Ф КГМУ 4/3-04/02
ИП № 6 от 14 июня 2007 г.
Карагандинский государственный медицинский университет
Кафедра доказательной и медицины клинической фармакологии
ЛЕКЦИЯ
Тема: «Принципы клинико-фармакологического подхода к выбору лекарственных средств фармакотерапии заболеваний нервной системы»
Дисциплина фармакотерапия
Специальность 5В 110 300 «Фармация»
Курс 3
Время (продолжительность) – 1ч.
Караганда 2012 г.
Утверждена на заседании кафедры^
Зав. каф. ________ Калиева Ш.С.
Тема: Принципы клинико-фармакологического подхода к выбору лекарственных средств фармакотерапии заболеваний нервной системы.
Цель: по завершении лекции обучающиеся должны быть способны владеть методологией выбора наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств или их комбинаций при фармакотерапии заболеваний нервной системы с учетом знаний фармакодинамики и фармакокинетики, фармакогенетики, фармакоэкономики, взаимодействия лекарственных средств, нежелательных лекарственных реакциях, принципов доказательной дисциплины.
План лекции:
Основные состояния и заболевания, при которых применяют психотропные препараты;
Классификацию психотропных средств;
Клинико-фармакологическую характеристику основных групп психотропных средств;
Побочные действия психотропных средств;
Взаимодействие психотропных средств с другими лекарственными средствами.
Психотропные средства по основному, собственно психотропному, действию традиционно разделяют на психолептические и психоаналептические.
|
|
^ оказывают успокаивающее, затормаживающее, депримирующее действие и включают антипсихотики (нейролептики), редуцирующие психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение, и анксиолитики (транквилизаторы) вместе с группой снотворных препаратов, оказывающие успокаивающее, противотревожное и антифобическое действие как при невротических состояниях, так и у здоровых лиц. Отдельно выделяют группу нормотимических средств (нормотимики, тимоизолептики, стабилизаторы настроения), дающих антиманиакальный эффект и способных при длительном применении предотвращать развитие очередного обострения при аффективном и шизоаффективном психозах.
|
|
^ обладают возбуждающими, стимулирующими, активирующими, психоэнергизирующими свойствами и включают антидепрессанты (тимоаналептики, тимолептики), способные нормализовать патологически сниженное настроение, и психостимуляторы (психотоники), вызывающие психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых лиц.
|
|
К психоаналептикам иногда относят также группу нейрометаболических стимуляторов (ноотропы, церебропротекторы, адаптогены и средства, обладающие цереброваскулярными свойствами), способных активизировать метаболизм и энергетические процессы в клетках головного мозга. Однако, учитывая широту терапевтического действия и многообразие показаний к применению, в т. ч. при неврологических расстройствах, эту группу ЛС целесообразно рассматривать в самостоятельном разделе.
|
|
Представленная классификация носит достаточно условный характер. Между отдельными группами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты, которые одновременно обладают отчетливыми свойствами разных групп. К ним, например, относятся «тимонейролептики» (сульпирид) и «тимотранквилизаторы» (алпразолам). Клиническая практика показывает, что как один препарат может быть эффективным при разнообразных состояниях, так и представители различных классов психотропных средств могут с успехом применяться при одном и том же психопатологическом феномене. Это может объясняться либо широтой спектра психотропного действия препарата, либо известной общностью патогенеза некоторых состояний. К средствам с широким спектром психотропного действия, например, относят карбамазепин, который эффективен не только как противосудорожное средство, но и при маниях, депрессиях, агрессивном поведении, болевых синдромах и др. Некоторые антидепрессанты дают достаточно хорошие результаты не только при депрессиях, но и при тревожных расстройствах.
|
|
|
Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы) — группа психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение.
|
|
Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать описанные ниже экстрапирамидные расстройства и пролактинемию. Некоторые препараты в малых дозах способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу. В клинике это проявляется в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать серотониновые 5-НТ2-рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией.
|
|
Антипсихотические средства относят к следующим группам:
|
1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
|
алифатические (промазин, хлорпромазин);
|
|
пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
|
|
пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).
|
2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол).
4. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин).
6. Производные имидазолидинона (рисперидон).
7. Производные индола (дикарбин).
|
Алифатические фенотиазины обладают сильной адреноблокирующей и холиноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами; они характеризуются наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантен и бензамиды занимают промежуточное положение и оказывают преимущественно среднее антипсихотическое действие и умеренноили слабовыраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (рисперидон, клозапин, оланзапин, кветиапин) с достаточно выраженным общим антипсихотическим действием с отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.
|
|
^ Острые и хронические психозы и синдромы психомоторного возбуждения различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, шизофрения, а также органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния); у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальные состояния, ажитированная депрессия, депрессивно-бредовые состояния, некоторые обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства; синдром Жилля де ля Туретта, хорея и другие гиперкинетические двигательные расстройства; тяжелая бессонница, затяжная икота, некупирующаяся рвота, предоперационная премедикация, нейролептаналгезия (дроперидол). При купировании тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и бессонницы назначение антипсихотиков возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности транквилизаторов.
|
|
В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:
|
глобальное антипсихотическое инцизивное действие — способность ЛС равномерно редуцировать различные проявления психоза, связанная с первичным эмоциотропным действием нейролептиков и блокадой наиболее напряженных аффектов — страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии и т.д.; параллельно происходит редукция продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации, острые нарушения мышления); с этим видом воздействия связывается также способность нейролептиков препятствовать прогредиентности заболевания;
первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уровня бодрствования и гипнотическим действием; при правильном подборе ЛС проявляется уже в первые часы терапии;
избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим и первичным седативным эффектами;
активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой и проявляется увеличением инициативы, открытости, доступности психотерапевтическому и социореабилитационному воздействию;
когнитивное влияние проявляется у атипичных антипсихотиков в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
депрессогенное действие — способность некоторых (преимущественно седативных) антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии;
неврологическое действие связано с дофаминоблокирующим влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); экстрапирамидный эффект минимален у атипичных нейролептиков;
соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств препарата; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.
|
Наиболее важное значение при клиническом выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т.е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:
|
1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;
2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.), которым в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т.е. в широком диапазоне доз) оказывающие растормаживающее, активирующее действие;
|
4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин и др.), которые, обладая отчетливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией
|
|
^ осуществляется с учетом клинической картины, индивидуальной переносимости, а также в соответствии со спектром психотропного действия и побочных эффектов ЛС.
|
|
При шизофрении антипсихотики можно применять как курсом для купирования острого психоза, так и длительно в целях непрерывного подавления продуктивной симптоматики при хроническом течении психоза или для профилактики обострений заболевания и сдерживания темпа его прогредиентности, а также для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств. В соответствии с современными представлениями при проведении лечебно-профилактических мероприятий у больных шизофренией можно выделить 3 этапа.
|
|
Задача купирующей терапии заключается в быстром купировании психотической симптоматики (психомоторное возбуждение, агрессивность, негативизм, галлюцинаторно-бредовая, кататоно-гебефренная симптоматика). Этап продолжается до наступления клинической ремиссии, т. е. до существенной или полной редукции психоза. При адекватной антипсихотической терапии продолжительность этого этапа занимает от 4 до 12 нед. После стабилизации состояния переходят к этапу стабилизирующей (долечивающей) терапии, заключающейся в продолжении приема эффективного нейролептика в сроки от 3 до 9 мес. Цель — подавление резидуальной продуктивной симптоматики, постепенное ослабление седативного влияния и усиление стимулирующего воздействия антипсихотической терапии, коррекция негативной симптоматики и восстановление прежнего уровня социально-трудовой адаптации, а также предотвращение ранних рецидивов путем их быстрого выявления и своевременного усиления антипсихотической терапии. Особое значение при лечении хронических психозов приобретает этап профилактической терапии, который направлен на предотвращение развития новых приступов и замедление темпа прогредиентности заболевания. Показанием для проведения этого этапа являются прежде всего непрерывные и приступообразные формы параноидной шизофрении. При этом дозу эффективного нейролептика снижают до 20—30% максимальной при купировании приступа. Рекомендуется проводить непрерывную антипсихотическую терапию в течение 2 лет после первого эпизода, не менее 5 лет — после второго и неопределенно долгое время (пожизненно) после третьего приступа щизофрении.
|
|
Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм антипсихотиков [галоперидола деканоата, пипотиазина пальмитата, зуклопентиксола деканоата, флуфеназина деканоата, флупентиксола деканоата. Пролонгированные формы нейролептиков позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия, надежный контроль за приемом препарата, более стабильную и низкую эффективную концентрацию нейролептика в крови, с чем связывается меньшее количество побочных эффектов, а также более удобный для работающих лекарственный режим и более низкую общую стоимость лечения.
|
|
Назначение комбинации антипсихотических препаратов (особенно вместе с атипичными антипсихотиками) не рекомендуется, поскольку возрастает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуждением иногда допустимо назначение в виде короткого курса двух нейролептиков — одного с седативным, другого с мощным антипсихотическим эффектом (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином) или сочетание инцизивного антипсихотика с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом).
|
|
Дозы антипсихотика подбирают индивидуально (см. отдельные препараты). При отсутствии ургентных показаний (например, острого психоза или сильного возбуждения) дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или вводят небольшую тестовую дозу (например, 25—50 мг хлорпромазина). При отсутствии в течение 2 ч аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии и др.) дозу постепенно увеличивают.
|
|
Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы ЛС.
|
|
Отмена антипсихотических препаратов должна производиться постепенно, под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.
|
|
^ Наиболее частыми и тяжелыми являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, т. к. оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническуюсимптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например, тортиколис, окулогирный криз и др.), которая может наблюдаться уже после первых доз; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как экзацербация основного заболевания; позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.
|
|
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холиноблокаторов, так называемых корректоров нейролептической терапии. Назначение этих ЛС для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии не обосновано и не рекомендуется, поскольку они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать нарушения памяти и лекарственную зависимость.
|
|
Основную опасность представляет поздняя дискинезия, т. к. она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.
|
|
^ дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным старше 70 лет должно иметь очень серьезные обоснования.
|
|
^ (ЗНС; акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства — колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) — редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться при лечении любым нейролептиком. Неотложные мероприятия — отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; дантролен, бромокриптин. Продолжительность симптоматики (обычно 5—10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.
|
|
^ . Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции на нейролептики в анамнезе, тяжелые нарушения функций почек и/или печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).
|
Анксиолитики — ЛС, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности. В зависимости от характера действия транквилизаторы разделяют на препараты с выраженным седативным эффектом (применяют как снотворные средства) и дневные транквилизаторы, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации.
|
|
Основные эффекты транквилизаторов, соотношение и выраженность которых значительно варьируют:
|
анксиолитический, или транквилизирующий (уменьшение тревоги, страха, эмоциональной напряженности);
седативный (психомоторная заторможенность, дневная сонливость, сопровождаемые снижением концентрации внимания, уменьшением скорости реакций; потенцирование действия алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС);
миорелаксантный (проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);
противосудорожный;
снотворный (в зависимости от применяемой дозы характерен для всех бензодиазепинов, но собенно для препаратов с коротким t1/2);
амнестический;
вегетостабилизирующий (используют при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов).
|
В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты: 1) психостимулирующий (медазепам, клоразепат, оксазепам, тофизопам) и тимоаналептический (алпразолам) эффекты; 2) антифобический эффект (например, у алпразолама, клоназепама).
|
|
Тенденция назначать эти ЛС почти при любых связанных с эмоциональным напряжением расстройствах не всегда оправдана. Применение анксиолитиков может приводить к развитию привыкания (адаптации) к препарату с необходимостью постоянного повышения дозы для достижения эффекта, а также к формированию физической и/или психической зависимости. Рекомендуется применять их в минимально эффективных дозах, а терапию ими проводят как можно менее длительный период времени, обычно для купирования острых проявлений тревоги и стресса. Развитие зависимости к препаратам особенно вероятно у больных со злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе и у больных с расстройством личности.
|
|
Бензодиазепины (алпразолам, диазепам, клоназепам, клоразепат, лоразепам, медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам, тофизопам, триазолам, феназепам, флунитразепам, хлордиазепоксид) — наиболее эффективная и распространенная группа транквилизаторов и гипнотиков. Они действуют на бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМКА-рецепторами. Более старые анксиолитические средства, такие, как мепробамат и барбитураты, в настоящее время практически не применяют, поскольку по сравнению с бензодиазепинами вызывают более серьезные побочные эффекты.
|
|
Показания. Невротические и тревожные расстройства, паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессовые реакции; нервное напряжение, тревога при психосоматических заболеваниях; соматоформные расстройства; эндогенные психозы (как вспомогательное средство); состояние беспокойства, сопровождающее заболевания внутренних органов; спазмы, ригидность мышц, контрактуры; эклампсия; столбняк и все виды судорожных состояний; психические заболевания с двигательным беспокойством, возбуждением, резкой тревогой, явления абстиненции и делирий при алкоголизме; расстройства сна различного происхождения; премедикация, вводный наркоз; начинающиеся преждевременные роды и угроза преждевременных родов вследствие мышечного спазма (только в конце III триместра беременности); облегчение родовой деятельности (для парентерального введения); преждевременная отслойка плаценты (для парентерального введения); невротические расстройства у детей; заболевания, сопровождающиеся повышенным мышечным тонусом, спастичностью или гиперкинезами; эпилептический статус (для парентерального введения).
|
|
^ . Бензодиазепиновые анксиолитики назначают в виде короткого курса (2—4 нед) для облегчения симптомов сильной, дезадаптирующей или субъективно тяжело переносимой тревоги, которая наблюдается изолированно или в сочетании с бессонницей, кратковременным психозом, психосоматическим или органическим заболеванием. Применение бензодиазепинов для лечения непродолжительных состояний легкой тревоги неадекватно и неоправданно. Для лечения бессонницы бензодиазепины используют только в тяжелых случаях, приводящих к дезадаптации или выраженному дистрессу больного.
|
|
При пересчете суточной дозы бензодиазепинов нужно иметь в виду, что 5 мг диазепама приблизительно эквивалентны 15 мг хлордиазепоксида, 0,5 мг лоразепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазепама, 10 мг темазепама.
|
|
