредственно после старта АРТ
|
отмена АРТ до исчезновения симптомов, патогенетическое лечение; препарат, вызвавший развитие гиперчувствительности, более назначаться не должен; при возобновлении АРТ ABC может быть заменен на другой НИОТ, при исключении NVP переходят на схемы, основанные на ИП или НИОТ
|
наблюдение родителями в первые 2-4 недели лечения; назначение NVP в низких дозах в течение первых 2 недель приема снижает вероятность развития сыпи
|
при появлении невыраженной сыпи в начальный период приема дозировка NVP не повышается до ее купирования; если сыпь более выраженная, но не сочетается с поражением слизистых и системными проявлениями, может быть назначен другой ННИОТ (например, замена NVP на EFZ, т.к. как обычно нет перекрестной токсичности); если сыпь сочетается с системными проявлениями (лихорадка, выраженная сыпь с вовлечением слизистых или уртикарными элементами, синдром Стивенса-Джонсона) –АРТ отменяется до исчезновения симптомов и лечение возобновляется препаратами других классов (НИОТ, ИП)
|
осмотр невропатологом при появлении жалоб; устранение дополнительных факторов риска (дефицит витамина В12, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, нейротоксические препараты)
|
используемый ранее НИОТ следует заменить на не обладающий нейротоксичностью (например, на ZDV, ABC); симптомы обычно исчезают через 2-3 недели
|
|
клиническое наблюдение
|
симптоматическая терапия (лоперамид при диарее и др.)
|
глюкоза крови до лечения и каждые 3-6 месяцев (или тест на глюкозу в моче; выполнение ГТТ до лечения не рекомендуется), наблюдение за клиническими симптомами гипергликемии
|
прием оральных гипогликемических препаратов;
возможен переход на несодержащий ИП режим
|
взвешивание, холестерин, липопротеиды и триглицериды до лечения и каждые 3-6 месяцев
|
как при обычной гиперлипидемии (диета, физическая нагрузка, гиполипидемические препараты);
возможен переход на несодержащий ИП режим
|
нет скрининг-тестов, оценка по появлению Клиники, используются антропометрические показатели и методы визуализации (КТ, УЗИ)
|
принятых рекомендаций нет;
возможен переход на несодержащий ИП или ННИОТ режим
|
проведение общего анализа крови ежемесячно
|
отмена ZDV при развитии тяжелой анемии или нейтропении (<0,5 х 109/л) с заменой на другой НИОТ, в более легких случаях возможна редукция дозы ZDV
|
слежение за развитием гематурии и появлением боли в пояснице, при подозрении на нефролитиаз – проведение УЗИ (конкременты рентген-негативны) и исследование функции почек
|
для профилактики питьё не менее 1,5 литров жидкости в сутки; при развитии почечной колики возможна временная отмена IDV, однако при возобновлении приема частота повторного возникновения конкрементов высока (50%)
|
клиническое наблюдение
|
используют бензодиазепиновые транквилизаторы, при развитии панических атак и ночных кошмаров – галоперидол; прекращение лечения требуется только у 3% больных
|
^
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, происходящие на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения АРВ препаратов, могут приводить к значительному снижению их сывороточных концентраций. Это ведет к необходимости увеличения дозы АРВ препаратов (что по крайней мере экономически нецелесообразно) или даже к необходимости замены препарата.
А) Взаимодействия на этапе абсорбции.
Влияние желудочного pH. Ряд препаратов требует определенного рН для оптимальной абсорбции из ЖКТ. Так, например, ddI требует низкого рН, поэтому назначается с понижающим рН антацидным буфером. Поэтому назначение ddI снижает абсорбцию препаратов, требующих высокого рН (кетоконазол, итраконазол, тетрациклины, хинолоны, IDV, LPV/r). Эти препараты должны назначаться за 2 часа до или через 2 часа после назначения ddI.
Влияние приема пищи. Пища влияет на абсорбцию главным образом за счет изменения рН желудка (например, ddI и IDV должны назначаться за час до или два часа после приема пищи). Абсорбция жирорастворимых препаратов (например, EFZ) повышается при совместном приеме с жирной пищей. Хелатирование (связывание препарата с образованием нерастворимого трудного для всасывания комплекса) не слишком значимо в абсорбции АРВ препаратов.
В) Взаимодействия на этапе распределения.
Связывание с белками определяет количество свободного препарата, который может находиться в кровотоке и оказывать терапевтический эффект. Например, варфарин связывается с белками плазмы на 99%, и при совместном назначении с другими высокосвязывающимися с белками препаратами (например, EFZ), может быть вытеснен из белкового депо и вызвать повышение риска кровотечения. Гипоальбуминемия может обусловливать снижение терапевтической активности и повышение токсичности высокосвязывающихся с белками препаратов.
С) Взаимодействия на этапе метаболизма.
Лекарства, метаболизирующиеся в печени с помощью одних и тех же ферментов системы цитохрома P450, могут вызывать значительные колебания концентрации друг друга. Из АРВ препаратов первичный метаболизм с помощью изофермента CYP3A4 цитохрома P450 имеют все ИП и ННИОТ. Причем каждый препарат из этих двух классов имеет свой собственный профиль лекарственных взаимодействий.
Из ИП наиболее сильным ингибитором CYP3A4 является RTV. Данное свойство RTV имеет и позитивную сторону – его небольшие дозировки используются в сочетании с другими ИП для замедления их метаболизма и, следовательно, повышения сывороточных концентраций, что позволяет снизить дозу или частоту назначения данных ИП (так называемое фармакологическое усиление отдельных ингибиторов протеаз ритонавиром). Достаточно сильными ингибиторами CYP3A4 являются IDV и NFV, а самым слабым (соответственно и имеющим минимальное число лекарственных взаимодействий) – SQV.
Из ННИОТ: NVP – мощный индуктор, а EFZ – и индуктор, и ингибитор CYP3A4.
Рифампицин (и в меньшей степени рифабутин) являются мощными индукторами CYP3A4, и при совместном назначении с ИП могут снижать их концентрации до субтерапевтических (возможно, исключая SQV/r). NFV, RTV (но не IDV и SQV) и ННИОТ могут значительно снижать концентрацию эстрогена при приеме оральных контрацептивов (и женщины должны использовать дополнительные методы контрацепции). ИП и EFZ могут повышать концентрации цизаприда и неседативных антигистаминных (астемизол, терфинадин), что приводит к кардиотоксичности; могут повышать концентрации бензодиазепинов, что продлевает период седации (поэтому их не рекомендуют назначать вместе).
D) Взаимодействия на этапе элиминации.
Функция почек влияет на быстроту элиминации многих препаратов. Так, ингибиция тубулярной секреции пробенецидом может приводить к повышению сывороточной концентрации ZDV.
В общем, НИОТ имеют достаточно малое количество взаимодействий (в основном на этапе абсорбции), а ИП и ННИОТ – множество (обусловлены главным образом их индукцией CYP3A4). Формат учебного пособия не позволяет разместить информацию по лекарственным взаимодействиям конкретных АРВ препаратов; при каждом назначении дополнительного препарата пациенту, находящемуся на АРТ, необходимо обращаться к инструкции производителя для уточнения совместимости.
^ Монотерапия любым АРВ препаратом считается противопоказанной. Исключением является использование ZDV или NVP в качестве монотерапии для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ.
Обычное количество используемых для АРТ препаратов – 3, реже больше.
Существуют режимы терапии, основанные на НИОТ (включающие в себя только препараты класса НИОТ), режимы терапии, основанные на ННИОТ (включающие в себя препараты ННИОТ и НИОТ) и режимы терапии, основанные на ИП (включающие в себя препараты ИП и НИОТ).
Эффективной для длительного подавления репликации ВИЧ считают сочетание двух НИОТ с одним ИП. Возможно применение комбинации двух НИОТ и одного ННИОТ. Не рекомендуется широко применять сочетание одного НИОТ и двух ННИОТ, даже у ранее не получавших АРТ больных, так как при неэффективности такой схемы высок риск появления штаммов, резистентных к ННИОТ. Применяется терапия тремя НИОТ. При установлении неэффективности описанных схем терапии у конкретного пациента возможен переход на комбинацию препаратов всех трех основных классов – НИОТ, ИП и ННИОТ.
Назначая определенную схему комбинированной терапии, врач должен осознавать, что выбранная схема не может оставаться эффективной сколь угодно долго – на определенном этапе ее необходимо будет сменить на другую схему. Поэтому, впервые назначая пациенту АРТ, рекомендуют «резервировать» определенный класс препаратов на будущее (таблица 12).
Таблица 12. Преимущества и недостатки различных режимов АРТ, резервирующих определенные классы препаратов
режимы
|
возможные
преимущества
|
возможные
недостатки
|
лекарственные взаимодействия
|
влияние на выбор режимов в последующем
|
основанные на ИП
(резервирование ННИОТ и ИФ)
|
- документированная клиническая, вирусологическая и иммунологическая эффективность;
- для формирования резистентности к ИП требуется наличие множественных мутаций;
- избежание связанных с ННИОТ и ИФ побочных эффектов;
- задействуют две мишени в цикле вирусной репликации (обратная транскриптаза и протеаза)
|
- трудность соблюдения некоторых режимов лечения (большое число принимаемых таблеток, неприятный вкус);
- частые побочные эффекты при длительном приеме, включая липодистрофию*, дислипидемию, инсулинорезистентность
|
- вызывают ингибицию цитохрома P450 (от умеренной до выраженной); ритонавир – наиболее сильный ингибитор, хотя данным эффектом обладают все ИП
|
- резервирование ННИОТ и ИФ для использования в случае неэффективности текущего режима;
- возможна перекрестная резистентность с другими ИП
|
основанные на ННИОТ
(резервирование ИП и ИФ)
|
- документированная клиническая, вирусологическая и иммунологическая эффективность;
- избежание связанных с ИП и ИФ побочных эффектов;
- более легкие для применения, чем большинство основанных на ИП режимов
|
- легкое формирование резистентности (вызывается уже несколькими или даже единичной мутацией)
|
- меньшее число лекарственных взаимодействий по сравнению с ИП
|
- резервирование ИП и ИФ для использования в случае неэффективности текущего режима;
- резистентность обычно перекрестная между всеми ННИОТ
|
основанные на трёх НИОТ
(резервирование ННИОТ, ИП и ИФ)
|
- в целом более легкие для применения и соблюдения, чем основанные на ИП режимы;
- избежание множества связанных с ИП, ННИОТ и ИФ побочных эффектов
|
- более низкая вирусологическая эффективность
|
- минимальное количество лекарственных взаимодействий;
- нет взаимодействия с системой цитохрома P450
|
- резервирование ИП, ННИОТ и ИФ для использования в случае неэффективности текущего режима
|
* некоторые побочные эффекты, относимые к применению основанных на ИП режимов терапии, могут быть ассоциированы и с другими причинами. Так, липодистрофия описана при изолированном использовании НИОТ (особенно d4T) или у пациентов без АРТ
Существуют отдельные режимы АРТ, а также некоторые комбинации препаратов, которые не должны назначаться (таблица 13).
Таблица 13. Режимы АРТ, которые не должны назначаться
|
объяснение причин
|
исключения
|
нерекомендуемые режимы АРТ
|
монотерапия
|
быстрое развитие резистентности; низкая АРВ активность по сравнению с комбинацией трех и более АРВ препаратов
|
возможна монотерапия ZDV у беременных женщин с уровнем вирусной нагрузки <1000 копий/мл для предотвращения перинатальной трансмиссии (но не для терапии самой женщины!)
|
двухкомпонентная терапия
|
быстрое развитие резистентности; низкая АРВ активность по сравнению с комбинацией трех и более АРВ препаратов
|
для пациентов уже находящихся на двухкомпонентной терапии и имеющих вирусологическую ремиссию – рекомендуют продолжать этот же режим
|
следующие режимы, основанные на трех НИОТ:
[ABC + TDF + 3TC] и
[TDF + ddI + 3TC]
|
высокая частота отсутствия раннего вирусологического ответа при проведении начальной АРТ у ранее нелеченных пациентов
|
нет исключений
|
нерекомендуемые компоненты режимов АРТ
|
SQV-HGC (инвираза) как единственный ИП
|
низкая биодоступность при приеме внутрь (4%);
низкая АРВ активность по сравнению с другими ИП
|
нет исключений
|
d4T + ddI
|
высокая частота токсичности (периферическая нейропатия, панкреатит, гиперлактатемия);
описанные тяжелые и фатальные случаи лактат ацидоза со стеатозом печени и с/без панкреатита у беременных
|
в ситуации, когда нет другого выбора проведения АРТ, и потенциальная польза использования данной схемы оценивается выше возможного риска (особенно тщательно пользу и риск следует взвесить при принятии решения о терапии у беременных)
|
EFZ при беременности
|
тератогенный эффект на нечеловекообразных приматах
|
APV в растворе для приема внутрь у беременных, детей до 4 лет, пациентов с почечной или печеночной недостаточностью и получающих терапию метронидазолом или дисульфирамом
|
раствор для приема внутрь содержит большое количество пропиленгликоля, который может быть токсичен для перечисленных пациентов
|
нет исключений
|
d4T + ZDV
|
антагонизм
|
нет исключений
|
d4T + ddC
|
синергизм в развитии периферической нейропатии
|
нет исключений
|
ddI + ddC
|
синергизм в развитии периферической нейропатии
|
нет исключений
|
ATV + IDV
|
возможный синергизм в развитии гипербилирубинемии
|
нет исключений
|
FTC+ 3TC
|
схожий профиль резистентности;
нет возможных плюсов совместного применения
|
нет исключений
|
^
При составлении конкретных схем комбинированной терапии анализируются преимущества и недостатки отдельных препаратов различных классов и возможности их комбинирования.
^
К преимуществам основанных на НИОТ режимов терапии следует отнести их минимальные лекарственные взаимодействия, резервирование всех остальных классов препаратов при использовании тройных-НИОТ режимов, наличие лишь ограниченной перекрестной устойчивости между различными НИОТ и большая легкость для применения и соблюдения, чем основанных на ИП режимов, включая доступность комбинаций нескольких препаратов в одной таблетке (ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC) для старших пациентов. ZDV (зидовудин) проникает через гематоэнцефалический барьер (может играть роль в профилактике СПИД-деменции), может применяться в виде монотерапии для профилактики перинатальной передачи ВИЧ.
К недостаткам основанных на НИОТ режимов терапии следует отнести редкие, но тяжелые (и потенциально жизненно опасные) случаи лактат ацидоза и стеатоза печени на фоне приема всех НИОТ, низкий вирусологический ответ комбинации ZDV/3TC/ABC (сравнимый с режимами, основанными на IFV или IDV у взрослых), опасность комбинации ZDV/3TC/ABC в плане развития реакций гиперчувствительности (за счет ABC). 3TC (ламивудин), также как и ННИОТ NVP (невирапин), приводит к быстрой селекции резистентных штаммов вируса, которые за несколько недель применения этих препаратов могут стать доминирующей частью вирусного пула у конкретного больного; поэтому 3TC можно использовать только как часть комбинированной терапии.
В таблице 14 приведены преимущества и недостатки различных НИОТ с позиций возможности их комбинации.
Таблица 14. Преимущества и недостатки различных комбинаций НИОТ в педиатрии
|
преимущества
|
недостатки
|
настоятельно рекомендуемые комбинации
|
ZDV + 3TC
|
- большой опыт применения в педиатрии;
- доступна комбинация препаратов в одной таблетке для старших пациентов;
- удобная в применении жидкая форма;
- может приниматься с едой
|
- супрессия костного мозга ZDV;
- легкое формирование резистентности к 3TC (вызывается уже единичной мутацией)
|
ZDV + ddI
|
- большой опыт применения в педиатрии;
- Videx EC позволяет принимать суточную дозу ddI однократно у старших детей (получающих взрослую дозировку и способных к проглатыванию таблетки)
|
- супрессия костного мозга ZDV;
- панкреатит и нейротоксичность из-за ddI;
- жидкая форма выпуска ddI менее приемлемая чем 3TC;
- влияние пищи (ddI должен приниматься за 1 час до или 2 часа после приема пищи)
|
d4T + 3TC
|
- есть опыт применения в педиатрии;
- удобная в применении жидкая форма;
- может приниматься с едой;
- Zerit XR позволяет принимать суточную дозу d4T однократно у старших детей (получающих взрослую дозировку и способных к проглатыванию таблетки)
|
- d4T связан с более частым развитием гиперлактатемии/ лактатацидоза, липодистрофии, периферической нейропатии и гиперлипидемии, чем другие НИОТ;
- легкое формирование резистентности к 3TC (вызывается уже единичной мутацией)
|
|
преимущества
|
недостатки
|
альтернативные комбинации
|
ABC + ZDV
|
- удобная в применении жидкая форма;
- может приниматься с едой
|
- возможность развития реакций гиперчувствительности на ABC;
- супрессия костного мозга ZDV
|
ABC + 3TC
|
- удобная в применении жидкая форма;
- может приниматься с едой
|
- возможность развития реакций гиперчувствительности на ABC;
- легкое формирование резистентности к 3TC (вызывается уже единичной мутацией)
|
ddI + 3TC
|
- Videx EC позволяет принимать суточную дозу ddI однократно у старших детей (получающих взрослую дозировку и способных к проглатыванию таблетки)
|
- влияние пищи (ddI должен приниматься за 1 час до или 2 часа после приема пищи);
- панкреатит и нейротоксичность, связанные с ddI, потенциально усиливаются 3TC;
- легкое формирование резистентности к 3TC (вызывается уже единичной мутацией)
|
возможно использование при особых обстоятельствах
|
d4T + ddI
|
- может приниматься с едой;
- Videx EC позволяет принимать суточную дозу ddI однократно у старших детей (получающих взрослую дозировку и способных к проглатыванию таблетки)
|
- d4T связан с более частым развитием гиперлактатемии/ лактатацидоза, липодистрофии, периферической нейропатии и гиперлипидемии, чем другие НИОТ;
- возможность синергизма токсичности комбинации (нейротоксичность, лактатацидоз, стеатоз печени);
- влияние пищи (ddI должен приниматься за 1 час до или 2 часа после приема пищи)
|
ZDV + ddC
|
- может приниматься с едой, оба препарата могут приниматься одновременно
|
- нет жидкой формы выпуска ddC;
- ddC меньше потенцирует эффект НИОТ в комбинациях, чем другие НИОТ;
- супрессия костного мозга ZDV;
- выраженная периферическая нейропатия, связанная с ddC
|
недостаточно данных для рекомендаций
|
TDF
|
- устойчивость развивается медленно;
- однократный в сутки прием (для взрослых);
- менее выраженная митохондриальная токсичность, чем у других НИОТ;
- может приниматься с едой
|
- нет данных по дозированию в педиатрии и безопасности;
- потенциальная костная и почечная токсичность;
- при совместном применении с TDF увеличивается концентрация ddI и, вероятно, связанная с ddI токсичность
|
FTC
|
- однократный в сутки прием (у взрослых);
- может приниматься с едой
|
- нет данных по дозированию в педиатрии и безопасности;
- нет жидкой формы выпуска
|
не рекомендованы
|
ZDV + d4T
|
|
- антагонизм в фармакокинетике и противовирусном действии (фармакодинамике)
|
ddC + d4T
|
|
- потенциальный синергизм нейротоксичности;
- нет жидкой формы выпуска ddC
|
ddC + ddI
|
|
- потенциальный синергизм нейротоксичности;
- нет жидкой формы выпуска ddC
|
ddC + 3TC
|
|
- потенциальный синергизм нейротоксичности;
- нет жидкой формы выпуска ddC
|
^
К преимуществам основанных на ННИОТ режимов следует отнести резервирование ИП; большую легкость для применения и соблюдения (чем режимов основанные на ИП), включая необходимость приема меньшего количества таблеток (чем при ИП в твердых формах); относительную редкость (по сравнению с ИП) возникновение дислипидемии липодистрофии. NVP и EFZ (ифавиренц) хорошо проникают через спинно-мозговой барьер.
К недостаткам основанных на ННИОТ режимов следует отнести легкое формирование резистентности (вызывается уже единичной мутацией) с перекрестной устойчивостью среди всех ННИОТ; наличие редких, но серьезных (и потенциально жизненно опасных) кожных проявлений, включая синдром Стивенса-Джонсона, и гепатотоксичности при использовании всех ННИОТ (максимальная при использовании NVP); возможность множества лекарственных взаимодействий, связанная с печеночным метаболизмом ННИОТ (в том числе через CYP3A4), хотя меньшую, чем у ИП; неэффективность против ВИЧ-2.
Таким образом, ННИОТ являются весьма мощными АРВ препаратами. Однако такие их недостатки, как легкое формирование резистентности (к тому же перекрестной) и возможность развития тяжелых побочных эффектов и множества лекарственных взаимодействий, обусловливают то обстоятельство, что ННИОТ применяют исключительно в комбинации с препаратами других классов. Комбинированное применение нескольких ННИОТ без препаратов других классов недопустимо. Обычно в схему терапии входит только один препарат класса НИОТ, добавление в схему терапии двух НИОТ не рекомендуется. Возможно использование NVP в монотерапии для экстренной перинатальной профилактики ВИЧ, учитывая необходимость быстрого, мощного, но кратковременного подавления вирусной нагрузки в данных условиях.
Таблица 15. Преимущества и недостатки различных ННИОТ в педиатрии
|
преимущества
|
недостатки
|
настоятельно рекомендуемые
|
EFZ
(для детей старше 3 лет, способных к проглатыванию капсул)
|
- мощная АРВ активность;
- однократный в сутки прием;
- может приниматься с едой (исключая жирную пищу)
|
- нейропсихические побочные эффекты (прием непосредственно перед сном, чтобы уменьшить);
- нет доступной жидкой формы;
- нет данных относительно дозирования для детей < 3 лет;
- тератогенное действие у приматов; осторожное использование у женщин детородного возраста, особенно у подростков
|
альтернативные
|
NVP
(альтернативный ННИОТ для детей старше 3 лет и настоятельно рекомендованный ННИОТ для детей до 3 лет и для детей, не способных к проглатыванию капсул)
|
- доступна жидкая форма;
- есть рекомендации по дозированию у детей;
- может приниматься с едой
|
- более частая регистрация кожных проявлений и реакций гиперчувствительности, чем при использовании других ННИОТ;
- большая частота выраженной гепатотоксичности, чем у EFZ
|
недостаточно данных для рекомендаций
|
DLV
|
- может приниматься с едой
|
- нет доступной жидкой формы;
- нет исследований применения у младших детей, поэтому нет рекомендаций по дозированию
|
^
К преимуществам основанных на ИП режимов следует отнести их документированную клиническую, вирусологическую и иммунологическую эффективность, трудное формирование резистентности (необходимость множественных мутаций), резервирование класса ННИОТ, задействование одновременно двух мишеней в цикле репликации ВИЧ (обратная транскриптаза и протеаза).
К недостаткам основанных на ИП режимов следует отнести частые метаболические осложнения (дислипидемию, перераспределение жировой ткани, инсулинорезистентность); возможность множества лекарственных взаимодействий (связанная с метаболизмом через CYP3A4); большее количество принимаемых таблеток, чем при режимах, основанных на НИОТ и ННИОТ (при приеме ИП в твердых формах); неприятный вкус жидкой формы, что ухудшает соблюдение режима лечения.
Применение комбинации двух ИП как компонента начальной терапии не рекомендовано (хотя некоторые схемы могут быть использованы как вторичные у пациентов с неэффективной начальной терапией). Исключение – использование низких доз RTV для фармакологического усиления LPV, SQV, IDV или NFV (хотя на настоящий момент данные о фармакокинетике и безопасности использования в детской практике имеются только для комбинации LPV/r).
Таблица 16. Преимущества и недостатки различных ИП в педиатрии
|
преимущества
|
недостатки
|
настоятельно рекомендуемые
|
LPV/r
|
- доступна жидкая и капсулированная формы;
- может приниматься с едой
|
- неприятный вкус жидкой формы, хотя менее неприятный чем при использовании одного RTV;
- влияние пищи (должен приниматься с едой);
- RTV имеет большое число лекарственных взаимодействий (смотри ритонавир)
|
NFV
|
- порошковая форма выпуска (для приготовления жидкой формы);
- мало побочных эффектов;
- может приниматься с едой
|
- понос;
- худшая переносимость порошковой формы;
- влияние пищи (должен приниматься с едой);
- нет рекомендаций по дозированию у младших детей;
- необходимость троекратного в сутки приема у младших детей;
- порошок вирасепта для приема внутрь содержит фенилаланин 11,2 мл/г порошка (важно доля больных фенилкетонурией)
|
RTV
|
- доступна жидкая форма;
- может приниматься с едой
|
- неприятный вкус жидкой формы;
- гастроинтестинальные проявления;
- влияние пищи (должен приниматься с едой);
- наибольшее число лекарственных взаимодействий (наиболее сильный ингибитор цитохрома P3A4)
|
альтернативные
|
IDV
|
|
- доступен только в капсулах;
- возможна более высокая частота нефротоксичности у детей;
- необходимость трехкратного в сутки приема;
- необходимость приема большого количества жидкости (что связано с возможность развития нефролитиаза)
- влияние пищи (должен приниматься за 1 час до или через 2 часа после еды);
- недостаточно данных по фармакокинетике у детей
|
|
преимущества
|
недостатки
|
APV
|
- может приниматься с едой
|
- неприятный вкус жидкой формы;
- не может использоваться у детей до 4 лет из-за потенциальной токсичности высоких количеств пропилен гликоля, содержащихся в растворе для приема внутрь;
- кожные проявления;
- большой объем жидкой формы на прием
|
недостаточно данных для рекомендаций
|
f-APV
|
- является предшественником APV, принимается внутрь, число таблеток на прием меньшее;
- может приниматься с едой
|
- кожные проявления
|
SQV
|
|
- не следует использовать вне сочетания с другими ИП у детей;
- недостаточно данных по дозированию у детей;
- требует сочетанного применения с другим ИП (например, с RTV) для достижения терапевтической концентрации, вместе с тем недоступны фармакокинетические данные о дозировании у детей;
- доступен только в капсулах;
- большое число капсул на прием;
- из-за низкой биодоступности должен приниматься с едой;
- может наблюдаться фотосенсибилизация
|
ATV
|
- однократный в сутки прием (для взрослых);
- минимальное влияние на уровень триглицеридов и холестерина по сравнению с другими ИП (для взрослых)
|
- нет данных по дозированию и безопасности у детей;
- нет жидкой формы выпуска;
- влияние пищи (должен приниматься с едой);
- обычно развивается неконъюгированная гипербилирубинемия, но асимптомная;
- осторожное использование у пациентов с ранее имеющимися нарушениями проводимости (может удлинять PR на ЭКГ)
|
^
С учетом существующих преимуществ и ограничений в использовании отдельных АРВ препаратов и режимов, экспертами предложена сводная таблица по возможностям использования различных режимов АРТ в специальных группах пациентов (таблица 17).
Таблица 17. Использование различных режимов АРТ в специальных группах пациентов
режимы
|
беременные
|
дети
до 3 лет
|
дети старше 3 лет
|
с ко-инфекцией туберкулезом
|
потребители внутривенных наркотиков
|
пациенты с ВИЧ-1 группы О или ВИЧ-2
|
основанные на ННИОТ
|
ZDV/3TC/EFZ
|
-
|
-
|
++++
|
+++
|
++
|
-
|
d4T/3TC/EFZ
|
-
|
-
|
+++
|
+++
|
++
|
-
|
d4T/ddI/EFZ
|
-
|
-
|
+++
|
-
|
++
|
-
|
ZDV/ddI/EFZ
|
-
|
-
|
+++
|
+++
|
++
|
-
|
ZDV/3TC/NVP
|
++++
|
++++
|
++++
|
+
|
++
|
-
|
d4T/3TC/NVP
|
+++
|
+++
|
+++
|
+
|
++
|
-
|
d4T/ddI/NVP
|
-
|
+++
|
+++
|
-
|
+
|
-
|
ZDV/ddI/NVP
|
++++
|
+++
|
+++
|
+
|
++
|
++++
|
основанные на трех НИОТ
|
ZDV/3TC/ABC
|
++
|
+++
|
++++
|
++++
|
++++
|
++++
|
d4T/3TC/ABC
|
++
|
+++
|
++++
|
++++
|
++++
|
++++
|
d4T/ddI/ABC
|
-
|
++
|
+++
|
++
|
++
|
++++
|
ZDV/ddI/ABC
|
++
|
++
|
+++
|
++
|
+++
|
++++
|
основанные на ИП
|
ZDV/3TC/NFV
|
++++
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/3TC/NFV
|
+++
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/ddI/NFV
|
-
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
ZDV/ddI/NFV
|
+++
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
ZDV/3TC/IDV/r
|
++
|
-
|
+
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/3TC/IDV/r
|
++
|
-
|
+
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/ddI/IDV/r
|
-
|
-
|
+
|
-
|
++
|
++++
|
ZDV/ddI/IDV/r
|
++
|
-
|
+
|
-
|
++
|
++++
|
ZDV/3TC/LPV/r
|
+
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/3TC/LPV/r
|
+
|
++
|
+++
|
-
|
+++
|
++++
|
d4T/ddI/LPV/r
|
-
|
++
|
+++
|
-
|
++
|
++++
|
ZDV/ddI/LPV/r
|
+
|
++
|
+++
|
-
|
++
|
++++
|
ZDV/3TC/SQV/r
|
++++
|
-
|
+
|
++
|
+++
|
++++
|
d4T/3TC/SQV/r
|
+++
|
-
|
+
|
++
|
+++
|
++++
|
d4T/ddI/SQV/r
|
-
|
-
|
+
|
-
|
++
|
++++
|
ZDV/ddI/SQV/r
|
+++
|
-
|
|
+
|
++
|
++++
|
Обозначения: ++++ = режим наиболее благоприятен; + = режим наименее благоприятен или недостаточно информации; - = режим противопоказан или риск его использования может превышать пользу
</1000>
|
