Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии 14. 00. 09 Педиатрия
|
|
Скачать 0.8 Mb.
|
|
Диссертационный совет Д 208.072.02 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Казюковой Тамары Васильевны Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета профессор Наталья Павловна Котлукова АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ На правах рукописи Казюкова Тамара Васильевна Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии 14.00.09 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава). ^ Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Кисляк Н.С. Доктор медицинских наук, профессор Самсыгина Г.А. ^ Доктор медицинских наук, профессор Ильенко Л.И. Доктор медицинских наук, профессор Коровина Н.А. Доктор медицинских наук, профессор Финогенова Н.А. ^ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится «01» июня 2009 г. в 14.00 час. на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997 Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997 Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «31» марта 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор Артамонов Р.Г. ^ Актуальность проблемы. Железодефицитные состояния (ЖДС) до сих пор остаются актуальной проблемой здравоохранения во всем мире в связи с их широкой распространенностью, особенно среди детей раннего возраста, подростков, менструирующих женщин, составляющих группы высокого риска (Казакова Л.М., 1983; Баранов А.А., 2004; Финогенова Н.А., 2004; WHO, 2002; Nathan D & Oski F, 2003; Andrews NC, 2007). По данным ВОЗ, около 20% населения планеты испытывают дефицит железа (ДЖ), причем даже для вполне благополучных стран эта проблема остается весьма насущной (WHO, 2002; 2004), хотя значительно чаще ДЖ регистрируется в странах с низкими экономическими показателями (DeMaeyer EM, 1989; Domelöff M, 2001; Makola D, 2003; Mehansho H, 2006; Ziauddin HSM, 2007). Социальную значимость ДЖ связывают, главным образом, с его последствиями, которые в значительной степени снижают качество жизни. В настоящее время в России, несмотря на значительные успехи в развитии педиатрии, не отмечается тенденции к снижению числа детей и подростков, страдающих ЖДС, а их распространенность варьирует от 10 до 80% в зависимости от региона. При этом региональные статистические данные по частоте ЖДС довольно сильно разнятся, и их трудно однозначно интерпретировать (Воронцов И.М, 2001; Казакова Л.М., 2002; Коровина Н.А., 2002; Сахарова Е.С., 2005). Поскольку анемия – это гематологический синдром, проявляющийся снижением уровня гемоглобина (Hb) и, соответственно, гипоксией тканей, то выяснение причин анемии является актуальной задачей практической педиатрии. В свою очередь, железодефицитная анемия (ЖДА) характеризуется ослаблением эритропоэза из-за несоответствия между потребностями в железе и его поступлением. Развитие ЖДС чаще всего связано с алиментарными факторами, нарушением всасывания или утилизации железа, либо его увеличенными потерями. Причем у детей раннего возраста ДЖ обусловлен, в основном, алиментарными причинами (Нетребенко О.К., 2007; Боровик Т.Э., 2007), а у подростков его развитию способствует пубертатный спурт, сочетающийся у девушек с наступлением менархе (Жуковец И.В., 2004; Тарасова И.С., 2006; Коколина В.Ф., 2007). Однако до сих пор многие стороны метаболизма железа и характерные лабораторные изменения, в частности при различных степенях тяжести ЖДА, остаются не до конца уточненными, что может являться предпосылкой для поздней диагностики и неадекватной терапии (Hentze MW, 2004; Merkel D, 2005; Andrews NC, 2007). Свою лепту в развитие ДЖ вносят частые инфекции, длительные и хронические воспалительные заболевания, гиперпластические процессы. Причем большинство авторов указывает на относительный характер изменений лабораторных тестов, оценивающих обмен железа при различной патологии, что обусловлено, как отсутствием общепринятых достоверных критериев подтверждения ДЖ, так и игнорированием вклада сопутствующих заболеваний и ассоциированных состояний в нарушения железного статуса (Коровина Н.А., 2002; Малкоч А.В., 2006; Дубнинская Л.В., 2007; Kawabata H, 2006; Himmelfarb J, 2007). Метаболизм железа – один из самых высокоорганизованных процессов, включающий сложный цикл транспорта, хранения, использования и реутилизации, причем каждый из этих этапов контролируется и регулируется целым каскадом реакций. Всего в настоящее время открыто около 20 регуляторных молекул, контролирующих метаболизм железа (Румянцев А.Г., 2005; Рябчиков О.П., 2006; Ganz T, 2005; Napier I, 2005; Ke Y, 2006; Ponka P, 2008). К важнейшим белкам, принимающим участие в метаболизме железа, относятся кислый (КФ) и щелочной ферритин (ЩФ), ферритин эритроцитов (ФЭ), трансферрин (Тф), трансферриновый рецептор (ТфР), гепсидин и др., функции которых заключаются в хранении, транспортировке и регуляции гомеостаза железа. Организм плода вследствие быстрого роста требует большого количества железа для обеспечения энергетических процессов, но избыток железа может приводить его к гибели из-за несовершенства антиоксидантной защиты. Биологический путь антенатального развития настолько значим для здоровья, что даже незначительные отклонения в обеспеченности микронутриентами, в том числе, железа, могут проявляться в дальнейшем пожизненной недостаточностью иммунитета, нарушениями нервно-психических функций (Воронцов И.М. 2001; Lozoff B., 2000; Richardson M, 2007). И хотя у доношенных и недоношенных новорожденных детей показатели обмена железа изучены довольно хорошо, они ограничиваются, как правило, определением белков, участвующих в транспорте и хранении железа (Bessler H, 2001; Nathan D & Oski F, 2003; Specker B, 2004). В то же время исследования, посвященные изучению метаболизма железа и его регуляции на протяжении раннего онтогенеза, немногочисленны и касаются, в основном, только последнего триместра беременности (Bradley J, 2004). В большинстве случаев причиной внутриутробной гибели плода являются фатальные нарушения, обусловленные воздействием бактерий, вирусов и их ассоциаций (Косушкина Г.В., 2000; Bessler H, 2001), что сопровождается нарушением выработки интерлейкинов (ИЛ), как провоспалительной (ИЛ-6, ФНО-α и др.), так и противовоспалительной (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) направленности (Gambling L, 2004; Bessler H, 2005). Однако до настоящего времени отсутствуют работы, посвященные изучению состояния основных противо- и провоспалительных цитокинов и их взаимосвязи в раннем онтогенезе человека, механизмам их поломки у плода в зависимости от этиологии воздействующих патогенов. Гомеостаз железа для организма крайне важен, поскольку как избыток железа, так и его дефицит ведут к нарушению жизненно важных процессов. Однако результаты исследований, имеющих непосредственное отношение к механизмам и особенностям метаболизма железа у детей в возрастном аспекте, а также отсутствие единых критериев верификации ЖДС, часто не учитывающие показатели в разнородных группах из различных социальных сегментов современного общества, затрудняют выработку рациональной тактики профилактических и лечебных мероприятий (Шиляев Р.Р., 2004; Domelöff M, 2001; Andrews NC, 2007). Не всегда четко воспринимается роль нарушений феррокинетики при инфекционно-воспалительных заболеваниях, что с клинических позиций серьезно тормозит понимание сущности патофизиологических процессов при этих состояниях. Остаются недостаточно изученными с позиций современной науки и практической педиатрии такие аспекты как внедрение и разработка лабораторных тестов, оценивающих обмен железа, многие вопросы патогенеза, диагностики, последствий ДЖ и возможностей его лечения, что мешает разработке доказательных критериев ДЖ, препятствует выработке современных протоколов диагностики, лечения и эффективной профилактики ЖДС. Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит обосновать новые и современные подходы к диагностике ЖДС, разработать адекватную и наиболее оптимальную лечебную тактику, тем самым, способствуя снижению риска развития тяжелых последствий ДЖ. ^ Установление возрастных особенностей метаболизма железа и состояния факторов гемопоэза в норме и при патологии, включая антенатальный период, и совершенствование лабораторно-клинической диагностики его нарушений для обоснования методов эффективного лечения и разработки оптимальных схем профилактики ЖДС на современном этапе. ^
^
^ Впервые в мировой практике на основании комплексного изучения содержания железосодержащих (ЩФ и КФ) и железорегулирующих протеинов (Тф, рТфР, ЭПО, гепсидин, ЭФ) и факторов гемопоэза (В12, Фол) прослежены процессы становления метаболизма железа в раннем онтогенезе, в сопоставлении с периодами развития и гестационным возрастом (ГВ) плода. Для стадии эмбриогенеза и раннего фетогенеза характерны высокие значения ЩФ и КФ (1298 и 300 мкг/г белка соответственно), ЭПО (321,5 мкЕД/г белка) и рТфР (10,6 мг/г белка), что указывает на эссенциальность железа и его непосредственное участие в пролиферативных и пластических процессах, органогенезе, формировании структур ЦНС и др. Обнаружена тесная взаимосвязь между уровнями ЩФ и рТфР (r=0,8824, p<0,00001), с «пиками» подъема на 7-11 нед (2265,0 мкг/г белка и 15,7 мг/г белка соответственно) и на 12-15 нед (1511,0 мкг/г белка и 12,0 мг/г белка), что позволяет рассматривать ЩФ и рТфР в качестве индикаторов интенсивности пролиферативных процессов и важных прогностических факторов нарушений внутриутробного развития плода. Установлено, что в тканях плодов уже на 5 нед содержание железа достаточно высоко (16,3 мкг/г белка), а пик его накопления регистрируется между 35-й и 40-й нед гестации (35,9 мкмоль/л), при этом существует прямая корреляция между уровнем железа и ГВ (r=0,9398, p<0,0001), а после 19-й нед – между железом и Тф (r=0,8827, p<0,0001). Определены значения витаминов В12 и фолатов и показано, что их содержание в течение всего антенатального периода остается стабильным (r=0,5328, p<0,0007), поддерживая на неизменном уровне синтетические процессы. Впервые у развивающихся плодов и новорожденных детей определены значения ЭФ и установлена его тесная корреляция с уровнем ЭПО (r=0,9691, p<0,0001), что дает ценные сведения об эффективности эритропоэза и помогает в оценке степени гипоксии. Впервые в раннем онтогенезе исследовано содержание гепсидина, показавшее его низкие значения (22,4-27,4 пг) вне зависимости от ГВ, что позволяет плоду постоянно рекрутировать железо на протяжении всего внутриутробного развития. Выявлена высокая событийная вероятность динамики содержания изученных показателей в зависимости от ГВ: для железа (R2=0,8554), Тф (R2=0,9393), ЩФ (R2=0,9188), рТфР (R2=0,8694), ЭПО (R2=0,8527), гепсидина (R2=0,9187), фолатов (R2=0,7729), что свидетельствует об общих закономерностях и соподчиненности процессов метаболизма железа в период раннего онтогенеза. Впервые в мировой практике в процессе внутриутробного развития определены значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-) и установлены закономерности их синтеза – высокая экспрессия на ранних сроках гестации (375,9 и 55,8 пг/г белка соответственно) и резкое снижение после плацентации (17,5 и 6,1 пг/г белка соответственно, p<0,001), что, весьма вероятно, на первых неделях гестации обеспечивает протективный эффект плоду, а в дальнейшем – его динамичное развитие. Событийная вероятность подобного сценария весьма высока как для ИЛ-6 (R2=0,8749), так и ФНО- (R2=0,8298), о чем также свидетельствует тесная корреляция между ФНО-, ЩФ и рТфР (r=0,9580, p<0,0001), что может служить важным инструментом в установлении нарушений внутриутробного развития плода. Впервые у плодов (самопроизвольных выкидышей) определены значения железорегулирующих белков (ферритин, гепсидин) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) в зависимости от этиологии ИВЗ, а также выявлены механизмы, способствующие поломке иммунного ответа плода. Установлено, что в условиях инфекции у плодов 19-28 нед гестации происходит повышение содержания ферритина, гепсидина, ИЛ-6 и ИЛ-2 на фоне незначительного подъема уровней ИЛ-8 и ИЛ-10, стагнации ФНО-, причем более выраженные изменения происходят при бактериальных и микст-инфекциях. Полученные результаты говорят об активном участии железорегулирующих белков в воспалительных реакциях, ассоциированных с системой мононуклеарных фагоцитов, и свидетельствуют о незрелости лимфоидной системы и гранулоцитопоэза, что, вероятно, приводит к неспособности плода сформировать системную воспалительную реакцию и справиться с инфекцией. На большом клиническом материале проведено исследование параметров метаболизма железа более чем у 2600 детей и подростков из различного социума и подтверждено, что у грудных детей ДЖ, прежде всего, связан с алиментарным фактором и социальным статусом семьи. Так, у детей из дома ребенка ГУИН, в подавляющем большинстве случаев находившихся на грудном вскармливании, была обнаружена ЖДА в 50,9% случаев, что в 5 раз превышало частоту ЖДА по Москве у детей аналогичного возраста (10,4%). Выявлена зависимость развития ЖДС у детей первого года жизни от неадекватного вскармливания, раннего введения в рацион цельного молока. В то время как у подростков дефицит железа ассоциирован с пубертатным спуртом в сочетании с редуцированными диетами, социальными факторами, курением, хроническими заболеваниями ЖКТ, а у девушек дополнительно – с наступлением менархе, нарушениями менструальной функции. Определены лабораторные критерии нарушений метаболизма железа, позволяющие различить истинный дефицит железа (ДЖ) от анемии на фоне острых и хронических ИВЗ, что важно для проведения дифференциального диагноза и диктуется разными подходами к терапии этих состояний. Показано, что для истинного ДЖ характерно сочетание низких значений СФ (менее 12-15 мкг/л) и гепсидина (ниже 8 пг/мл) с повышением ЭПО (более 80 мкЕд/л) и рТфР (более 5,5 нг/мл). Острые ИВЗ характеризуются высоким содержанием СФ (более 600 мкг/л) и низким уровнем гепсидина (ниже 8 пг/мл) в сочетании с повышением ЭПО (более 80 мкЕд/л) и рТфР (выше 5,5 нг/мл). В то время как хронические воспалительные заболевания ассоциируются с высоким содержанием СФ (более 600 мкг/л) в сочетании с низкими значениями гепсидина (менее 8 пг/мл), ЭПО (менее 3,0 мкЕд/л) и повышенным уровнем рТфР (более 5,5 мкг/л). Показано, что анемия на фоне острых ИВЗ в большинстве случаев (91,2%) купируется самостоятельно, в отличие от анемии, ассоциированной с хроническими инфекционными процессами, при которой 20-30% пациентов нуждаются в назначении специальной корригирующей терапии. Впервые с позиций комплексной оценки показателей обмена железа и антиоксидантно-прооксидантного баланса определена эффективность применения препаратов железа различных фармакологических групп. Разработана схема поэтапного ведения детей с железодефицитными состояниями и дано научно-практическое обоснование оптимальной тактики лечения и профилактики в зависимости от степени выраженности дефицита железа и социального статуса пациентов. ^ Показатели метаболизма железа и цитокинов могут служить ценными прогностическими критериями в оценке нарушений внутриутробного формирования и развития плода. Комплекс биохимических тестов оценки параметров феррокинетики, основанный на определении в сыворотке крови уровней ферритина, гепсидина, ферритина эритроцитов, растворимого трансферринового рецептора, в сочетании с рутинными методами исследования содержания железа сыворотки, ОЖСС, НТЖ рекомендуется использовать для выявления ЖДС у детей раннего возраста и подростков, составляющих группы высокого риска по развитию дефицита железа. Разработанная схема поэтапного ведения пациентов с ЖДС с использованием нескольких ступеней проведения обследования для уточнения генеза анемии и выявления факторов-релевантов ДЖ должна стать частью стандартного протокола обследования и лечения детей и подростков с железодефицитной анемией (ЖДА). Для повышения комплаентности к терапии и эффективности лечения детей с ЖДС следует использовать ферропрепараты, обладающие наиболее благоприятным профилем эффективность/безопасность, химическую основу которых составляют неионные несолевые комплексы железа. С целью повышения мер по профилактике ЖДС у детей и подростков из различного социума необходимо активное привлечение государственных, социальных и медицинских учреждений, всего современного сообщества. ^ Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы Морозовской ДКБ, детских поликлиник №148, №73, №91 г. Москвы, домов ребенка №25 г. Москвы и Учреждения №УУ-163/5 г.Можайска ГУИН Минюста РФ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами, интернами и ординаторами; в практической работе врачами-педиатрами г. Москвы, а также в работе кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ, кафедры питания детей и подростков ГОУ ДПО РМАПО. Издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей педиатров «Дефицит железа у детей и подростков: клиника, диагностика, профилактика и лечение» (УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России; М., УМО-581 – 26.10.2006). ^ – педиатрия, гематология, перинатология. Апробация работы. Состоялась на научно-практической конференции кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ совместно с отделениями Морозовской ДКБ, Российской ДКБ, ГУ Гематологический научный центр РАМН (Москва, апрель 2008 года). ^ . По теме диссертации опубликовано 65 научных работ, из них 22 – в центральной печати. Материалы диссертации были обсуждены и доложены на V Международном конгрессе «Иммунореабилитация и иммунопрофилактика в медицине» (Тенерифе-1999), II Международном конгрессе педиатров (Иерусалим-2000), VI и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва-1999; Москва-2000), VII конгрессе (Москва-2003) и IX съезде педиатров России (Москва-2004), III конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва-2005), Российском форуме «Мать и дитя» (Казань-2007), региональных научно-практических конференциях (Новосибирск-2003, Тверь-2006, Чебоксары-2008), научно-практических конференциях для педиатров и гематологов различных административных округов г.Москвы (2001-2002гг.), научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДКБ (декабрь-2000, октябрь-2008). ^ . Диссертация изложена на 314 страницах. Работа состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя; иллюстрирована 125 таблицами и 80 рисунками. Библиографический указатель включает 94 отечественных и 237 зарубежных источников. ^ Клиническая характеристика пациентов Работа выполнялась на протяжении 1997-2008 гг. на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ (зав. каф. – д.м.н. проф. Самсыгина Г.А.). Обследование детей и подростков осуществлялось в клинических отделениях Морозовской ДГКБ (гл. врач – Фомина В.Л.), детском гинекологическом отделении (зав. – к.м.н. Дядик Т.Г.) Российской ДКБ (гл. врач – д.м.н. проф. Ваганов Н.Н.); при диспансеризации в детских поликлиниках г. Москвы: №63 (гл. врач – Каленова Г.И.), №91 (гл. врач – Петрова Л.П.), №73 (гл. врач – Панкратов И.В.), №148 (гл. врач – Романов М.В.); в домах ребенка №25 (гл. врач – Слепак Л.К.) и Учреждения УУ-163/5 г. Можайска ГУИН Минюста РФ (гл. врач – Ярова Л.З.). Плоды для исследования (абортусы) были получены после искусственного прерывания беременности или после самопроизвольных выкидышей в роддоме №27 (гл. врач – Стригалева З.М.). У развивающихся плодов исследовали пуповинную кровь, полученную методом кордоцентеза1, доцентом кафедры акушерства и гинекологии п/ф ГОУ ВПО РГМУ Коноплянниковым А.Г. (зав. каф. – акад. РАМН д.м.н. проф. Савельева Г.М.); у новорожденных детей кровь получали из пуповины сразу после родов (зав. род. отд. роддома №27 – Солоницын А.Н.). В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач нами определены показатели обмена железа и цитокинов у 65 плодов в возрасте 5-35 нед гестации и у 28 новорожденных, среди которых было 13 преждевременно рожденных и 15 доношенных детей (табл. 1). Также нами проведено обследование 2670 детей из различного социума, 2220 (83,1%) из которых составили дети до 3-х лет, 49 (1,8%) – дети в возрасте 9-11,5 лет, 401 (15,1%) – подростки в возрасте 12-17,5 лет (табл. 2). Таблица 1 ^
^
Помимо этого, в динамике нами обследовано 104 больных ребенка (61 девочка и 43 мальчика) в возрасте от 5 мес до 17,5 лет, у которых анемия была ассоциирована с инфекционно-воспалительными заболеваниями (ИВЗ) различной этиологии и локализации. Среди пациентов данной группы было 48 (46,2%) детей раннего возраста (Me=18 мес) и 56 (53,8%) подростков (Me=15 лет). У 85 из них (81,7%) наблюдалась анемия легкой (90>Hb<110/ 120 г/л), у 19 (18,3%) – средней (70>Hb<90 г/л) степени тяжести (табл. 3). Таблица 3 ^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям