Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)
|
|
Скачать 0.73 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи ГОРОБЕЦ ЛЮДМИЛА НИКОЛАЕВНА НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ШИЗОАФФЕКТИВНЫМ РАССТРОЙСТВОМ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОЙ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) Специальности: 14.00.18 – психиатрия (медицинские науки) 03.00.04 – биохимия (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2007 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Мосолов доктор медицинских наук Марат Галиевич Узбеков Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юрий Иосифович Полищук доктор медицинских наук, профессор Борис Дмитриевич Цыганков доктор биологических наук, профессор Майя Федоровна Минеева ^ Федеральное Государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Росздрава» Защита состоится «28» мая 2007г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ФГУ МНИИП Росздрава Автореферат разослан «___» ____________ 200__г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Т.В.Довженко ^ Актуальность исследования. Изучение взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции, как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии (Mauz F. 1930; Клинеберг О., 1930; Пенде Н., 1930; Серейский М.Я., 1937; Bleuler M., 1954; Белкин А.И., 1960 и др.). Еще в конце XIX и начале XX столетий психиатры обращали внимание на то, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», нарушения менструального цикла, гирсутизм, вирилизм, а также различные сексуальные дисфункции (Гризингер В., 1875; Шюле Г., 1880; Wernicke А., 1900; Корсаков С.С., 1901; Чиж В.Ф., 1911; Mayer W., 1914; Осипов В.П., 1923). По мере накопления фактического материала было установлено, что при психических заболеваниях, в частности, при шизофрении, преобладает не тяжелая эндокринная патология, а транзиторные, рудиментарные и полиморфные дисфункции, которые занимают промежуточное положение между нормой и патологией и часто выявляются только с помощью функциональных проб и нагрузок (Белкин А.И., 1960, 1973; Полищук И.А., 1963; Жислин С.Г., 1965 и др.). Была высказана гипотеза, согласно которой дисфункции эндокринной системы при шизофрении связаны с нарушением центральных регуляторных механизмов головного мозга, расположенных главным образом в диэнцефальной области. Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина, а в дальнейшем и других нейролептических препаратов, ознаменовали открытие психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии (Delay J., Deniker P., 1952). Одним из свойств указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные с их специфической дофаминблокирующей активностью. Блокада дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС приводит к увеличению выработки гормона пролактина и вызывает развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов. К наиболее характерным среди них относят нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции (Гурович И.Я., 1971; Орловская Д.Д., 1974; Kline N.S., 1975; Авруцкий Г.Я., Недува А.А, 1988 и др.). С началом ПФЭ массовое применение нейролептических препаратов, которое часто проводилось длительно, фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволив сформулировать понятие лекарственного патоморфоза, что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении (Авруцкий Г.Я., Недува А.А, 1988; Мосолов С.Н., 1996 и др.). В связи с этим, эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате патогенетических механизмов самого психического заболевания, факторов «почвы» – с одной стороны, так и побочного эффекта психофармакотерапии (ПФТ) – с другой (Белкин А.И., 1983; Таллер М.Б., 1986 и др.). Применение в психиатрической практике радиохимических и иммуноферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о нейроэндокринных взаимодействиях. Это в свою очередь дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных дисфункций, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом и выявить важные закономерности, лежащие в основе воздействия нейролептиков на эндокринную систему. Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе, обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, изменившейся ситуацией в клинической практике, когда перед психиатрами были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни. И, во-вторых, – появлением новой группы атипичных нейролептиков (антипсихотиков), в структуре побочных эффектов которых преобладают именно эндокринные нарушения. Анализ литературных данных обнаруживает наибольшее количество публикаций, касающихся двух основных эндокринных симптомокомплексов, к которым относятся синдром гиперпролактинемии и различные нарушения, входящие в структуру метаболического синдрома (Green J.K., 2000; Stanniland C., 2000; Canuso C.M., 2002; Bobes J., 2003; Fric M., 2003; Tandon R., 2003; Мосолов С.Н., 2003; Крылов В.И., 2004; Newсomes J.W., 2006; и др.). В то же время, остаются малоизученными особенности функционирования щитовидной железы, половых желез, тропной функции гипофиза в процессе терапии атипичными антипсихотиками у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Требуют специального исследования частота встречаемости, сроки формирования и структурно-динамические характеристики основных нейроэндокринных дисфункций (НЭД), развивающихся в процессе терапии антипсихотиками нового поколения. Кроме того, остаются недостаточно изученными факторы риска возникновения НЭД, роль эндокринной морфоконституции в их генезе, а также проблемы профилактики и коррекции указанных нарушений. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач. ^ Целью настоящего исследования является установление закономерностей и механизмов формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе антипсихотической терапии и разработка принципов их профилактики и коррекции. Исходя из поставленной цели, определены следующие задачи: 1. Изучение особенностей клинической структуры и динамики нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в условиях современной антипсихотической терапии, с целью разработки систематики и дефиниций отдельных симптомокомплексов. 2. Изучение популяционной распространенности и эпидемиологических клинико-демографических характеристик НЭД при длительной терапии атипичными антипсихотиками. 3. Исследование гормональных и ряда биохимических показателей, лежащих в основе нейроэндокринных дисфункций, возникающих в процессе терапии антипсихотиками: а) изучение влияния атипичных антипсихотиков на секрецию пролактина; б) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси; в) изучение биохимических показателей, участвующих в обменных процессах (глюкоза, лептин); г) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. 4. Изучение взаимосвязи клинических проявлений и биологических параметров НЭД у больных в процессе купирующей антипсихотической терапии. 5. Определение основных факторов риска возникновения и развития нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством при терапии антипсихотическими препаратами. 6. Разработка принципов коррекции и профилактики эндокринных нарушений, возникающих в процессе терапии антипсихотиками. 7. Обоснование дифференцированных показаний к назначению различных антипсихотических препаратов с учетом их эндокринотропного эффекта. 8. Разработка алгоритма эндокринологического обследования больных, находящихся на терапии нейролептиками. ^ исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач. Впервые на репрезентативном клиническом материале с позиций междисциплинарного подхода проведено комплексное клинико-биохимическое исследование, охватывающее спектр проблем, связанных с изучением нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в процессе терапии современными антипсихотическими препаратами. Впервые разработана систематика, описаны клинические особенности, сроки и закономерности формирования, а также определена популяционная распространенность НЭД у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством (ШАР) в условиях длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА). Впервые выделен новый синдром НЭД – полиморфный. Обнаружено, что в формировании НЭД при длительной противорецидивной терапии АА важную роль играют факторы специфики рецепторной активности препарата, его дозировки, нозологической принадлежности больного, длительности предшествующей терапии, длительности заболевания, наличия НЭД в анамнезе, а также фактор полового диморфизма. Впервые получены приоритетные систематизированные данные о влиянии купирующей терапии АА и классическим нейролептиком галоперидолом на уровень пролактина в сыворотке крови у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством. Показана специфика влияния нейролептиков на уровень пролактина в зависимости от фоновых значений гормона, половой принадлежности пациентов, особенностей терапевтической динамики и дозы препарата. Впервые в рамках одного исследования проанализированы особенности взаимодействия клинических проявлений НЭД с возникающим гормональным дисбалансом у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей антипсихотической терапии. Впервые обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем пролактина и галактореей при терапии рисперидоном, клозапином и амисульпридом. Впервые показано, что в патогенезе нейролептических нарушений менструального цикла (НМЦ) помимо повышенного уровня пролактина определенную роль играет дисбаланс в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе (снижение уровней эстрадиола и гонадотропинов и повышение уровня тестостерона). Установлено, что нейролептическое ожирение у больных параноидной шизофренией и ШАР имеет мультифакторную природу с участием биологических, гендерных, фармакогенных, гормональных и поведенческих факторов. Впервые выдвинута и обоснована гипотеза о различиях во влиянии АА в сравнении с классическим нейролептиком галоперидолом на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТ-оси) с учетом преобладания их центрального действия на гипоталамо-гипофизарную область ЦНС (особенности секреции тиреотропного гормона и результаты применения TRH-теста), а также периферического – сохранности функционирования по принципу обратной связи в системе гипофиз-щитовидная железа (однонаправленность изменений центральных и периферических гормонов). Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в ГГТ-системе, скрытым гипотиреозом и постпсихотической депрессией. Установлена терапевтическая эффективность эрголинового стимулятора центральных дофаминовых рецепторов короткого действия - бромокриптина в отношении нейролептической гиперпролактинемии. Впервые определены факторы, влияющие на эффективность терапии бромокриптином (морфоконституциональная предиспозиция, длительность заболевания, длительность нейролептической терапии, структурные особенности НЭД, темп редукции клинических проявлений НЭД и уровня пролактина) и разработан алгоритм проведения коррекционной терапии. Впервые на основании полученных данных разработаны дифференцированные показания к назначению атипичных антипсихотиков с целью минимизации развития НЭД. ^ Значение исследования для клинической практики определяется уточнением систематики клинических проявлений НЭД при купирующей и длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками, а также впервые разработанными принципами дифференцированных показаний к назначению определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его эндокринных побочных эффектов. Разработанные алгоритмы диагностических и коррекционных мероприятий у больных с синдромом нейролептической гиперпролактинемии и ожирением, а также оригинальная методика оценки эффективности медикаментозной корректирующей терапии нейролептической ГП и определение ряда клинико-гормональных показателей у больных шизофренией и ШАР в процессе антипсихотической терапии обеспечат качественное и квалифицированное ведение пациентов с НЭД. Это дает возможность правильно диагностировать и квалифицировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией и ШАР и, следовательно, способствует улучшению социального функционирования, повышению качества жизни больного, улучшает комплайенс и соблюдение режима приема нейролептических препаратов. Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических учреждений, способствуя предотвращению и минимизации проявлений НЭД. ^ Практические аспекты работы неоднократно излагались в лекциях и на семинарах врачей психиатров городских психиатрических больниц и ПНД г.г. Москвы, Рязани, Владимира и Краснодара. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в практику работы отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Материалы исследования используются на курсах повышения квалификации и постдипломной клинической специализации врачей и клинических ординаторов практического здравоохранения при ФГУ «Московский НИИ психиатрии ФА по здравоохранению и социальному развитию». ^ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Региональном конгрессе международной ассоциации психонейроэндокринологов (г. Санкт-Петербург, 2-5 июня 2001 г.); заседании Ученого совета МНИИП (20 июня 2002 г.); симпозиуме «Актуальные аспекты применения современных нейролептиков в лечении шизофрении» в рамках конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, 3 октября 2002 г.); Международной конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, октябрь 2002); 7-й Междисциплинарной региональной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (г. Москва, 26-28 февраля 2003 г.); научно-клинической конференции «Побочные эффекты нейролептической терапии» (г. Санкт-Петербург, 28 марта 2003 г.); научно-практической конференции «Особенности эндокринных побочных эффектов терапии антипсихотиками» (г. Москва, 15 мая 2003 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (г. Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2003 г.); Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (г. Москва, 1-3 октября 2003 г.); Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (г. Москва, 19-21 ноября 2003 г.); научно-практической конференции «Метаболические нарушения при антипсихотической терапии» (г. Краснодар, 17 марта 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И.Белкина (г. Москва, 24-26 мая 2004 г.); Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (г. Москва, 5-7 октября 2004 г.); The 8th ECNP Regional Meeting, (Moscow, Russia, April, 14-16, 2005); 4-м межрегиональном совещании Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ) (г. Москва, 19 апреля 2005 г.); XIV съезде психиатров России (Москва, 15-18 ноября 2005 г.); заседании Ученого совета Московского НИИ психиатрии Росздрава 10 мая 2006 г.; 5-м межрегиональном совещании и семинаре Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ), (г. Москва, 2-7 октября 2006 г.), на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» 6 февраля 2007 г. ^ по материалам диссертации опубликовано 44 печатных работ, из них 9 в центральной печати. Список публикаций приводится в конце автореферата. ^ Соискатель, являясь ответственным исполнителем темы «Нейроэндокринные побочные эффекты кратковременной (купирующей) и длительной (противорецидивной) терапии психотропными препаратами», лично участвовал в разработке и осуществлении программы исследования, определения теоретических основ и подходов к оценке полученных данных. Самостоятельно проанализирована роль клинико-демографических и биологических факторов в формировании НЭД у больных шизофренией и ШАР при проведении терапии современными антипсихотическими препаратами. ^
^ Основное содержание диссертации изложено на …. страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 66 таблицами, 7 рисунками, 48 диаграммами, 3 графиками. Библиографический указатель включает 548 источников, в том числе 154 отечественных и 394 иностранных. ^ Исследование проводилось в период 2000-2006 г.г. в отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии ФГУ Росздрава (директор - профессор В.Н.Краснов). В общей сложности при выполнении диссертационной работы нами был изучен 761 больной (250 мужчин и 511 женщин) параноидной шизофренией (F 20.0) и шизотипическим расстройством (F 21.0) – 586 (77%) и ШАР (F 25.0) – 175 (23%) в возрасте от 18 до 55 лет. В их числе обследовано 245 больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F 20.00); параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F 20.01) – 153; параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и стабильным дефектом (F 20.02) – 193; шизотипическим расстройством (F 21.0) –20; ШАР депрессивного типа (F 25.5) – 66; ШАР смешанного типа (F 25.2) – 84 пациента. Основными методами исследования были: клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, популяционно-эпидемиологический, антропометрический, биохимический и клинико-статистический. Исследование являлось мультидисциплинарным (клинико-терапевтическое, эндокринологическое, биохимическое), имело свою логику и последовательность проведения: определение области изучаемых явлений (феноменология и систематизация); изучение клинических особенностей, сроков формирования и распространенности; поиск клинико-психопатологических, клинико-эндокринологических, биологических (гормональных и антропометрических) корреляций с целью объяснения механизмов развития изучаемых явлений; разработка профилактических и коррекционных мероприятий. Для адекватного решения задач исследования работа выполнялась в виде отдельных разделов, которые обладали относительной самостоятельностью и предусматривали в зависимости от поставленных задач свою методику, общие и дополнительные критерии отбора, специальные методы и дизайн исследования, а также соответствующий аппарат обеспечения (клинико-статистические карты, процедуры регистрации и обработки информации). При отборе больных во всех разделах исследования мы руководствовались следующими общими критериями: 1) возраст от 18 до 55 лет; 2) отсутствие органических заболеваний ЦНС; 3) отсутствие эндокринных заболеваний; 4) отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; 5) отсутствие беременности и лактации; 6) монотерапия нейролептическим препаратом. ^ . Изучение клинических структурно-динамических характеристик НЭД, развивающихся в процессе длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА), проводилось в 2 этапа.На первом, фармако-эпидемиологическом этапе, изучались клинические особенности НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР, характерные для терапии наиболее часто применяемыми АА (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд), с целью разработки их систематики и дефиниций отдельных вариантов (симптомокомплексов). По результатам проведенного на данном этапе исследования было сформировано 5 групп (группирующий признак – монотерапия одним из изучаемых АА): I группа – больные при терапии рисперидоном, II – оланзапином, III – клозапином, IV – кветиапином, V – амисульпридом. Дизайн исследования – открытое, сравнительное. Регистрация показателей проводилась до начала терапии (фон) и на 3, 6, 12 и 18 месяцах терапии (1, 2, 3 и 4 этапах соответственно). На втором этапе исследовалась популяционная распространенность НЭД и влияние факторов, способствующих их развитию. Вновь выявленные больные ретроспективно присоединялись к сформированным на первом этапе группам с целью увеличения их репрезентативности. Помимо общих критериев включения, для больных данного раздела исследования дополнительным критерием отбора являлась монотерапия атипичным антипсихотиком длительностью не менее 1,5 лет. На первом этапе исследования (фармако-эпидемиологическом) было изучено 223 больных, наблюдавшихся амбулаторно в отделениях психиатрической эндокринологии, первичного эпизода и клинико-консультативном отделении Московского НИИ психиатрии Росздрава, а также в ряде ПНД (№№ 5, 8, 9, 18, 19) г. Москвы в период 2000-06 г.г. Среди них было 58 мужчин и 165 женщин, средний возраст составил 36,5±1,74 года с длительностью заболевания от 2-х до 17-ти лет. Материалом второго этапа (популяционное исследование) послужили данные одномоментного комплексного обследования больных шизофренией и ШАР, находившихся на динамическом амбулаторном наблюдении на территории пяти участков ПНД № 8 г. Москвы в 2003-2004 г.г. Путем сплошного анализа амбулаторных карт в соответствии с указанными выше критериями для дальнейшего клинического изучения было отобрано 123 больных, из них 65 мужчин и 58 женщин в возрасте от 21 до 55 лет с длительностью заболевания от 3 до 16 лет, находившихся на монотерапии одним из изучаемых антипсихотиков, что составляло 3,3% от всех больных, получающих терапию нейролептиками. С целью проведения адекватного клинико-статистического анализа исследованного материала и выявления влияния факторов, которые могли обуславливать формирование НЭД, больные, обследованные на первом и втором этапах, были объединены, и их общее число составило 346 человек. ^ Изучение клинических и биологических характеристик НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей терапии АА проводилось в сравнении со стандартным нейролептиком галоперидолом. Наряду с общими критериями включения для больных этого раздела исследования дополнительными являлись: «wash out»-период 7-10 дней перед назначением одного из исследуемых препаратов, в тех случаях, когда больные до начала исследования получали антипсихотичекую терапию, и наличие информированного согласия больного для участия в исследовании. Был изучен 291 больной, из них 102 мужчины и 189 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст – 33,64±0,49 лет. Пациенты проходили стационарное лечение в клиниках Московского НИИ психиатрии и отделениях ГПБ № 4 им. П.Б.Ганнушкина в 2000-2006 гг. Дизайн данного раздела исследования: клиническая часть – открытое, сравнительное, рандомизированое; биохимическая часть – двойное слепое. В процессе исследования были сформированы 6 групп больных (группирующий признак – препарат): I группу составили больные при терапии рисперидоном, II – оланзапином, III – клозапином, IV – кветиапином, V – амисульпридом, VI – галоперидолом (группа сравнения). Исследование больных проводилось на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1 этап) – до назначения исследуемого препарата; 3-4 неделя терапии (2 этап); 6-8 неделя терапии (3 этап). Сравнительный анализ изучаемых параметров проводился как между группами, так и внутри групп с учетом гендерного фактора и терапевтического эффекта. Для решения задач с целью выявления ряда патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования НЭД в процессе купирующей терапии АА, у больных проводилось биохимическое исследование, включающее сравнительную оценку воздействия различных антипсихотических препаратов на уровни гормонов и глюкозы в сыворотке крови. Определение содержания гормонов – пролактина, эстрадиола, тестостерона, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4 свободного, лептина – в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Исследование содержания глюкозы проводилось глюкозоксидазным методом. Сравнительное изучение влияния АА на уровень пролактина проводилось у всех больных II раздела (n=291) и III раздела исследования (n=124). С целью изучения роли гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в развитии нейролептических НМЦ определение уровней гонадотропинов и периферических половых гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона) было проведено у 140 женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином в сравнении с галоперидолом. Исследование уровня лептина проведено у 69 пациентов, из них 32 мужчины и 37 женщин. Исследование уровня гормонов – центрального (тиреотропного – ТТГ) и периферического (свободного тироксина – Т4-св.) проводилось у всех пациентов II раздела исследования. В связи с тем, что проводимые ранее в отделе психиатрической эндокринологии пилотные исследования влияния нейролептиков на гормоны ГГТ-оси не давали четкого понимания механизмов возникающих дисфункций, особенностью данного исследования было проведение у 38 больных пробы с тиролиберином (TRH-тест). ^ (терапевтическая часть работы) был посвящен оценке эффективности медикаментозных коррекционных мероприятий, направленных на купирование нейролептической гиперпролактинемии. Выбор терапевтической тактики, а именно, применение стимулятора центральных дофаминовых рецепторов (дофаминомиметика бромокриптина) определялся структурно-динамическими особенностями НЭД, характерными как для синдрома гиперпролактинемии, так и для метаболического синдрома. Дополнительным, а по своей сути основным критерием отбора для больных данного раздела исследования являлось повышение (превышающее нормативные показатели) содержания пролактина в крови. В соответствии с указанными критериями, было изучено 124 больных (25 мужчин и 99 женщин) с диагнозами параноидная шизофрения и шизоаффективное расстройство, находившихся на амбулаторном наблюдении в отделении психиатрической эндокринологии. Дизайн исследования – открытое, сравнительное. Группирующий признак – гендерный фактор: I группа – женщины, II – мужчины. Корректирующая терапия бромокриптином проводилась в стандартной терапевтической дозировке 5 мг/сутки в течение одного месяца с постепенной титрацией дозы в течение первой недели с целью минимизации побочных эффектов бромокриптина. Пациенты в ходе исследования обследовались дважды: до назначения препарата и через один месяц корректирующей терапии. На основании результатов всех 3-х разделов исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий с целью выявления, профилактики и терапии нейроэндокринных дисфункций, развивающихся у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе нейролептической терапии и дифференцированные показания к назначению антипсихотических препаратов. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего (σ), коэффициентов корреляции Спирмана (r). Для множественных сравнений использовали Median и Kruskal-Wallis ANOVA тесты, тест χ², дисперсионный анализ теста MANOVA. Анализ внутригрупповых различий проводили с помощью тестов Стьюдента и Вилкоксона. Анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,01. ^ Результаты изучения частоты встречаемости НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР, находящихся на длительной противорецидивной терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом показали, что эндокринные побочные эффекты формируются в пределах 49,1 – 73,8% случаев (в среднем 61,8% случаев). Было показано, что при терапии рисперидоном и оланзапином формирование НЭД происходит достоверно (p<0,01) чаще (69,3% и 73,8% соответственно) по сравнению с клозапином, кветиапином и амисульпридом, при терапии которыми частота развития нейроэндокринных дисфункций оказалась сопоставимой между собой (49,1%, 51,4%, 57,7% соответственно препаратам). Анализ частоты встречаемости НЭД с учетом фактора полового диморфизма внутри групп показал, что у женщин по сравнению с мужчинами НЭД формируются достоверно (p<0,01) чаще при терапии всеми исследуемыми препаратами, исключая кветиапин (диаграмма 1). Данные о частоте встречаемости НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР и преобладание их развития у пациентов женского пола в процессе длительной противорецидивной терапии, полученные при анализе всего массива больных I раздела исследования, в целом совпадают с данными, полученными при проведении популяционного исследования (средние показатели составили 56,4% случаев). Диаграмма 1.^  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий между мужчинами и женщинами (критерий χ2).† – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий χ2). Исходя из полученных результатов, по частоте развития нейроэндокринных дисфункций (в сторону снижения) атипичные антипсихотики можно распределить следующим образом: оланзапин → рисперидон → амисульприд → кветиапин → клозапин. При проведении анализа сроков формирования НЭД, характерных для терапии определенным антипсихотиком было показано, что к 3 месяцам терапии наибольшее количество нейроэндокринных дисфункций формируется при терапии оланзапином. Эта тенденция сохраняется на всем протяжении 18 месяцев лечения и в равной степени характерна для мужчин и женщин, исключая 2 этап (6-й месяц терапии). В этот период формирование нейроэндокринных дисфункций у мужчин опережает таковое у женщин (стационарный вариант динамики развития НЭД). Терапия рисперидоном сопровождается постепенным возрастанием доли нейроэндокринных дисфункций от этапа к этапу (прогредиентный вариант динамики развития НЭД), причем происходит этот процесс за счет формирования нейроэндокринных дисфункций, в основном, у женщин. Доли пациентов с нейроэндокринными дисфункциями при терапии клозапином и амисульпридом изменяются незначительно (смешанный вариант динамики развития НЭД). Вместе с тем, в целом к 18 месяцам лечения они достоверно значимо (p<0,01) повышаются, и если в группе клозапина этот процесс характерен для пациентов обоих полов, то при терапии амисульпридом – для женщин. Доля пациентов при терапии кветиапином достоверно (p<0,01) снижается (регредиентный вариант динамики развития НЭД) за счет снижения частоты формирования нейроэндокринных дисфункций у женщин, что отличает этот препарат от остальных исследуемых нейролептиков (график 1). График 1. ^  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий выделенных этапах терапии (χ2) † – p<0,01 – достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (χ2) Полученные результаты свидетельствуют о том, что атипичные антипсихотики различаются между собой по частоте и динамике формирования нейроэндокринных дисфункций в процессе длительной терапии у больных параноидной шизофренией и ШАР. Было установлено участие гендерного фактора в этих процессах. Исходя из особенностей клинических проявлений НЭД, нами были выделены 3 основных симптомокомплекса: 1) синдром гиперпролактинемии (ГП); 2) метаболический синдром (МС); 3) полиморфный синдром (ПС). В клинической структуре синдрома ГП у женщин наблюдались, в первую очередь, НМЦ в виде аменореи (отсутствие менструации 6 месяцев и более), опсоменореи (увеличение продолжительности цикла свыше 35 дней), олигоменореи (скудные менструации с удлинением цикла до 2-3 месяцев), гипоменореи (незначительные выделения при сохранении нормального ритма и продолжительности) и гиперменореи (обильные менструации). Характерным симптомом являлась галакторея различной степени выраженности, сопровождавшаяся в ряде случаев нагрубанием и болезненностью молочных желез, а также снижение либидо. У мужчин клиническая картина синдрома ГП характеризовалась в основном снижением либидо, нарушениями эрекции и эякуляции, реже развивались гинекомастия и галакторея. К основным клиническим проявлениям МС относились повышение веса тела, нарушения пищевого поведения, повышение уровня сахара, повышенная жажда и полиурия. Два последних симптома могут косвенным образом свидетельствовать о наличии гипергликемии. В структуре полиморфного синдрома НЭД отмечались мозаично представленные симптомы, характерные для первых двух синдромов. Следует подчеркнуть, что помимо указанных НЭД у больных отмечались в 13% случаев сухость, шелушение и гиперкератоз кожных покров; в 8% случаев – замедление роста, ломкость и выпадение волос; в 14% случаев – бледность и одутловатость лица; в 4% случаев – отеки конечностей и в 11,2% случаев – тахикардия, что, по мнению Белкина А.И. (1983) и Таллера М.Б. (1986), свидетельствует о гипофункции щитовидной железы. Однако, на наш взгляд, выделение этих симптомов в отдельный синдром (дистериоза), развившегося в процессе терапии АА вряд ли является правомерным в связи с тем, что с одной стороны – все вышеперечисленные симптомы существовали у больных до назначения противорецидивной терапии АА, практически не изменялись на всем протяжении наблюдения и были нерезко выраженными. С другой стороны – они не были подтверждены параклиническими исследованиями, и вполне вероятно, являются характерными проявлениями нарушений общего обмена у больных шизофренией и ШАР. Терапия каждым из исследуемых препаратов имела специфический спектр представленности выделенных синдромов (диаграмма 2). Достоверно чаще (p<0,01) синдром ГП формировался в процессе терапии амисульпридом (39,9%) и рисперидоном (21,5%) по сравнению с остальными антипсихотиками. У оланзапина и кветиапина частота развития синдрома ГП не превышала 4,4%, а при терапии клозапином его проявления в чистом виде полностью отсутствовали. По частоте встречаемости ПС кветиапин, клозапин и амисульприд не различались между собой, (13,1%; 9,9%; 11,1% соответственно), тогда как при терапии рисперидоном (31,9%) и оланзапином (24,9%) ПС встречался достоверно (p<0,01) чаще, по сравнению с остальными препаратами. Терапия оланзапином (42,7%), клозапином (39,2%) и кветиапином (33,8%) характеризовалась формированием преимущественно метаболических нарушений, что для терапии рисперидоном (14,7%) и амисульпридом (6,6%) было менее характерно. Диаграмма 2.^ Рисперидон (I группа) Оланзапин (II группа)   Клозапин (III группа) Кветиапин (IV группа)   Амисульприд (V группа)  ГП – синдром гиперпролактенемии МС – метаболический синдром ПС – полиморфный синдром Отсутствие НЭД     * - p<0,01 – достоверность межгрупповых различий (критерий χ2)Структура НЭД при длительной терапии изучаемыми препаратами отличалась между собой по представленности клинической симптоматики. При терапии рисперидоном у женщин такие клинические проявления, как НМЦ, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, снижение либидо встречались достоверно (p<0.01) чаще, по сравнению с другими антипсихотиками и отмечались как в структуре синдрома ГП, так и в сочетании с метаболическими нарушениями в структуре ПС. Следует отметить, что по частоте формирования метаболических нарушений пациентки при терапии рисперидоном были сопоставимы с пациентками при терапии оланзапином и клозапином, хотя отличались меньшей интенсивностью прибавки веса тела. Сходство в полиморфизме представленности клинических проявлений НЭД обнаружено и у больных при терапии оланзапином. Несмотря на преобладание метаболических расстройств, довольно часто у пациенток обнаруживалась клиническая симптоматика синдрома ГП. При терапии клозапином и амисульпридом у больных женского пола преобладала клиническая симптоматика ведущего (для каждого препарата) синдрома: для клозапина – метаболического, а для амисульприда – синдрома ГП. Несмотря на тот факт, что терапия кветиапином у женщин характеризовалась достаточно высокой частотой формирования МС (33,8% случаев), его структура была представлена, в основном, нарушениями пищевого поведения и повышенной жаждой, что отличало этот препарат от других исследуемых антипсихотиков. Следует также подчеркнуть, что у мужчин клинические проявления синдрома ГП встречались редко (в среднем в 10,3% случаев), а структура МС в целом не имела различий с больными женского пола. Таким образом, было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин был более широким по сравнению с мужчинами за счет большей представленности симптомов, входящих в структуру синдрома ГП. Отдельного внимания заслуживает проблема изменения веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе длительной противорецидивной терапии АА (таблица 1). Таблица 1. ^
* - p<0,01 – достоверность межгрупповых различий (критерий χ2) Как видно из данных таблицы 1, увеличение веса тела достоверно чаще (p<0,01) отмечалось в группах оланзапина, клозапина и рисперидона по сравнению с амильсупридом и кветиапином. Кроме того, выраженность фармакогенной прибавки веса при терапии оланзапином была достоверно выше (p<0,01) по сравнению с другими антипсихотиками. Сравнительное комплексное исследование, включающее оценку таких показателей, как частота встречаемости изменения веса, фармакогенная прибавка веса и ранжированные показатели ИМТ как в целом по группам, так и раздельно у мужчин и женщин на разных этапах терапевтического процесса показало, что длительная противорецидивная терапия оланзапином достоверно чаще (p<0,01) приводит к повышению веса тела в течение первого года лечения, а терапия амисульпридом, наоборот, оказывает самое незначительное влияние на вес тела у больных в этот временной период. Кроме того, для длительной терапии кветиапином отличительной особенностью было снижение веса тела после 6 месяца применения препарата. Указанные особенности были характерны для пациентов обоих полов. И, наконец, сходство в динамике изучаемого показателя обнаружили оланзапин и рисперидон у мужчин и рисперидон и клозапин у женщин. У мужчин фармакогенная прибавка веса отмечалась при терапии оланзапином и клозапином на всех этапах терапевтического процесса; при терапии рисперидоном - только в периоды 3-6 и 12-18 месяцы терапии; при терапии кветиапином – 3-й месяц и 12-18 месяцы лечения. В целом, т.е. за 18 месяцев терапии, значимая прибавка веса происходила при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и кветиапином, причем средние показатели были достоверно выше (p<0,01) при терапии оланзапином, по сравнению с остальными препаратами. В отличие от мужчин, фармакогенная прибавка веса у женщин была характерна для терапии (на всех ее этапах) оланзапином и рисперидоном; в периоды к 3 месяцу, 3-6 месяцы и 12-18 месяцы – клозапином и 3-6 и 12-18 месяцы – кветиапином. Кроме того, в отличие от мужчин, при терапии амисульпридом в период с 12 по 18 месяцы у женщин прирост веса тела составил 8,14%, что соответствует фармакогенной прибавке веса. Более того, за весь период (1,5 года) значимую прибавку веса обнаружили больные при терапии всеми исследуемыми препаратами. Таким образом, атипичные антипсихотики различаются между собой по выраженности фармакогенной прибавки веса, имеют характерные временные особенности ее формирования и зависят от гендерного фактора. Кроме того, лишь при терапии рисперидоном отмечалась более высокая частота встречаемости и выраженности фармакогенной прибавки веса по сравнению с данными, приводимыми Alisson D.B (1999), Green J.K. (2000), Ваниной Е. (2001), Newcomes J.W. (2006). При терапии рисперидоном и оланзапином повышение веса тела происходило у пациентов с нормальным весом, так и с его дефицитом, что выражалось в достоверном (p<0,01) снижении доли пациентов с ИМТ>25,0 кг/м² и ИМТ>18,0кг/м² и достоверном (p<0,01) повышении доли пациентов с 1 степенью избыточного веса. При терапии клозапином у пациентов обоих полов прибавка веса отмечалась независимо от фоновых значений. Отличительной особенностью терапии кветиапином являлось то, что повышение веса тела было характерно для больных с нормальным весом или его дефицитом, а снижение – для больных с избыточным весом. Терапия амисульпридом не приводила к изменениям ранжированных показателей ИМТ на всех этапах терапии. Оценка влияния факторов «диагноз», «фармакогенный» (препарат + доза препарата), «длительность заболевания», «наследственная отягощенность по метаболическим нарушениям», «нейроэндокринные дисфункции в анамнезе», «терапия в анамнезе» на отдельные клинические проявлениями НЭД (НМЦ, снижение либидо, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, повышенная жажда, полиурия, ИМТ, вес тела), проведенная с использованием дисперсионного анализа, показала, что на изменение веса у больных в процессе длительной противорецидивной терапии АА влияет фактор «препарат», а также сочетание факторов «препарат» + «длительность заболевания» и «препарат» + «терапия в анамнезе». В развитии НМЦ, снижения либидо, галактореи, нарушений пищевого поведения принимают участие фармакогенные факторы «препарат», «доза препарата», «диагноз», а также «длительность заболевания», «терапия в анамнезе» и «НЭД в анамнезе». В ряде случаев обнаружено их сочетанное влияние. Представляется весьма важным, что фармакогенный фактор в данном случае имеет более весомое значение. Все остальные факторы реализуют свое влияние в основном только в сочетании с основным, что и определяет формирование эндокринных побочных эффектов, которые характерны для терапии каждым из исследуемых антипсихотиков. Анализ данных, полученных при изучении клинических и ряда биологических (биохимических и антропометрических) характеристик НЭД у больных в процессе купирующей терапии, показал, что среди НЭД при купирующей антипсихотической терапии как АА (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин и амисульприд), так и галоперидолом, довольно значительное место занимает синдром ГП. Результаты динамического исследования уровня пролактина у больных параноидной шизофренией и ШАР в целом по группам показали, что терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводит к достоверному (p<0,01) повышению содержания пролактина в крови, тогда как терапия клозапином и кветиапином не оказывает влияния на его уровень, что выражалось в достоверном (p<0,01) снижении показателей пролактина у больных этих групп (диаграмма 3). Диаграмма 3^ )   N2 N1  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями (критерий Вилкоксона) † – p<0,01 – достоверность различий между мужчинами и женщинами на выделенных этапах терапии (критерий Манна-Уитни) N1 – диапазон референтных показателей у мужчин N2 – диапазон референтных показателей у женщин Динамика уровня пролактина у пациентов обоих полов была сходной независимо от эффективности терапии. При этом свое влияние рисперидон, амисульприд, галоперидол, клозапин и кветиапин реализуют независимо от фоновых значений содержания пролактина. И у мужчин, и у женщин при фоновых значениях, превышающих референтные показатели, терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводила к достоверному (p<0,01) повышению его содержания, тогда как при терапии клозапином и кветиапином уже к 3-4 неделе отмечалась нормализация изначально повышенного уровня гормона. Влияние оланзапина на уровень пролактина у мужчин было сходно с клозапином и кветиапином, в то время как у женщин его влияние зависело от исходных (фоновых) показателей гормона. При исходно нормативных уровнях пролактина оланзапин не оказывал своего пролактогенного действия; при цифрах, превышающих 1000 мМЕ/л происходило снижение и нормализация уровня гормона к 6-8 неделе терапии, а у пациенток с уровнем пролактина менее 1000 мМЕ/л терапия оланзапином приводила к повышению его содержания через месяц терапии с последующем его снижением и, в ряде случаев, нормализацией к 6-8 неделе. Проведенный корреляционный анализ показал, что у женщин при применении более высоких доз рисперидона повышение уровня пролактина к 3-4 неделе терапии было более значительным (r = 0,37; p = 0,02), тогда как более высокие дозы кветиапина приводили к более выраженному снижению исходно высоких уровней гормона (r = –0,37; p = 0,029). Полученные данные о наличии отрицательных корреляционных связей между высоким уровнем пролактина при терапии амисульпридом у мужчин и женщин (r = –0,53; p = 0,004 и r = –0,57; p = 0,03) и при терапии клозапином у женщин и эффективностью терапии могут свидетельствовать о том, что более значительное повышение от исходных уровней пролактина имеет неблагоприятное прогностическое значение для эффективности терапии указанными препаратами. Обнаруженные различия в уровнях пролактина при терапии антипсихотиками между женщинами и мужчинами на всех этапах исследования свидетельствуют об участии в развитии гипрепролактинемии фактора полового диморфизма, связанного с определенной гендерной спецификой гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий у женщин, что согласуется с данными, приводимыми в исследованиях Grunder G. (1999), Canuso C.M. (2002) и Perkins D.O. (2003). Сравнительная частота клинических проявлений синдрома ГП у больных параноидной шизофренией и ШАР представлена в таблице 2. Как видно из таблицы 2, клиническая структура синдрома ГП у женщин при купирующей терапии всеми препаратами характеризовалась НМЦ, галактореей, снижением либидо, а также нагрубанием и болезненностью молочных желез (исключение составили пациентки при терапии кветиапином, у которых изменений в молочных железах не наблюдалось). У мужчин клиническая структура синдрома включала снижение либидо при терапии всеми нейролептиками, нарушения эректильной и эякуляторной функций при терапии рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом, а также галакторею и гинекомастию при терапии рисперидоном и галоперидолом. Исследование динамики частоты встречаемости и выраженности галактореи и сопоставление клинических показателей с уровнем пролактина показало, что рисперидон, амисульприд, галоперидол и частично оланзапин, достоверно повышая секрецию пролактина, приводят к развитию галактореи в основном у больных женского пола. Терапия клозапином и кветиапином характеризуется отсутствием формирования галактореи, в связи с тем, что эти препараты не влияют на уровень пролактина. Следует также подчеркнуть, что галакторея, сопутствующая гиперпролактинемии, в большинстве случаев частично или полностью купируется после нормализации показателей пролактина при терапии клозапином, оланзапином и кветиапином. Таблица 2. ^ к 6-8 неделе купирующей терапии нейролептиками (%)
*p<0,01 – достоверность межгрупповых различий с учетом полового диморфизма (критерий χ2) Вместе с тем было показано, что динамика снижения уровней пролактина опережает по времени уменьшение выраженности проявлений галактореи у женщин при терапии клозапином. По всей вероятности, существует «рефрактерный» период, необходимый для восстановления нарушенного пролактино-гонадного баланса и нормализации функционального состояния в системе гипофиз-гонады-молочные железы. Отдельные случаи галактореи у женщин, обнаруженные при нормативных показателях пролактина, отчасти можно объяснить изменением соотношения биологически активной и иммунореактивной изоформ пролактина – увеличением содержания первой и уменьшением концентрации второй изоформ (Лавин Л., 1999). Нельзя не отметить и тот факт, что развитие галактореи достоверно чаще (p<0,01) происходит у женщин по сравнению с мужчинами, независимо от применяемого препарата. Это со всей очевидностью связано с особенностями в регуляции и функционировании системы гипофиз-яичники-молочные железы у женщин, что подтверждается и тем фактом, что галакторея у женщин сопровождается нагрубанием и болезненностью молочных желез. При исследовании влияния купирующей нейролептической терапии на сексуальные функции у больных было показано, что терапия рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом, сопровождалась значимым увеличением частоты встречаемости и усилением выраженности сексуальных дисфункций у женщин на всех этапах терапии, независимо от терапевтического эффекта, причем оланзапин, клозапин и галоперидол вызывали дозозависимое снижение полового влечения на 6-8 неделях купирующей терапии (r=0,63, p=0,02; r=0,57, p=0,01; r=0,71, p=0,001 соответственно). В отличие от указанных препаратов, терапия кветиапином и амисульпридом характеризовалась отсутствием заметного влияния на сексуальную функцию пациенток. Более того, как частота встречаемости снижения либидо, так и степень ее выраженности при терапии этими препаратами были достоверно (p<0,01) ниже таковых по сравнению с рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (диаграмма 4). У мужчин ни один из изученных препаратов не оказывал заметного влияния на потенцию в период купирующей терапии. Изучение репродуктивных дисфункций у женщин, развивающихся в процессе нейролептической терапии и проявляющихся прежде всего в НМЦ, показало, что доли пациенток с нарушениями менструального цикла, развившимися до включения в настоящее исследование, во всех группах не различались. Частота развития НМЦ у пациенток при терапии рисперидоном и амисульпридом оказалась достоверно (p<0,01) выше по сравнению как с оланзапином, клозапином и кветиапином, так и с галоперидолом. Вместе с тем, частота развития НМЦ у больных в группах оланзапина, клозапина, кветиапина и галопе- Диаграмма 4^ %)  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями (критерий χ2) † – p<0,001 – достоверность межгрупповых различий на 2 и 3 этапах терапии (критерий χ2) ридола была практически одинаковой, несмотря на то, что галоперидол как типичный представитель класса нейролептиков, как по нашим данным, так и по данным Prentice D.S. (1992), Bobes J. (2003) и Nakajima M. (2005), отличается от оланзапина, клозапина и кветиапина по влиянию на секрецию пролактина и сопоставим по указанному действию с рисперидоном и амисульпридом. Полученные данные явились основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой на развитие нейролептических НМЦ помимо гиперпролактинемии влияют нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Для выяснения специфики дисбаланса ГГГ-оси, приводящего к развитию нейролептических НМЦ, было проведено исследование уровней периферических (эстрадиол и тестостерон) и гонадотропных (ЛГ и ФСГ) гормонов у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом. Проведенный сравнительный анализ динамики содержания эстрадиола в крови обнаружил одинаковое снижение уровней гормона как в процессе терапии атипичными антипсихотиками, так и классическим – галоперидолом. При этом данные изменения были выраженными и статистически значимыми уже на 3-4 неделе исследования при терапии клоза- Диаграмма 5^ %)  * – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий χ2)пином, оланзапином и кветиапином для фолликулиновой и лютеиновой фаз, тогда как при терапии галоперидолом снижение содержания эстрадиола у женщин было характерно для фолликулиновой фазы. Средние общегрупповые значения эстрадиола на всех этапах исследования не имели статистически значимых различий (диаграмма 6). Диаграмма 6^ �)  * – p<0,01, ** – p<0,001 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона) По частоте встречаемости пациенток с уровнем эстрадиола ниже референтных показателей до включения в исследование группы не различались между собой и находились в пределах 42,8%-53% случаев. Можно предположить, что этот факт был связан с высокими (превышающими нормативные) показателями уровней пролактина у этих больных до включения в исследование и полностью подтверждает гипотезу о влиянии гиперпролактинемии на снижение секреции эстрадиола как на центральном (гипофиз) - (влияние на секрецию ЛГ и ФС), так и на периферическом (яичники) - (влияние на секрецию эстрадиола и тестостерона) уровнях (Сметник В.П., 1995; Балаболкин М.И., 1998; Perkins.D., 2000). Исходя из этой гипотезы, следовало ожидать уменьшения частоты встречаемости женщин со снижением уровня эстрадиола при терапии клозапином и кветиапином, в связи с достоверным снижением у них уровней пролактина, и, напротив, увеличение их доли при терапии галоперидолом и оланзапином, где уровень пролактина в ряде случаев повышается. Однако обнаружилась довольно неожиданная картина: частота встречаемости женщин со снижением (ниже нормативных показателей) уровня эстрадиола в группах клозапина, оланзапина, и кветиапина достоверно (p<0,01) возрастала уже к 3-4 неделе, оставаясь без изменений к 6-8 неделе терапии, тогда как при терапии галоперидолом доля указанных пациенток достоверно (p<0,01) увеличивалась только к 6-8 неделе терапии, когда происходило снижение уровня пролактина. Количество пациенток с уровнем эстрадиола ниже нормативных показателей к концу терапии (6-8 неделя) было сопоставимым во всех группах и составляло от 72,9%-85,3% случаев. Причем только при терапии клозапином (фоновые показатели), оланзапином (фон, 3-4 и 6-8 неделя) и галоперидолом (6-8 неделя) найдены отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня эстрадиола и пролактина, т.е. чем выше был уровень пролактина, тем ниже уровень эстрадиола. Исходя из полученных данных, можно предположить следующее. С одной стороны, наличие гиперпролактинемии является как бы «пусковым» фактором, приводящим к нарушению секреции эстрадиола, для нормализации уровня которого помимо снижения уровня пролактина необходимо определенное время для восстановления баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе. То есть, по-видимому, существует определенный «рефрактерный» период между снижением уровня пролактина и восстановлением уровня эстрадиола. Мы также предположили, что в формировании нарушений репродуктивной сферы (а именно – НМЦ) у женщин принимают участие изменения уровней и других гормонов гонадной оси, в частности, тестостерона. Дальнейшие наши исследования подтвердили это предположение. Было выявлено, что динамика уровня тестостерона была противоположна по отношению к изменениям эстрадиола. Было обнаружено, что для терапии клозапином, оланзапином и кветиапином характерно статистически значимое повышение уровня тестостерона к 6-8 неделе, а галоперидолом – уже к 3-4 неделе (диаграмма 7). Д  иаграмма 7.^ ) * – p<0,01; ** – p<0,001 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона) Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от эстрадиола, фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне, и лишь к 3-4 неделе резко возрастало число пациенток с повышенным уровнем тестостерона при терапии всеми исследуемыми препаратами (от 59% до 74,2%). Тем не менее, лишь к 6-8 неделе у части из них уровень тестостерона превысил нормативные показатели (17,6%–26,0% случаев). Число пациенток с повышением уровня тестостерона, а также пациенток с увеличением тестостерона, превышающим нормативные показатели (0,2-4 нмоль/л), встречалось с одинаковой частотой при терапии всеми исследуемыми препаратами. Исходя из полученных данных, можно высказать предположение, что в повышении уровня тестостерона ключевую роль играет снижение уровня эстрадиола, и в меньшей степени – изменение уровня пролактина. Это предположение подтверждается и тем фактом, что низкие уровни эстрадиола коррелируют с высокими значениями тестостерона на всех этапах терапии как атипичными антипсихотиками, так и классическим нейролептиком галоперидолом, что свидетельствует об уменьшении соотношения «эстрадиол/тестостерон», тогда как корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и тестостерона более слабые и выявляются не на всех этапах терапии. Таким образом, в исследовании было выявлено, что не только эстрадиол и тестостерон, но и эстрадиол и пролактин находятся в реципрокных взаимоотношениях. Кроме того, был выявлен однонаправленный характер изменений гонадотропинов, а именно снижение уровней ЛГ и ФСГ на всех этапах терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом. Обнаруженные изменения гонадотропинов в основном были характерны для фолликулиновой фазы, что клинически сопровождалось нарушением менструального цикла (опсоменореей) у исследуемых пациенток. Таким образом, результаты данной части исследования по выявлению причин развития НМЦ при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом подтверждают выдвинутую нами гипотезу, согласно которой в развитии нарушения менструальной функции при нейролептической терапии помимо гиперпролактинемии важную роль играет дисбаланс в уровнях периферических гонадных гормонов (снижение соотношения эстрадиол/тестостерон), а также снижение уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Пусковым механизмом, приводящим к снижению уровня эстрадиола, со всей очевидностью является изначально высокий уровень пролактина у больных до начала терапии в группах клозапина и кветиапина, а также более выраженное влияние оланзапина и галоперидола на нарушение секреции пролактина, ЛГ и ФСГ, которое также приводит к вышеуказанному дисбалансу уровней периферических гормонов. Сравнительное исследование влияния купирующей антипсихотической терапии на развитие метаболических нарушений у больных параноидной шизофренией и ШАР позволило выявить как сходства, так и различия между изученными препаратами (график 2). График 2. ^ )  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий ²) † – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий ²) Как видно из данных, представленных на графике 2, основные изменения веса тела в сторону его повышения у больных происходили в течение первого месяца купирующей антипсихотической терапии всеми препаратами, однако наблюдались с различной частотой и интенсивностью. Достоверно (p<0,01) чаще и с большей интенсивностью прибавка веса тела в течение 3-4 недель наблюдалась у больных при терапии оланзапином и клозапином по сравнению с другими изучаемыми препаратами (2,2±0,2 кг и 2,1±0,01 кг соответственно). Прибавка веса тела при терапии рисперидоном, кветиапином и галоперидолом в первый месяц терапии не превышала в среднем 0,9±0,01кг и наблюдалась с равной частотой у больных этих групп (в пределах 50% случаев). При терапии амисульпридом прибавка веса была наименьшей (средние показатели 0,4±0,5кг) и встречалась лишь у 9% больных. В течение 2-го месяца различия в динамике изменений веса тела у больных при терапии изучаемыми препаратами имели ряд принципиальных различий. При терапии рисперидоном и клозапином доля пациентов с прибавкой веса уменьшалась в 2 раза, причем интенсивность прироста веса тела в группе рисперидона не изменялась, тогда как в группе клозапина – достоверно (p<0,01) снижалась. При терапии оланзапином и галоперидолом интенсивность прибавки веса значимо (p<0,01) уменьшалась, однако сохранялась с той же частотой, что и на 3-4 неделе лечения. У больных в группе кветиапина вес стабилизировался у всех пациентов, а при терапии амисульпридом у части больных вес стабилизировался, а в ряде случаев происходило его снижение, что в целом по группе выражалось в средних отрицательных величинах прибавки веса (–0,2±0,01 кг) . Необходимо также подчеркнуть, что в отличие от длительной терапии, купирующая терапия всеми исследованными препаратами не приводила к фармакогенной (более 5%) прибавке веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР. Важную роль в повышении веса тела больных, связанного с психофармакотерапией, по мнению Doss F.W. (1979), Ishizuka B. (1983), Green J.K (2000) играет увеличение поступления энергии в организм или, другими словами, – повышение аппетита. Результаты исследования нарушений пищевого поведения у больных представлены на диаграмме 8. Результаты исследования пищевого поведения у больных при терапии оланзапином и клозапином (в большей степени) и кветиапином и галоперидолом (в меньшей степени) продемонстрировали, что прибавка веса при купирующей нейролептической терапии сопровождается повышением аппетита. Анализ динамики показателей ИМТ у больных показал, что до включения в исследование в группах клозапина и кветиапина, в отличие от остальных групп, преобладали больные с избыточным весом (55% и 51% случаев). В процессе терапии рисперидоном на 3-4 неделе происходило достоверное (p<0,01) снижение доли пациентов с дефицитом веса (27% против 17% соответственно), что свидетельствует о том, что прибавка веса в этой группе происходила у лиц с изначально низким весом. В группах оланзапина и клозапина прибавка веса тела происходила независимо от фоновых показателей ИМТ, т.е. как у больных с дефицитом веса, так и у больных имеющих нормальный и избыточный вес. При этом достоверно (p<0,01) увеличивалось число пациентов с избыточной массой тела (39% против 32% и 60% против 55% соотвественно). При терапии кветиапином и галоперидолом прибавка веса тела была менее выраженной, по сравнению с оланзапином и клозапи- Диаграмма 8. ^  * – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми показателями (критерий Вилкоксона) † – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий Манна-Уитни) ном, что не приводило к изменению долей пациентов с ранжированными показателями ИМТ: они были практически одинаковыми как до включения в исследование, так и в процессе 6-8-недельной терапии. К 6-8 неделе терапии амисульпридом достоверно (p<0,01) увеличивалась доля пациентов с дефицитом веса (9% против 4%), что объясняется отрицательными показателями прироста веса тела после 1 месяца терапии указанным препаратом. Ни на одном из препаратов не было найдено взаимосвязи дозы антипсихотика с развитием повышения веса тела. Кроме того, было обнаружено, что изменения веса тела, а именно его прибавка, происходили при купирующей терапии в основном у женщин при терапии клозапином, оланзапином и галоперидолом. При анализе характера распределения жировых отложений было установлено, что при терапии рисперидоном, кветиапином, амисульпридом и галоперидолом он соответствовал гиноидному (глютеофеморальному), а при терапии оланзапином и клозапином – андроидному (абдоминальному) типам ожирения. С целью оценки роли лептина в развитии нейролептического ожирения была изучена динамика уровня гормона в процессе купирующей антипсихотической терапии и проведено сопоставление концентраций лептина с антропометрическими показателями с учетом гендерного фактора. Результаты исследования содержания лептина показали, что его уровни на всех этапах терапии у женщин находились в пределах нормативных показателей (средние значения 6,66±0,08 нг/мл) и незначительно изменялись (в сторону снижения) в процессе 6-8-недельной терапии. При этом средние показатели ИМТ также находились в нормативном диапазоне (18,0 – 25,0 кг/м²) и соответствовали нормальному весу. К 3-4 неделе отмечалась прибавка массы тела (1,04±0,01 кг), а к 6-8 неделе средние показатели изменения веса имели отрицательные величины (–0,3±0,03 кг). При этом средние показатели СТБ на всех этапах превышали 0,81, что свидетельствует об абдоминальной форме жировых отложений. В группе мужчин в отличие от женщин уровни лептина значительно превышали нормативные показатели (средние показатели 10,32±1,36 кг/мл), причем отмечалось достоверное (р<0,05) повышение уровней гормона на всех этапах исследования. При этом ИМТ до лечения соответствовал нормативным показателям, тогда как на 2 и 3 этапах отмечалась 1 степень избыточного веса (ИМТ>25,0 кг/м²). Эти процессы сопровождались приростом веса тела и к 3-4, и к 6-8 неделям терапии (4,0±0,21кг и 2,14±0,15 кг соответственно). СТБ соответствовало нормативным показателям (<1,0), что может свидетельствовать об отсутствии андроидного ожирения. Обнаруженные положительные корреляционные связи между уровнем лептина, показателями ИМТ и прироста веса тела у мужчин (r=0,551, p=0,001; r =0,43, p=0,0017 соответственно) свидетельствуют о роли лептина в фармакогенном повышении веса тела. Найденные отрицательные корреляционные связи между уровнем лептина и показателями СТБ у женщин (r = –0,34; p=0,0022) свидетельствуют в данном случае о преимущественном отложении жира в подкожножировом слое абдоминальной области. Исследование уровней лептина у пациентов с нейролептическим ожирением, независимо от гендерного фактора, выявило линейную корреляционную зависимость между уровнем лептина и ИМТ (r=0,684; р=0,0001). Сниженный уровень лептина у пациентов с высокими показателями ИМТ свидетельствует о том, что в данный момент идет снижение количества жировой ткани, в то время как высокая концентрация лептина свидетельствует о резистентности к лептину рецепторов в гипоталамической области ЦНС (рисунок 1). Рисунок 1. ^  Таким образом, результаты исследования подтвердили гипотезу об участии лептина в развитии нейролептического ожирения в процессе терапии АА, выдвинутую Stedman T. с соавт. (1993). Результаты исследования содержания гормонов тиреоидной оси у больных в остром периоде заболевания (фоновые значения) показали, что уровни ТТГ и Т4 св. в целом по группам находились в нормативных пределах, что согласуется с результатами Prange A.V., (1979); Naber D., (1980) и Konig F. (1998), которые также отмечали отсутствие изменений концентрации ТТГ и Т4 св. у больных при обострении шизофренического процесса. Обнаруженные данные о направленности изменений уровней гормонов ГГТ-оси у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе терапии нейролептиками подтверждают существующую в настоящее время гипотезу о влиянии нейролептиков на ГГТ-ось на различных уровнях: центральном – гипоталамическом и периферическом – гипофиз-щитовидная железа (таблица 3). Из данных таблицы видно, что сходные тенденции к повышению уровня ТТГ у больных к 3-4 неделе прослеживаются при терапии рисперидоном, клозапином, кветиапином и галоперидолом, которые блокируют как дофаминовые (ДА) и серотониновые (5НТ), так и норадренергические (α-1) рецепторы. Причем «суммарный» эффект влияния этих препаратов на ДА- и 5НТ-активности, по сравнению с α-адренергической активностью, по-видимому, является преобладающим. В отличие от них оланзапин, имеющий сходный профиль, но другую выраженность рецепторной активности по сравнению с вышеуказан ными препаратами, не приводит к значительным изменениям уровня ТТГ. К 6-8 неделе тенденция к повышению уровня ТТГ сохраняется при терапии рисперидоном и клозапи- Таблица 3^ и
Обозначения: ↑ – увеличение; ↑↑ – достоверное увеличение (р<0,01); ↓ – уменьшение; ↓↓ – достоверное уменьшение (р<0,01); ↔ – без изменений. ном, тогда как у больных при терапии галоперидолом и кветиапином обнаруживаются противоположные тенденции. Эти данные позволяют высказать предположение о том, что с увеличением длительности воздействия нейролептиков на рецепторы моноаминов начинает восстанавливаться баланс между серотонинергической и норадренергической системами, которые находятся в реципрокных отношениях, в результате чего, с одной стороны, «нивелируется» влияние этих моноаминов на секрецию тиролиберина, а с другой – норадренергическая система начинает оказывать большее влияние на секрецию тиролиберина. При этом активность ДА-системы, вероятно, остается сниженной, что при терапии рисперидоном и приводит к увеличению содержания ТТГ. Повышение содержания ТТГ при терапии клозапином является компенсаторным и связано с более выраженным влиянием препарата на ГГТ-ось на различных уровнях. Это подтверждается снижением уровня Т4 св., снижением секреторного резерва гипофиза на 75% у женщин, подтвержденное TRH-тестом, а также дозозависимым влиянием препарата (r= –0,52; p=0,003) на уровень ТТГ. Разнонаправленность и незначительность колебаний уровня ТТГ при терапии оланзапином и амисульпридом свидетельствует о меньшем их влиянии на процессы центральной регуляции ГГТ-оси, что связано с более слабым влиянием на монаминергические системы у оланзапина и отсутствием его у амисульприда. В тоже время нарушение функционирования тиреоидной оси по принципу обратной связи (периферический уровень) наблюдается у больных при терапии клозапином и амисульпридом на всех ее этапах, на 3-4 неделе терапии галоперидолом и на 6-8 неделе терапии рисперидоном. Терапия оланзапином и кветиапином не оказывает заметного влияния на регуляцию ГГТ-системы на уровне гипофиз – щитовидная железа и указывает на сохранность обратной связи между ТТГ и Т4 св., что выражается в однонаправленности изменений уровней указанных гормонов. Анализ динамики уровней Т4 св. показал, что терапия клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом у женщин вызывает статистически значимое снижение показателей этого гормона к 6-8 неделе терапии в 51%-68% случаев, причем в 20%-32% случаев уровни Т4 св. оказались ниже референтных показателей (<10 пмоль/л). Корреляционный анализ показал, что с низким уровнем Т4 св. отрицательно коррелировали показатели выраженности физической слабости (r= –0,49; p= 0,009) и заторможенности (r = –0,48, и p= 0,02) и положительно коррелировали показатели плаксивости (r= 0,47 и p= 0,01), эмоциональной лабильности (r= 0,45, p= 0,02) и раздражительности (r= 0,66; p=0,005). Другими словами, снижение уровня Т4 св. у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом, сопровождающееся усилением физической слабости и заторможенности, а также снижением выраженности лабильности и раздражительности, свидетельствует о наличии дистиреоза (в большей мере – гипотиреоза), который, по всей вероятности, носит функциональный характер. Р  езультаты терапевтической части исследования показали, что стандартный курс корректирующей терапии бромокриптином у больных с нейролептической ГП оказался эффективным в 85% случаев (диаграмма 9).Диаграмма 9. ^  Оценка терапевтической эффективности корректирующей терапии производилась с учетом степени снижения уровня пролактина в плазме крови: к респондерам относились больные со снижением уровня пролактина >75%, или его нормализацией (3 балла); к частичным респондерам – больные со снижением уровня пролактина от 30 до 75% (2 балла); к нонреспондерам – больные со снижением уровня пролактина <30% (1 балл), отсутствием динамики уровня пролактина или повышением содержания пролактина в крови (0 баллов). Структура НЭД у больных с нейролептической ГП, прошедших курс корректирующей терапии бромокриптином, в подавляющем большинстве случаев (82%) носила полиморфный характер и включала клинические проявления как синдрома ГП, так и метаболические нарушения. Лишь в 18% случаев НЭД развивались в виде моносимптома: у женщин это чаще всего проявлялось НМЦ, а у мужчин – снижением либидо. В результате постепенной титрации доз в 88% случаев при терапии бромокриптином не возникало побочных эффектов. В 12% случаев возникали диспептические явления, которые проявлялись в виде тошноты и купировались по прошествии одной недели терапии. Несмотря на равную эффективность корректирующей терапии в целом по группам больных в группе женщин значимо (p=0,042) преобладали частичные респондеры по сравнению с респондерами (51,9% против 32,7%), тогда как у мужчин подобных различий не отмечено. У мужчин достоверное снижение (р<0,01) и нормализация содержания гормона отмечались как у респондеров, так и у частичных респондеров, тогда как у женщин, несмотря на достоверное (р<0,01) снижение уровня пролактина у респондеров и частичных респондеров, его содержание после стандартного курса у последних продолжало превышать нормативные показатели (диаграммы 10,11). Диаграмма 10. Динамика уровня пролактина у женщин в процессе корректирующей терапии бромкриптином (мМЕ/л)  Диаграмма 11. Динамика уровня пролактина у мужчин в процессе корректирующей терапии бромкриптином (мМЕ/л)  Примечание к диаграммам 10, 11: * – p<0,01 – достоверность различий показателей до и после терапии (критерий Вилкоксона) ; ** – p<0,01 – достоверность различий по окончании терапии (критерий Манна-Уитни); N – диапазон референтных значений Кроме того, фоновые показатели гормона у женщин-частичных респондеров оказались достоверно (p=0,035) выше, по сравнению с респондерами и нонреспондерами, а у мужчин фоновые показатели пролактина в подгруппах не различались. Таким образом, степень выраженности повышения уровня пролактина в сыворотке крови не может служить надежным признаком для прогноза эффективности корректирующей терапии. Клинико-статистический анализ факторов, влияющих на эффективность терапии бромокриптином, показал, что наиболее благоприятными в плане терапевтического прогноза для корректирующей терапии бромокриптином являются нейроэндокринные дисфункции, структура которых включает в себя клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, такие как галакторея и снижение либидо. При этом прогностически более благоприятными для проведения корректирующей терапии бромокриптином оказались пациентки с маскулинным типом МК, длительностью заболевания более 7,8±1,4 года и длительностью приема рисперидона более 7 месяцев. Более сложная структура нейроэндокринных дисфункций, включающая метаболические нарушения и нарушения менструального цикла, медленный темп редукции симптоматики, а также наличие у пациенток условно-пропорционального и инфантильно-маскулинного морфотипов уже на ранних этапах терапии позволяют предположить низкую эффективность стандартного курса корректирующей терапии и предпринять иные, как лечебные, так и диагностические подходы к коррекции нейролептической гиперпролактинемии. На основании результатов проведенного исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных с нейролептической ГП, НМЦ, и ожирением (таблицы 4, 5, 6). Таблица 4. ^   </10> |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям