Справочное методическое пособие биологические основы применения фармакотерапии в неврологической практике Под редакцией
|
|
Скачать 3.19 Mb.
|
|
Как правило, мета-анализы показывают меньший риск возникновения экстрапирамидных расстройств при применении атипичных антипсихотиков, чем при применении типичных. Например, поздняя дискинезия при приёме атипичных нейролептиков встречается крайне редко, однако её нельзя избежать совсем. В частности, наблюдения за пациентами в течение года показали, что поздняя дискинезия встречается в 17 раз реже при применении оланзапина, чем галоперидола. В другом исследовании нежелательные явления, связанные с экстрапирамидной симптоматикой, были зарегистрированы у 19% леченных оланзапином пациентов и у 45% получавших галоперидол. Акатизия возникает при применении практически всех антипсихотических средств, включая клозапин; риск её возникновения не связан с выраженностью антидофаминергического эффекта. Злокачественный нейролептический синдром возникает при приёме атипичных антипсихотиков, по-видимому, не реже, чем при приёме классических Рисперидон обладает слабовыраженной дозозависимой способностью вызывать экстрапирамидные расстройства, в дозировках 8—10 мг/сут — поздние дискинезии, при этом в дозах свыше 10 мг/сут риск развития экстрапирамидных нарушений сопоставим с риском их при приёме галоперидола. Аналогичный дозозависимый характер свойственен и риску развития экстрапирамидных расстройств (в частности, паркинсонизма и поздней дискинезии) при приёме амисульприда (особенно в дозах свыше 300 мг/сут), обладающего сопоставимым неврологическим профилем толерантности с рисперидоном. Сходный риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов характерен и для оланзапина (а также, по-видимому, для зипрасидона). Клозапин и кветиапин характеризуются наименьшим риском возникновения экстрапирамидных расстройств. Риск развития гиперпролактинемии особенно высок при применении рисперидона (наблюдается более чем у половины пациентов, принимающих данный препарат; рисперидон и амисульприд могут увеличивать уровень пролактина даже в большей мере, чем типичные нейролептики (при применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина гиперпролактинемия обычно малозначительна — носит преходящий характер, и уровень пролактина постепенно снижается до нормальных показателей). Гиперпролактинемия вызывает нагрубание молочных желез и галакторею, снижает секрецию половых гормонов, включая эстрогены и тестостерон, может снизить половое влечение и нарушить половую функцию, вызвать увеличение массы тела, аутоиммунные нарушения, водный и электролитный дисбаланс женщин снижненный уровень половых гормонов может приводить к нарушению менструального цикла и аменорее, бесплодию гиперандрогении (гипертрихоз, акне, себорея волосистой части головы, избыточное слюноотделение, поредение волос). У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия. Одним из осложнений гиперпролактинемии как у мужчин, так и у женщин может быть развитие опухоли гипофиза. При длительной гиперпролактинемии как у женщин, так и у мужчин возможно снижение плотности костной ткани вследствие снижения уровня гормонов, развитие остеопороза, возникновение сердечно-сосудистых нарушений, а у женщин в постменопаузе повышается риск развития рака молочной железы. В целом для гиперпролактинемии характерен повышенный риск злокачественных новообразований Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию, тревогу, раздражительность, нарушения сна; могут отмечаться также жалобы неспецифического характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации). При появлении признаков гиперпролактинемии необходимо снизить дозу нейролептика или перейти на препарат, меньше влияющий на секрецию пролактина. Другой вариант — назначение бромокриптина (2—10 мг/сут), амантадина или других дофаминомиметиков. Для профилактики гиперпролактинемии необходимо регулярно расспрашивать пациентов о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина, а при назначении рисперидона, амисульприда, сульпирида (как и при назначении типичных антипсихотиков) регулярно контролировать уровень пролактина в плазме. Повышение веса нередко возникает при терапии клозапином, рисперидоном и оланзапином. Последствия ожирения, вызванного нейролептиками, по-видимому, ничем не отличаются от последствий ожирения любой другой этиологии: они включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, апноэ во сне, желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта. Способствуя гиперхолестеринемии, ожирение ещё больше увеличивает риск ишемической болезни сердца. Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо, основную роль играют диета и физические упражнения. По данным неконтролируемых исследований и клинических наблюдений, клозапин и оланзапин повышают риск нарушения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета; роль в возникновении диабета может играть не только ожирение, но и снижение чувствительности к инсулину, наблюдающееся при терапии оланзапином и рисперидоном Развитие инсулорезистентности может происходить и независимо от изменения массы тела; зачастую возникновение диабета при приёме антипсихотиков не обусловлено ожирением Развитие гиперлипидемии на фоне терапии нейролептиками связано, по-видимому, с повышением массы тела, хотя обсуждались и другие возможные механизмы возникновения этого побочного эффекта. Гиперлипидемия является основным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний и часто сопровождается диабетом 2-го типа. Риск возникновения нарушений в глюкозном и липидном метаболизме оценивается как высокий при применении клозапина и оланзапина, как промежуточный — при применении кветиапина (а также низкопотентных типичных антипсихотиков хлорпромазина и тиоридазина), как минимальный — при использовании арипипразола, рисперидона, зипрасидона (а также галоперидола и других высокопотентных типичных антипсихотиков). По другим данным, рисперидон характеризуется промежуточным риском возникновения метаболических нарушений вызывает повышение веса значительно чаще, чем высокопотентные типичные нейролептики. Некоторые атипичные антипсихотики, в особенности оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому; возможность диабетического кетоацидоза всегда следует иметь в виду, так как его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении Редко диагностируемым, однако частым и серьёзным побочным эффектом антипсихотических средств может быть полидипсия — состояние, при котором человек выпивает большое количество (до 20 литров в день) жидкости без чувства жажды и потребности в воде. Переизбыток воды приводит к водной интоксикации: головным болям, расплывчатости зрения, тошноте, сонливости; в тяжёлых случаях к повышению температуры тела, сухости кожи, дрожи, слюнотечению, рвоте, поносе, коме. Полидипсия зачастую не расценивается пациентами и их близкими как болезненное явление, её симптомы могут приписываться сахарному или несахарному диабету. [Артериальная гипотония при применении антипсихотиков обычно развивается в начале лечения и при увеличении дозы; в этот период желательно регулярно проводить ортостатическую пробу (измерять артериальное давление в положении стоя и лёжа). При возникновении у пациентов тяжёлой ортостатической гипотонии необходимо предупредить, чтобы они не вставали резко и без посторонней помощи. Особенно тяжёлые последствия ортостатической гипотонии отмечаются у пожилых пациентов и больных ишемической болезнью сердца: в частности, возможно развитие обмороков, сопряжённых с травматизмом (повреждения внутренних органов, переломы, в том числе и шейки бедра, вывихи, гематомы). Гипотония у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, может способствовать манифестации приступов стенокардии, инфаркта миокарда и даже внезапной смерти Медленное повышение дозы, использование низких доз, дробный приём препаратов и использование нейролептиков, не оказывающих антиадренергического действия, помогают уменьшить риск ортостатической гипотонии Артериальная гипотония может вызывать рефлекторную тахикардию и в редких случаях приводить к шоку. При заболеваниях сердца может представлять опасность увеличение частоты сердечных сокращений в покое. Тахикардия может также возникать при отсутствии артериальной гипотонии, в этих случаях её можно лечить низкими дозами β-блокаторов (например, атенололом). Удлинение интервала QT свыше 500 мс при приёме антипсихотиков указывает на риск пируэтной тахикардии, которая может приводить к обмороку, фибрилляции желудочков и смерти. При лечении зипрасидоном необходимо своевременно выявлять факторы риска пируэтной тахикардии: врождённое удлинение интервала QT, брадикардию, гипокалиемию, гипомагниемию, сердечную недостаточность, печёночную и почечную недостаточность, передозировку зипрасидона. Назначение других нейролептиков также следует ограничить пациентам с синдромом врождённого удлинения интервала QT и пациентам с нарушениями ритма в анамнезе; следует избегать применения нейролептиков на фоне гипокалиемии. Желательно предварять нейролептическую терапию (за исключением наиболее кардиобезопасных препаратов: оланзапин, кветиапин), регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях. При лечении антипсихотиками, удлиняющими QT-интервал, желательно проводить повторные исследования концентрации калия и магния, а также регулярное мониторирование ЭКГ (при увеличении QT-интервала более чем на 25% от нормальных показателей рекомендуется под контролем ЭКГ прекратить терапию или снизить дозу антипсихотика) В редких случаях на фоне терапии нейролептиками возможно развитие миокардита, имеющего токсический или аллергический характер. В частности, клозапин (которому в наибольшей мере свойствен риск токсико-аллергического воздействия на миокард) может вызывать эозинофилию, сопряжённую с развитием эозинофильной кардиомиопатии. [Антихолинергическое действие нейролептиков проявляется разнообразными симптомами, включая сухость во рту, запор, тахикардию, задержку мочи, расстройства терморегуляции[24], нарушения аккомодации, обострение закрытоугольной глаукомы Эти побочные явления часто возникают при терапии клозапином — чаще всего умеренно выраженные, но иногда вызывающие опасные последствия (например, нераспознанная непроходимость кишечника может привести к смерти; в жаркую погоду возможен тепловой удар) В меньшей степени риск развития антихолинергических эффектов характерен для оланзапина. У остальных атипичных антипсихотиков вероятность развития антихолинергических эффектов в процессе лечения невелика, в особенности этот риск незначителен для кветиапина. Приём клозапина и оланзапина может вследствие антихолинергического действия привести к ухудшению когнитивных функций; антихолинергическое действие нейролептиков может проявляться нарушением внимания, памяти, общим торможением центральной нервной системы. Возможны развитие сонливости, спутанности сознания, а также делирия, галлюцинаций. Клозапин Расперидон Палиперидон (инвега) Амисульприд (солиап) Запрасидон (зелдокс) Сертиндол (сердолект) Оланзапин (запрекса) Кветиапин (сероквель) Арипипразол (абилифакт) Азенапин (сарфис). Атипичными трицикликами называют препараты, обладающие трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов. К атипичным трицикликам относятся:
В группу Гетероциклических антидепрессантов выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. То есть «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты этой группы называют антидепрессантами второй генерации. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты также имеют тетрациклическое строение, и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, но не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.^Азафен (трициклический антидепрессант – 3цА; ингибитор обратного захвата- ИОЗ; ИМАО.Альпразолам (ксанакс)- (БД)^Гидроксизин (центральный блок М – холинергических и Н 1 –гистаминергических рецепторов).^Доксепин (3цА)Клозапин (азалептин)- (БД)^Миртазапин (4цА)- блок альфа 2 –адренергических и серотонинергических 2 и 3 типа; можно применять при суицидальных мыслях и у стариков.^Нортриптилин (3цА)Опипрамол (БД).Перициазин (неулептил)- (фенотиазиновое производное – ФП)- можно детям при дисфории.^Тразодон (триттико; бимаран)- ИОЗ серотонина; нет холинолитического эффекта; пригоден для стариков.Тримипрамин – (3цА)- ИОЗФеназепам (БД)Фенибут (агонист ГАМК)- можно детям^Хлозепид (напотон; элениум)- (БД).Эстазолам (БД).Сбалансированные антидепрессанты (антипсихотический, умеренный тимолептический--- без каталептического эффекта, заторможенности, вялости и экстрапирамидных осложнений)^Клозапин в малых дозах – можно детям.Левомепромазин (тизерцин; нозинан).Мапротилин (лудиомил)- (4цА)^Сертралин (золофт)-ИОЗТиоридазин (сонапакс; меллерил). Можно детям.Флупентиксол (нейролептик).^Антидепрессанты со стимулирующим эффектом.Бефол -ИМАО.Дезипрамин (БД)Имипрамин (мелипрамин; тофранил) –(БД)Кломипрамин (анафранил) – (БД)^Метралиндол (4цА)- ИМАО.Моклобемид – ИМАО.Ниаламид –ИМАО.Пиразидол ( пирлиндол) -(4цА) –улучшает когнитивные функции.^Флуоксетин (прозак)- ИМАО.Ципрамид (ципралекс; циталопрам) – ИОЗ серотонина.ЭглонилПротивосудорожныеБарбитураты^Тиагабин (габитрил) – (уровень ГАМК)Ламотриджин (аспартат и глутамат)Фелбамат (агонист глицина)Клоназепам –(БД) и Диазепам^Дифенин (дилантин; фенитоин). Слабый седативный и снотворный эффект.Тромблекс (центральный М- и Н- холинолитик)^Перфеназин (этаперазин) и при икоте.Пимозид (орап)- без психо-седативного эффектаТиаприд (типа сульпирида—уровень дофамина) – при тиках, блефароспазме.^Дофаминергические средстваПри мучительном кожном зуде (включая экзему, сахарный диабет, уремию)^ГидроксизинЛевомепромазин (тизерцин)Перфеназин (этаперазин)Прегабалин (лирика; катэна)Хлорпротиксен (труксал; тарактан)^С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства. ^ — гетерогенная группа, включающая Тизанидин (сирдалуд) — релаксант скелетной мускулатуры центрального действия. Стимулируя пресинаптические альфа-2-рецепторы, ингибирует выработку аминокислот, стимулирующих Н-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы, блокирует на уровне промежуточных нейронов спинного мозга передачу возбуждения, подавляет избыточный мышечный тонус и вызывает обезболивающий эффект. Одновременно обладает центральным анальгезирующим действием. Баклофен (агонист GABAB-рецепторов); Фенибут. Диазепам (агонист GABAA-рецепторов); Клоназепам (БД); Феназепам (БД); Тетразепам Мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов); Флупертин (катадолон) Толперизон (мидокалм) — миорелаксант центрального действия, действует посредством влияния на каудальную часть ретикулярной формации и подавляет патологическую спинномозговую рефлекторную активность ( блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран; антагонист Н- холинорецепторов). Это является следствием устранения эффекта мышечного спазма, который сопровождается стимуляцией ноцирецепторов мышц, локальной ишемией и последующим выбросом медиаторов воспаления и боли (простагландинов, серотонина, брадикинина). Гидроксизин (блок центральных М- и Н- холинорецепторов); Бензотропин Мелликтин --- гидройодид алкалоида метилликаконитина, содержащегося в растениях живокость сетчатоплодная (Delphinium dictiocarpum), живокость полубородатая (Delphinium semibarbatum) и др., семейства Лютиковые (Ranunculaceae). Мелликтин обладает курареподобными свойствами. По механизму действия на нервно-мышечную проводимость близок к d-тубокурарину. В отличие от d-тубокурарина, диплацина и других аналогичных препаратов мелликтин не содержит в молекуле четвертичных атомов азота, он всасывается при введении в желудок и оказывает при этим способе введения, так же как и при парентеральном применении, блокирующее влияние на нервномышечную проводимость. Антагонистами мелликтина являются прозерин и другие антихолинэстеразные вещества (галантамин). Препарат оказывает также умеренное ганглиоблокирующее действие. Применяют для понижения мышечного тонуса при пирамидной недостаточности сосудистого и воспалительного происхождения, постэнцефалитическом паркинсонизме и болезни Паркинсона, болезни Литтла, арахноэнцефалите и спинальном арахноидите и при других заболеваниях пирамидного и экстрапирамидного характера, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройствами двигательных функций. При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния, в том числе в комбинации с витамином В6 (пиридоксин). Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц. Препараты магния – магне В6, магвит, магнерот — назначают при сердечно-сосудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов). Магнерот содержит магния в таблетке 0,5 -32,8 мг; при приеме до 3,0 в сутки 196,8 мг. Аспаркам (панангин) в таблетке содержит калия 38,2 мг и магния 11,6 мг. Следовательно, по магнию при курсовом лечении, вместо 6 таблеток магнерота, следует принимать 17 таблеток аспаркама. Для улучшения метаболизма и базисного иммунитета следует получать в сутки аспаркам 6 таблеток+магнерот 2 таблетки+рибоксин 4 таблетки (магний –135,2 мг; калий –229,2 мг). Полезны блокаторы Ca- каналов: дантролен; циннаризин; верапамил. Ботулотоксин (ботокс; диспорт)---Белковый комплекс, получаемый от бактерий Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа А и некоторых других белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 тысяч Дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 тысяч Дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомально связанного белка, имеющего молекулярную массу 25 тысяч Дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина — специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут). Второй этап — интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования нервных окончаний альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретён, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли). Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6—8 месяцев. ^ Препаратов специфического действия в отношении шума в ушах не существует. В зависимости от природы шума, для устранения его причин используются следующие группы лекарственных средств: противосудорожные средства - карбамазепин, фенитоин, вальпроаты; обладают положительным эффектом в случаях, когда шум вызван клоническими сокращениями мышц среднего уха и мягкого нёба; психотропные средства - транквилизаторы (оксазепам, клоназепам), антидепрессанты (амитриптилин, доксепин); нейролептики –сульпирид; тиаприд; антигистаминные средства - прометазин, гидроксизин; эффективны при аллергических заболеваниях, вызывающих застой жидкости в ухе; коррекция состояния наружного уха, шейного отдела позвоночника, кровоснабжения ЦНС (включая артериальную гипертензию и астению). ^ Ориентируется на коррекцию микроциркуляции в области шеи и головы, состояния внутренних органов, применение противорвотных, дифенина, фенибута. НЕЙРОПЕПТИДЫ Регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в периферических системах. По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, по-видимому, не окончательное. Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин и нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта. Желудок выделяет пептидный гормон гастрин, почки — ренин и т. д. Замечено, что регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных процессов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не превышает нескольких минут. Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов плейотропии — способности каждого соединения оказывать влияние на несколько физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина, окситоцинстимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс гормонов щитовидной железы, а также активирует эмоциональное поведение и уровень бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных пептида — ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот, угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или «пангибина». Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, -эндорфин и др.). Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление ( ВИП, вещество Р, нейротензин). К нейропептидам относят любые пептиды, локализованные в нервной ткани и участвующие в регуляции функций ЦНС. В настоящее время известно около 100 нейропептидов, которые синтезируются различными популяциями нейронов мозга млекопитающих. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза (процессинг нейропептидов) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами. Популяции нейронов отличаются друг от друга по типу синтезируемых пептидов, т.е. имеют разный биохимический фенотип. Например, в субпопуляции нейронов (около 3000 клеток) дугообразного ядра гипоталамуса коэкспрессируется 3 типа снижающих аппетит пептидов: α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), галанин-подобный пептид и CART, а в другой субпопуляции этого же отдела – 2 возбуждающих аппетит пептида – нейропептид Y и белок AGRP (agouti-related peptide). И это не единственные пептиды дугообразного ядра, здесь также экспрессируются β-эндорфин, динорфин, энкефалин, галанин, грелин, нейротензин, нейромедин U, соматостатин и др. Эти пептиды высвобождаются централизованно и взаимодействуют с рецепторами других нейронов. Нейроны, синтезирующие нейропептид Y, также продуцируют нейромедиатор с ингибиторными свойствами ГАМК. Пептиды участвуют в передаче информации как и нейромедиаторы, однако в отличие от последних, могут принимать участие в регуляции поведения (например, материнского). Обычно нейропептиды взаимодействуют с рецепторами посредством связывания с G-белком. Тогда как медиаторы воздействуют на возбудимость других нейронов либо деполяризуя, либо гиперполяризуя их, нейропептиды обладают более широким спектром действия: они могут влиять на генную экспрессию, местный кровоток, образование синапсов и морфологию клеток нейроглии. Кроме того, в отличие от нейромедиаторов, они обладают продолжительным действием. Регуляторные пептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных переносчиков, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза , антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния способствуют слаженной работе сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Нейропептиды имеют несколько групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов - это объясняет их полифункциональность. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает действие непептидных соединений. Можно условно выделить два основных направления защитной терапии при нейродегенерациях: первичную и вторичную. Первичная включает прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада), вторичная – прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (окислительного стресса, нарушение баланса цитокинов, локального воспаления, апоптоза, нарушения иммунотрофической функции и т.д.). PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide), ВИП и PHI (peptide histidine isoleucine) – структурно сходные нейропептиды, эксрессирующиеся в центральной и периферической нервной системе и обладающие широким спектром биологической активности, выступают как нейромедиаторы, нейромодуляторы и нейротрофические факторы. Механизм нейропротекторного действия PACAP, вероятно, заключается в активации аденилатциклазы и MAP-киназы и ингибировании каспазы-3. Кроме того, PACAP стимулирует астроциты, которые высвобождают нейропротекторные факторы, такие как хемокины RANTES и MIP-1. ВИП тоже, по видимому, вовлечен в стимуляцию астроцитов, которые в ответ на активацию им высвобождают нейропротекторные пептиды ADNF и ADNP, а также некоторые цитокины. ^
^
|
отлично
3
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям