А. В. Туев, В. Ю. Мишланов хронические бронхообструктивные заболевания и сердечно-сосудистая система пермь, 2008
|
|
Скачать 2.26 Mb.
|
|
Обострение ХОБЛ В лечении ХОБЛ Основные принципы лечения тяжелого обострения Функциональная активность нейтрофилов Лечение ЛС у больных ХОБЛ |
|
^ это этап развития заболевания, характеризующийся изменением обычного уровня дыхательного дискомфорта (диспноэ), кашля и/или мокроты, который выходит за рамки повседневной вариации, развивается достаточно быстро и может быть подвержен изменению под влиянием регулярного лечения. Роль инфекционного фактора не связывают с началом заболевания. Но инфекция может играть существенную роль в развитии обострений и, следовательно, влиять на прогрессирование болезни. Вероятность участия микробов более высока при тяжелом обострении ХОБЛ. В клинической практике критериями для назначения антибактериальной терапии считают наличие гнойной мокроты, увеличение ее количества при усугублении признаков дыхательной недостаточности. Эти критерии являются так называемыми большими критериями, указывающими на инфекционные причины обострения. Влияние таких факторов, как лейкоцитоз периферической крови, повышение температуры и других признается менее значительным. Следует обратить внимание на установленную роль определенных видов микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, Chlamydophila pneumoniae et Mycoplazma pneumoniae [393]. Учитывая, возможность микроорганизмов модулировать иммунные реакции, нельзя исключить вероятность, что некоторым инфекционным агентам в дальнейшем будет приписана роль факторов риска или этиологических факторов ХОБЛ. Т.е. вопрос, могут ли инфекционные агенты формировать типичную иммунологическую модель ХОБЛ, остается открытым. В настоящее время недостаточно данных о том, как меняется характер течения ХОБЛ при условии иррадикации микробов, колонизирующих дыхательные пути. Надо учитывать, что добиться иррадикации путем применения только антибактериальной терапии, практически невозможно. Поэтому неэффективность антибиотиков в отношении изменения течения ХОБЛ нельзя считать фактом, указывающим на второстепенное значение инфекции в развитии заболевания. Прогрессирование ХОБЛ и неблагоприятные исходы течения болезни могут быть связаны с разными патофизиологическими и патоморфологическими изменениями в органах дыхания. Это относится к случаям прогрессирующего склероза различных участков бронхиального дерева, прогрессирующего диффузного пневмосклероза, вызывающего нарушение эластической тяги легких, прогрессирующей буллезной или диффузной эмфиземы, рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии и т.д. Но многие больные испытывают прогрессирующее ухудшение здоровья по причинам, нарушающим гемодинамику вследствие поражения сердечно-сосудистой системы. В некоторых публикациях упоминается классификация больных ХОБЛ на два клинических типа: «pink puffer» и «blue blotter». Первый – «розовые пыхтельщики» имеют относительную компенсацию по газовому составу крови. Эта компенсация достигается усиленной работой основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры, адекватным функционированием сердечно-сосудистой системы. Но внешне «розовые пыхтельщики» производят впечатление страдающего человека. Они занимают вынужденное положение (чаще опираются на широко расправленные руки), имеют «шумное» дыхание, осуществляемое через сомкнутые на выдохе губы, что помогает им поддерживать более широкий просвет дыхательных путей. Второй клинический тип больных ХОБЛ – «синие одутловатики» имеют более плохой прогноз по отношению к первому клиническому типу больных. Это вызвано нарушением газового состава крови. Кожные покровы и слизистые имеют синюшную окраску. Больные занимают горизонтальное положение в постели с высоким изголовьем. Они не имеют «шумного» дыхания. Вспомогательная мускулатура практически не участвует в акте дыхания. Но при физическом обследовании больного можно обнаружить признаки сердечной недостаточности, включая отеки. Представленные клинические состояния течения ХОБЛ не описывают всего существующего разнообразия. Тем не менее, на сегодняшний день нет другой приемлемой классификации, которая могла бы объяснить, почему заболевание имеет различную скорость прогрессирования у разных больных, почему в некоторых случаях преобладают явления бронхиолита, в других – бронхита, в третьих – эмфиземы, в четвертых – диффузного пневмосклероза, и у многих пациентов – поражение сердечно сосудистой системы. Вероятно, все эти недостатки современного понимания проблемы ХОБЛ отражаются на неудовлетворительных результатах лечения. Перспективы улучшения прогноза развития заболевания могут быть связаны с внедрением в практику мониторирования некоторых маркеров системного воспаления, которые, по данным научных исследований, имеют высокую точность: ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ [324, 343]. ^ остается много нерешенных вопросов. До сих пор нет уверенности в том, что та или иная группа препаратов способна остановить прогрессирование заболевания, нет методов, позволяющих вернуть утраченные функциональные способности легких. Доказано, что отказ от курения и длительная малопоточная оксигенотерапия у больных ХОБЛ, имеющих снижение PO2 < 50 мм рт.ст., продляют жизнь. Медикаментозные средства применяются с целью уменьшения симптомов заболевания [35, 52, 122, 267]. Патогенетическая терапия основана на устранении ведущих механизмов бронхиальной обструкции: гиперсекреции мокроты и обтурации бронхов слизистыми пробками. Эти эффекты достигаются холинолитическими препаратами, среди которых наиболее активен тиотропиум бромид [153]. Холинолитики в меньшей степени, чем β2-агонисты эффективны и в отношении устранении спазма гладкой мускулатуры бронхов. Однако оба названных механизма бронхиальной обструкции часто составляют всего около 10 %. Преобладающий по выраженности необратимый компонент бронхиальной обструкции формируется за счет склеротических изменений стенки бронхов и экспираторного закрытия бронхиол гипервоздушными зонами легких (бронхоклазия). С целью устранения симптомов дыхательной недостаточности β2-агонисты эффективны не менее чем холинолитики, особенно длительно действующие препараты (оксис и другие формы форматерола или сальметерол) [124, 354]. В серии научных исследований было продемонстрировано, что форматерол и сальметерол более эффективны, чем ипратропиум бромид [52, 354]. Применение противовоспалительных препаратов, особенно комбинации ингаляционных ГК и длительно действующих β2-агонистов (например, симбикорт), более эффективно, чем лечение бронхолитиками [3, 52, 60, 124, 195, 321]. У некоторых больных длительное лечение такой комбинацией позволяет увеличить ОФВ1. Лечение комбинированными препаратами достоверно снижает частоту обострений ХОБЛ [52, 195]. Комбинированные препараты следует назначать раньше, поскольку значительное ограничение воздушного потока препятствует адекватному проникновению препарата в нижние дыхательные пути у больных с тяжелым течением ХОБЛ. Симбикорт, в состав которого входит быстро и длительно действующий β2-агонист – формотерол, позволяет достичь хорошего комплайнса, удобен для облегчения дыхания самим пациентом и одновременно оказывает противовоспалительное действие. Эффективность комбинированных препаратов значительно выше монотерапии длительно действующими β2-агонистами, потому что имеет место потенцирующее действие: ГК стимулируют активность β2-адренорецепторов, и β2-агонисты повышают активность рецепторов к ГК [124]. Эффективность противовоспалительных препаратов можно частично объяснить устранением отека дыхательных путей, который в период обострения заболевания приобретает особенное значение. Отек стенки дыхательных путей может значительно влиять на вентиляционные показатели в мелких бронхах и бронхиолах, имеющих, даже в норме, просвет менее 1 мм. Интересную гипотезу эффективности ингаляционных ГК у больных ХОБЛ предложили недавно европейские ученые [369], согласно которой эти препараты предупреждают обострения заболевания, уменьшают выраженность симптомов и улучшают качество жизни у тех пациентов, в индуцированной мокроте которых выявлено увеличение количества эозинофилов более 3 % [321]. Эти данные позволяют говорить об «астмоподобном течении ХОБЛ» у некоторых пациентов. Однако авторы отмечают, что эффективность ГК у больных БА выше, чем у больных ХОБЛ. Обострение ХОБЛ требует особой тактики ведения больного [393]. ^ заключаются в следующих мероприятиях:
Тяжелое обострение требует неотложной госпитализации больного, начала интенсивной терапии, которая складывается из кислородотерапии, ингаляционного введения ипратропиума бромида, β2-агонистов или комбинированного препарата беродуал в дозе 20 капель (1 мл или 0,25 мг ипратропиума бромида и 0,5 мг фенотерола гидробромида). На период обострения больному назначают короткий курс системных ГК. Преднизолон в количестве 20 мг в сутки перорально или 30-60 мг внутривенно. Если причиной обострения является бактериальная инфекция, назначают антибиотики [122]. Длительное применение системных ГК неэффективно при ХОБЛ и может вызвать многочисленные серьезные побочные действия [35, 267]. Более предпочтительным является введение пульмикорта через небулайзер в период обострения заболевания с последующим назначением симбикорта для длительной терапии, предупреждающей обострение заболевания [274, 321]. Системные ГК имеют преимущество только в состоянии ацидоза в период тяжелого обострения ХОБЛ и должны быть назначены коротким курсом не более 7-10 дней [122]. Согласно современным данным микробная инфекция не является этиологическим фактором у больных ХОБЛ. Но активность микрофлоры дыхательных путей (микробная нагрузка на систему иммунитета) значительно возрастает в период обострения заболевания. Вопрос: является ли микробная инфекция причиной обострения во всех случаях, – остается дискутабельным. Причины обострений ХОБЛ разнообразны – инфекция трахеобронхиального дерева, атмосферные полютанты, пневмония, легочная эмболия, спонтанный пневмоторакс, перелом ребер, неадекватное использование седативных препаратов или бета-адреноблокаторов, право- и левожелудочковая сердечная недостаточность и аритмии. Обострение заболевания принято делить на гнойное (I тип обострения), когда терапия антибиотиками считается оправданной, и слизистое (II и III типы обострения по N.R. Anthonisen, 1987) [175, 194, 393]. I тип – наличие одышки, увеличение объема выделяемой мокроты и появление ее гнойного характера. II тип – любое сочетание только 2-х симптомов, характерных для 1-го типа. III тип – наличие только 1 из симптомов, характерных для 1-го типа, но в сочетании с лихорадкой, учеличением ЧД и ЧСС на 20 % по сравнению с исходными данными. Таким образом, выделяют большие критерии обострения ХОБЛ – 1) усиление одышки, 2) увеличение объема мокроты, 3) усиление гнойности мокроты и малые критерии обострения – 1) инфекция верхних дыхательных путей, 2) лихорадка, 3) свистящее дыхание, 4) усиление кашля, 5) повышение числа дыхательных движений и ЧСС на 20 % по сравнению со стабильным состоянием. Более тяжелым считают обострение, при котором выявляются все три больших критерия. Условно допускается, что тяжелое обострение имеет большую вероятность обострения инфекционного процесса и соответствует I типу по классификации N.R. Anthonisen (1987). При этом наиболее приемлемым критерием дифференциальной диагностики причин обострения считают характер мокроты. Международные рекомендации указывают на необходимость обращать внимание на усиление одышки, увеличение объема мокроты, гнойный характер мокроты. Антимикробная терапия ускоряет разрешение обострения и влияет на прогноз при тяжелом обострении ХОБЛ [175]. Кроме признаков тяжелого обострения ХОБЛ и/или признаков обострения 1-го типа по N.R. Anthonisen (1987), показаниями к антибактериальной терапии в период обострения ХОБЛ являются: тяжелая интеркуррентная патология у пожилых и ослабленных пациентов, тяжелая или часто рецидивирующая бактериальная инфекция дыхательных путей (сезонные обострения в течение нескольких лет), признаки иммунодефицитного состояния, особенно в условиях длительного применения системных ГК, дополнительные факторы нарушения дренажной функции бронхов (бронхоэктазы и др.) [175]. Принципы антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ следующие: по-возможности монотерапия, применение препаратов, эффективных в отношении Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, Chlamydophila pneumoniae et Mycoplazma pneumoniae, (Pseudomonas Aeruginosa – у пациентов с тяжелым течением заболевания, при ОФВ1 < 35 % от должных величин), длительность лечения 7-14 дней, при необходимости парентерального введения – применение схемы перехода на пероральный прием, хорошая переносимость, хорошее соотношение цены и эффективности препарата, хорошее проникновелие препарата в бронхи, отказ от ингаляционного пути введения, учет региональных особенностей выявления резистентных штаммов микробов [149, 393]. Основными следствиями ХОБЛ являются прогрессирующая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Реже встречается буллезная эмфизема легких и другие осложнения. Несколько лет назад внедрение в пульмонологическую практику мультидетекторной спиральной компьютерной томографии позволило обратить внимание на серьезное осложнение ХОБЛ – тромбоэмболию ветвей легочной артерии. Распространенность этого осложнения составляет от 3,3 до 31 % всех эпизодов обострения заболевания [230, 357, 383]. Как правило, у больного тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ или в состоянии обострения имеются признаки декомпенсации легочного сердца (ЛС). Поэтому необходимо назначение мочегонных препаратов и вазодилататоров. На непродолжительное время, при наличии отеков, можно назначить петлевые диуретики (фуросемид), но интенсивное увеличение диуреза может нарушать выделение мокроты, способствовать увеличению ее вязкости и усиливать нарушение бронхиальной проходимости. На длительное время назначают индапамид 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с ингибиторами АПФ (дозировки препаратов определяются с учетом величин АД) или блокаторами АТ1-рецепторов. Наиболее целесообразно назначение кандесартана (атаканд 4-8 мг в сутки) с учетом его положительного влияния на процессы поражения миокарда, возможности предупреждения пароксизмов фибрилляции предсердий, устранения проявлений сердечной недостаточности и безопасности у больных ХОБЛ [97, 112, 114, 115]. Кандесартан (атаканд) и валсартан снижают смертность больных хронической сердечной недостаточностью и частоту госпитализаций [148]. При выраженных метаболических нарушениях в миокарде, причиной которых является, прежде всего, гипоксия, назначение глюкозо-инсулиновой смеси с калием хлоридом и магнием сульфатом можно считать оправданным. Но доказательство эффективности этого метода не существует. Кроме того, при введении жидкости внутривенно, необходимо учитывать диурез и состояние правых отделов сердца. После купирования обострения объем терапии следует уменьшить, прежде всего, постепенно отменить системные ГК. Наиболее продолжительным должно оставаться применение кислородотерапии и холинолитиков. Больные с декомпенсированным ЛС должны постоянно получать вазодилятаторы, возможно, в сочетании с индапамидом. Применение верошпирона также возможно, но его нецелесообразно сочетать с ингибиторами АПФ. Необходимо постоянно контролировать АД стремиться к его нормализации, в том числе полезно выполнять суточное мониторирование АД, что помогает установить ночные нарушения. Необходимо периодически контролировать тканевую сатурацию кислорода, корректировать терапию для ее нормализации. Контролируют ОФВ1 для определения характера течения заболевания. Буллезная эмфизема опасна, потому что может стать причиной спонтанного пневмоторакса. Кроме того, гипервоздушная ткань сдавливает малые дыхательные пути, создавая эффект «дыхательной ловушки». В последнее время обсуждается вопрос эффективности оперативного лечения таких больных – удаление кортикального слоя легочной ткани и больших булл, что вызывает существенное улучшение проходимости малых дыхательных путей и уменьшение степени дыхательной недостаточности [267]. Необходимо признать, что лечение ХОБЛ вызывает гораздо больше трудностей, чем лечение БА [52, 124, 321]. Исходы ХОБЛ также хуже, чем прогноз больных астмой. ХОБЛ приводит к резкому снижению трудоспособности, является причиной сначала повторяющейся временной, а затем стойкой утраты трудоспособности больного (как по причине дыхательной, так и сердечно-сосудистой недостаточности), существенно сокращает продолжительность жизни человека [375]. Существует большая проблема поздней диагностики ХОБЛ и низкого уровня комплайнса (взаимопонимания, согласия, соответствия лечения рекомендациям врача) между врачом и пациентом. Кроме плохой осведомленности врачей о критериях диагноза, следует отметить незнание тестов функциональной диагностики (спирографии, пикфлоуметрии), отсутствие обученного персонала, способного выполнить исследование функции внешнего дыхания, провести пробу с β2-агонистом. Существуют причины психологического характера, связанные с особенностями личности больных ХОБЛ. Необходимо подчеркнуть негативное отношение больных к медицинскому наблюдению и лечению. Большинство больных являются мужчинами с большим стажем курения, что является основным фактором риска развития заболевания. Наиболее распространенные симптомы заболевания – кашель и выделение небольшого количества мокроты – являются неспецифичными, могут появиться в различные периоды заболевания и не стимулируют больного к обращению за медицинской помощью. Таким образом, в настоящее время можно констатировать факт, что в результате активного сотрудничества медиков и ученых в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в учении о хронических бронообструктивных заболеваниях. Итогом развития пульмонологической науки явилось выделение ХОБЛ в самостоятельную нозологическую форму, имеющей свою этиологию, патогенез, клинические особенности. Многое в понимании этих факторов еще предстоит уточнить. Поэтому определение данного заболевания претерпевает изменения по мере накопления новых знаний. Сегодня в определении ХОБЛ подчеркивается, что данное заболевание поддается лечению, но стратегия медицинской помощи больным ХОБЛ еще далека от совершенства. Основой ее являются: понимание пользы и определение тактики отказа от курения, прекращения действия других факторов агрессии; оптимальное применение бронхолитиков и противовоспалительных препаратов; рациональное и своевременное назначение курсов антибактериальной терапии; предупреждение и лечение поражений сердечно-сосудистой системы и легочно-сердечной недостаточности.
У большинства больных ХОБЛ рано или поздно появляются признаки поражения сердечно-сосудистой системы: одышка, боли в грудной клетке, повышение артериального давления, реже – отеки. Симптомокомплекс изменений сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания традиционно называют легочным сердцем (ЛС). Его отличительной особенностью является преимущественное вовлечение правых отделов, гипертрофия и/или дилятация правого желудочка, ведущие к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности. В последнее время было доказано, что диастолическая дисфункция левых отделов сердца происходит одновременно с поражением правых и развивается достаточно рано в процессе течения хронического заболевания аппарата дыхания, часто до признаков увеличения правого желудочка [86, 87, 137, 180, 393]. Это несколько меняет представление о ЛС как о поражении только правых отделов, обусловленном легочной гипертонией, которую долгое время считали практически основной причиной формирования ЛС. У больных ХОБЛ чаще, чем в популяции лиц старшей возрастной группы встречается повышение артериального давления и стенокардия [68, 137, 180]. Причем частота названных состояний увеличивается пропорционально тяжести течения заболевания, а больше половины случаев ишемии миокарда относятся к «немой» стенокардии. По этим причинам большая часть больных обращается к кардиологам с различными жалобами на состояние здоровья, но должного обследования органов дыхания у них не проводится и ХОБЛ не диагностируется. Формируется проблема гиподиагностики ХОБЛ. Но вторая актуальная проблема этих больных – недооценка кардиальных симптомов пульмонологом, что мешает назначению правильного лечения больного с установленным диагнозом ХОБЛ [374]. Поскольку основной причиной для обращения к врачу является прогрессирующая одышка, нельзя исключить, что ее происхождение обусловлено поражением, как органов дыхания, так и сердечно-сосудистой системы. Пока нет исследований, которые объяснили бы, почему у одних больных поражение бронхов прогрессирует быстро (год от года), но у других прогрессирование малозаметно, возможны периоды улучшения бронхиальной проходимости, вперед выступают признаки поражения сердечно-сосудистой системы. В понимании механизмов формирования ЛС в последние годы произошли серьезные изменения. Определение ВОЗ указывает, что под термином «легочное сердце» понимают гипертрофию и/или дилатацию правых отделов сердца, не связанные с первичным поражением левых отделов. Согласно определению ЛС, данным И.П. Замотаевым и принятым в России, механизмы легочного сердца связывали с развитием легочной гипертензии, рефлексом Эйлера-Лильестранда [59]. Но сопоставление больных ХОБЛ и БА в наших исследованиях показывает, что при одинаковой степени бронхиальной обструкции частота выявления признаков хронического ЛС при ХОБЛ составляет 77,3 %, а в группе больных БА только 18,2 % случаев [49]. Это указывает на то, что механизмы развития ЛС более сложные, чем это понималось ранее. Факторами повышения давления в малом круге кровообращения называют гиперкапнию и ацидотическое состояние, сопровождающиеся увеличением сердечного выброса; увеличение гематокрита и вязкости крови вследствие вторичной полицитемии; эндотелиальную дисфункцию с нарушением продукции эндотелием эндогенных релаксирующих факторов: оксида азота, простациклина и простагландина Е2 [136]. В ряде исследований было установлено, что в развитии, как легочной гипертонии, так и ЛС принимают участие механизмы системной воспалительной реакции с участием ФНО-α, ИЛ-6 и других цитокинов, а также их рецепторов и молекул адгезии [86, 215, 300, 338, 345]. Значительное влияние на процессы активации системной воспалительной реакции оказывает курение. Под влиянием компонентов табачного дыма активируется образование свободных кислородных радикалов. Курение стимулирует продукцию острофазовых белков и цитокинов, повышает концентрацию фибриногена, СРБ, ФНО-, ИЛ-6. При этом отказ от курения сопровождается снижением маркеров системной воспалительной реакции и риска развития атеросклероза и риска неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Именно различие воспалительного процесса и спектра участвующих цитокинов может объяснить особенности формирования нарушений сердечно-сосудистого комплекса при БА, ХОБЛ и других хронических бронхообструктивных заболеваниях. Изучение структуры и функции сердца выявили, что диастолическая дисфункция левого желудочка развивается одновременно с изменениями в правых отделах сердца [86, 87, 91, 180]. Эти факты также нуждаются в теоретическом объяснении, экспериментальных и клинических доказательствах новых теорий. Результаты многочисленных научных экспериментальных и клинических исследований, полученных за последние годы, позволяют признать, что хроническое ЛС – это симптомокомплекс сердечно-сосудистой патологии, возникающий по причине длительного заболевания с преимущественным поражением органов дыхания, чаще проявляющийся гипертрофией и/или дилятацией правых и левых отделов сердца, а также ишемией и дистрофией миокарда, нарушениями ритма сердца, колебаниями артериального давления и, на финальной стадии, легочно-сердечной недостаточностью. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ были детально изучены в диссертациях С.В. Малых (2003) и Е.Н. Чичериной (2006) [91, 180]. Было показано, что имеет место высокая частота артериальной гипертонии и эпизодов ишемии миокарда левого желудочка, зависимая от тяжести течения заболевания. Так, в диссертации Е.Н. Чичериной частота артериальной гипертонии у больных I, II и III стадиями ХОБЛ составила соответственно 38 %, 36 % и 50 %. В диссертации С.В. Малых: частота ишемии миокарда, выявленной методом холтеровского мониторирования ЭКГ у больных I, II и III стадиями ХОБЛ, составила соответственно 37,8 %, 46,3 % и 61 %. Причем, примерно в половине случаев выявлялись эпизоды «немой» ишемии, что также было подтверждено результатами исследования других авторов [39, 68]. Эхокардиографическое исследование установило структурные и функциональные изменения, прогрессирующие при увеличении тяжести заболевания. I стадия характеризовалась признаками диастолической дисфункции правого и левого желудочков, ремоделирования левого желудочка и небольшой дилятации левого предсердия. При II стадии ХОБЛ названные признаки усугублялись и выявлялись гипертрофия правого и левого желудочков. У больных III стадией ХОБЛ прогрессирующие гемодинамические нарушения сопровождались дилятацией правого желудочка. Структурная перестройка сердца приводит и к повышению частоты нефатальных нарушений ритма: синусной и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (25 % случаев ХОБЛ), наджелудочковых (в том числе групповых) и желудочковых экстрасистол. Частота указанных нарушений значительно возрастала в зависимости от тяжести течения заболевания. Авторы не указывают на взаимосвязи выявленных нарушений с показателями функции внешнего дыхания, что позволяет думать, что причинами выявленных нарушений сердечного ритма могли быть и другие факторы, например системные изменения воспалительного характера [68, 91, 180]. У больных ХОБЛ выявлены неблагоприятные изменения параметров вариабельности сердечного ритма, частота коротых пропорциональна тяжести течения заболевания [117]. Большими загадками патологии сердечно-сосудистого комплекса у больных бронхолегочными заболеваниями являются характер влияния заболевания легких на формирование и частоту выявляемости артериальной гипертонии и атеросклероза. Часть авторов утверждают, что эти изменения встречаются реже, чем в общей популяции. Приведенные выше данные носят противоположный характер. Более того, утверждается, что среди причин смерти больных ХОБЛ доля сердечно-сосудистых осложнений составляет 22-27 % и может превосходить или быть сопоставимой с удельным весом собственно дыхательной недостаточности, который определяется – 8-35 % случаев летальных исходов [195]. Клинически можно обратить внимание как на пациентов, у которых при наличии выраженного бронхо-легочного заболевания всегда выявляется гипотония, так и на пациентов с повышенным АД. В одних случаях патологоанатомическое исследование не выявляет атеросклероза при патологии органов дыхания, в других обнаруживаются проявления распространенного (генерализованного) атеросклероза артерий различных бассейнов. Это заставляет внимательно рассмотреть все факторы, способствующие гипертонии и атеросклерозу, и факторы, препятствующие этим состояниям у больных с хроническими заболеваниями аппарата дыхания. Обструктивные и рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания оказывают значительное влияние на центральную гемодинамику. Известно, что и бронхиальная обструкция, и нарушения растяжимости легочной ткани способствуют перегрузке и снижению насосной функции правых и левых отделов сердца. Вдох сопровождается значительным снижением внутригрудного давления и увеличением притока венозной крови к правому желудочку. Это вызывает увеличение преднагрузки на правый желудочек сердца. Одновременно вдох увеличивает капиллярное давление в системе легочной артерии, а, следовательно, постнагрузку на правый желудочек [85]. Более значительное влияние на повышение давления в системе легочной артерии возникает в фазу выдоха, особенно при наличии бронхиальной обструкции. Бронхиальная обструкция вызывает уменьшение левожелудочкового выброса, повышение давления в малом круге кровообращения и увеличение постнагрузки на правый желудочек. Кроме этого, обострение ХОБЛ вызывает снижение притока крови к левому желудочку и формирует дополнительные механизмы диастолической левожелудочковой недостаточности, проявляющуюся даже при сохраненной систолической функции левого желудочка [393]. Значительное влияние на левый желудочек сердца оказывают рестриктивные поражения аппарата дыхания. Так, было установлено, что между растяжимостью легких и конечным систолическим размером левого желудочка существует обратная корреляционная связь. Прямая взаимосвязь обнаружена между увеличением работы аппарата дыхания, направленной на преодоление рестриктивных нарушений, и конечным диастолическим размером левого желудочка. Инспираторное снижение внутригрудного давления создает дополнительную постнагрузку на левый желудочек и, может уменьшать сердечный выброс [85]. В целом, хронические бронхообструктивные заболевания в большей мере нарушают фазу выдоха и создают дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистый комплекс в этой фазе дыхательного цикла. Это приводит к преимущественному поражению правых отделов сердца за счет формирования легочной гипертонии и увеличения постнагрузки на правый желудочек. При этом увеличение внутригрудного давления на выдохе уменьшает сердечный выброс, как правых, так и левых отделов. Рестриктивные нарушения дыхания, возникающие при поражении паренхимы легких, создают дополнительные нагрузки на сердечно-сосудистый комплекс в фазу вдоха, что выражается в перегрузке правого желудочка объемом притекающей крови, уменьшении эффективности фазы изгнания левого желудочка за счет низкого внутригрудного давления в фазу вдоха. В большинстве клинических случаев увеличение притока крови к сердцу в фазе вдоха и повышение давления в легочной артерии, а также возникающее препятствие эффективной работе левого желудочка длительное время компенсируются формированием гиперкинетического типа гемодинамики. Но по мере истощения компенсаторных возможностей формируется эукинетический и гипокинетический типы [85]. Компенсаторные механизмы выражены в различной степени в каждом конкретном случае. Вероятно, это зависит от сложной системы нейро-гуморальной регуляции системы кровообращения, включая воспалительные механизмы и цитокиновый каскад воспалительной реакции. Результатом является формирование двух клинических типов, часто описываемых в учебниках по пульмонологии и клинических рекомендациях по ХОБЛ. Первый клинический тип больных называют «розовыми пыхтельщиками» («pink puffer»), второй – «синими одутловатиками» («blue blotter»). «Розовые пыхтельщики» внешне выглядят страдающими больными с выраженной одышкой. Но они имеют практически нормальный газовый состав крови за счет максимального включения компенсаторных механизмов аппарата дыхания, вспомогательной мускулатуры и сердечно-сосудистого комплекса. «Синие одутловатики» обычно лежат в постели с высоким изголовьем и не имеют выраженной одышки. В то же время газовый состав их артериальной крови значительно изменен. Они находятся в состоянии декомпенсации систем дыхания и кровообращения. Кожные покровы и видимые слизистые имеют синюшную окраску. Выявляются периферические отеки. Необходимо признать, что помимо действия аппарата дыхания на состояние типа гемодинамики пульмонологического больного оказывают влияние многочисленные биологические активные вещества, прежде всего медиаторы воспаления, а также медиаторы симпатической и парасимпатической нервной системы, гормоны коры надпочечников и щитовидной железы. Среди факторов компенсации, направленных на повышение артериального давления, можно назвать активацию симпатоадреналовой системы в момент приступа удушья, увеличение функции коры надпочечников, выявляемую в начальные периоды формирования ХОБЛ, возбуждение дыхательного и сосудо-двигательного центров ствола головного мозга, секрецию серотонина, образование ангиотензина II. Длительное прогрессирующее течение заболевания органов дыхания, прогрессирующая хроническая дыхательная недостаточность сопровождаются истощением механизмов компенсации и развитием недостаточности функции надпочечников. Определенное влияние на артериальное давление и развитие атеросклероза оказывает уровень эстрогенов, обладающих вазодилятирующим и антиатеросклеротическим действиями. В начальные этапы формирования хронического ЛС выявляется гиперэстрогенемия и дефицит андрогенов, что рассматривают как компенсаторную реакцию организма при легочной гипертензии. Прогрессирующее развитие легочно-сердечной недостаточности сопровождается угнетением выработки прогестерона, снижением глюкокортикоидной и андрогенной функции надпочечников. Фазные изменения претерпевает и синтез альдостерона, вызывающего задержку натрия и воды в организме больного хроническим ЛС [85]. Многие больные ХОБЛ отличаются вторичным эритроцитозом, повышением вязкости крови, которые являются факторами повышения АД. Причиной формирования вторичного эритроцитоза является гипоксическая стимуляция секреции эритропоэтина в почках. В ряде клинических случаев величина гемоглобина в периферической крови может превышать 190 г/л, а вязкость крови 7 ед. В клинической картине можно наблюдать плеторический синдром: инъекцию сосудов склер, повышение артериального давления, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, выраженный (иногда до степени «чугунного» цвета) акроцианоз. Б.В. Париным был описан симптом увеличения селезенки у больных хроническими бронхо-легочными заболеваниями, но выраженность его не значительная и пальпаторно увеличение селезенки обычно не выявляется. Вторичный эритроцитоз оказывает значительное влияние на гемодинамику малого круга кровообращения и усугубляет дыхательную недостаточность. Его уменьшение методом эритроцитафереза может оказать значительное облегчение, уменьшает дыхательную недостаточность и ее клинические проявления. Артериальная гипертония (АГ), возникающая чаще вторично у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями, способствует развитию диастолической и систолической недостаточности левого желудочка [201]. Известно также, что отсутствие ночного снижения АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти у больных ГБ [73, 140, 200]. Эти факторы необходимо учитывать в клинической практике при составлении плана обследования больного хроническим бронхообструктивным заболеванием потому, что ночное усиление бронхиальной обструкции нарушает ночное снижение АД и является фактором развития АГ. Наряду с легочной гипертензией реальной причиной развития ЛС является системное воспаление [300, 382]. У больных ХОБЛ эффектами системного воспаления являются потеря костной и мышечной массы (массы тела, свободной от жира), микротромбоэмболия (в системе легочной артерии), нормохромная анемия, множественные атеросклеротические поражения различных артериальных магистралей, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, обусловленная диастолической дисфункцией левого желудочка, диастолической и систолической дисфункцией правого желудочка. Механизмы системных нарушений связывают с действием таких цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, свободными кислородными радикалами. У больных ХОБЛ отмечается повышение СРБ, с чем связывают повышение риска сердечно-сосудистых осложнений [58, 267, 300, 343, 382]. ФНО-α может рассматриваться как фактор повреждающий миокард, вызывающий сердечную недостаточность и нарушения ритма сердца [335]. Действие данного цитокина, высвобождаемого моноцитами/макрофагами и/или Т-лимфоцитами, приводит к индукции апоптоза эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, нарушению сосудистой проницаемости и формированию экстравазальных лейкоцитарных инфильтратов в сердечной мышце за счет индукции экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. ФНО-α является фактором развития сердечной недостаточности и нарушения ритма сердца при различных патологических состояниях. В диссертации А.И. Шапошниковой (2005) было продемонстрировано, что концентрация в крови ФНО-α значительно выше у больных ИБС, имеющих диагностические титры антител к Chlamydophila pneumoniae. Превышение концентрации ФНО-α в сыворотке крови 2,4 pg/ml увеличивает риск развития фибриляции предсердий в 6 раз. Повышение концентрации ФНО-α в сыворотке крови коррелировало с увеличением толщины миокарда задней стенки левого желудочка и массой миокарда левого желудочка. Значение острофазовых показателей хорошо изучено в кардиологии. Они отражают активность воспалительного процесса в коронарных артериях при ИБС. Определение концентрации СРБ в сыворотке крови рекомендуется для мониторинга активности атеросклеротического процесса, оценки эффективности проводимой терапии, определения прогноза [12, 16, 17, 47, 58, 63, 98, 111, 128, 139, 145, 171, 224, 241]. В качестве критериев нестабильного течения ИБС, кроме этого показателя, активно обсуждаются другие лабораторные тесты (концентрации в сыворотке крови фибриногена, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, растворимого рецептора к ФНО-α и др.) [132, 135, 142, 325]. Аналогично установлено неблагоприятное прогностическое значение СРБ у больных хронической сердечной недостаточностью [12, 78]. В статье О.И. Костюкевич и соавт. (2005) обсуждается несколько эффектов СРБ при хронической сердечной недостаточности: 1) отрицательное инотропное действие; 2) необратимая дилятация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов; 3) нарушение эндотелий-зависимой дилятации артериол; 4) усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры. Изучается патогенетическое значение еще одного важного параметра поражения, прежде всего, сосудов малого круга кровообращения – эндотелина-1. Концентрация этого фактора в плазме крови, определяемая методом иммуноферментного анализа коррелирует со степенью выраженности недостаточности кровообращения и величиной легочной гипертензии [127]. В разделе «Введение» были представлены данные о патогенетическом влиянии Т-лимфоцитов при атеросклерозе, которое реализуется за счет эффектов высвобождаемых этими клетками цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, γ-ИНФ, ФНО-α или цитотоксического действия в отношении эндотелиоцитов. Т-лимфоциты являются регуляторами и активаторами иммунных реакций. Их участие всегда обсуждается с позиции специфических реакций иммунной защиты от чужеродных антигенов. Взаимодействия Т-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов с эндотелиальными клетками опосредованы участием молекул адгезии VCAM, ICAM-1, E-selectin, PECAM-1 и других. Причем у больных с ЛС выявляются различные признаки дисфункции эндотелиальных клеток, зависимые от стадии компенсации или декомпенсации. Эти изменения заключаются в стимуляции образования молекулы NO, фактора Виллебрандта. В стадии компенсации наблюдается повышение синтеза белков теплового шока и его снижение в стадию декомпенсированного ЛС [120]. Перечисленные выше последние данные о влиянии системной воспалительной реакции на развитие атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний объясняют причины высокой частоты выявляемости атеросклеротических поражений у больных ХОБЛ. Методом дуплексного сканирования магистральных артерий в наших исследованиях было установлено, что у больных ХОБЛ частота выявления атеросклеротических бляшек составила 88,6 % [49]. Бляшки локализовались в разных бассейнах артериального русла. Однако ни в одном случае мы не выявили стенозов, превышающих 50 % диаметра сосуда. У больных БА атеросклеротические бляшки были выявлены в 20,5 % случаев. Обнаруженные бляшки были единичными, не вызывающими стеноза более 30 % диаметра сосуда и по эхогенной структуре, наличию четко визуализируемой покрышки, относились к стабильным, локализовались в общих сонных и бедренных артериях. Таким образом, сердечно-сосудистые нарушения у больных ХОБЛ проявляются не только хроническим ЛС, что подразумевает поражение правых отделов сердца в виде гипертрофии и/или дилятации правого желудочка, но и системной АГ, атеросклерозом, ишемическим поражением миокарда правого и левого желудочков, что в совокупности является причиной формирования недостаточности кровообращения и, как следствие, прогрессирующей одышки и сокращения продолжительности жизни больного. ^ и поражение сердечно-сосудистой системы у больных хронической обструктивной болезнью легких Мы изучали как фагоцитарную активность нейтрофилов, так и новую функциональную активность этих клеток, выявленную нами в 1999 году и названную липидвысвобождающей способностью лейкоцитов (ЛВСЛ) [97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 161, 163, 164, 166]. Методика изучения ЛВСЛ заключалась в следующем. Из венозной крови больного в стерильных условиях выделяли лейкоцитарную взвесь, используя метод отстаивания в центрифужных пробирках смеси венозной крови и раствора полиглюкина в соотношении 5:3. Суспензию лейкоцитов тщательно отмывали от полиглюкина путем ресуспендирования в физиологическом растворе хлорида натрия 1 раз с последующим центрифугированием для осаждения клеток, 2-й раз отмывку производили в питательной среде Игла. После отмывания лейкоциты ресуспендировали в питательной среде. Производили количественный подсчет выделенных клеток и готовили взвесь, содержащую 50 000 лейкоцитов в 1 мкл среды. Соотношение лейкоцитов в выделенной суспензии приближалось к таковому в цельной крови, т.е. значительно преобладали нейтрофилы (60-80 %). После строгого количественного учета 400 мкл суспензии лейкоцитов культивировали при 37° С в течение 3 суток в неполной питательной среде в пенициллиновых флаконах. Питательная среда была неполноценной по содержанию L-глутамина и холестерина (не добавлялась эмбриональная телячья сыворотка). Через 3 суток мы определяли в культуральной среде концентрацию холестерина холестериноксидазным методом с помощью коммерческого набора фирмы Human. ЛВСЛ представляет собой тест для косьвенной оценки синтетической активности нейтрофилов в отношении некоторых белков, обладающих способностью связывать холестерин с образованием белково-липидных комплексов [17, 18, 94, 100, 102, 104, 105, 106, 130]. Эта точка зрения была подтверждена нами первоначально методом кристаллоскопической диагностики надосадочной жидкости 3-х суточной культуры лейкоцитов. В дальнейшем нам удалось определить концентрации липопротеида (а) и СРП в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов в группах больных ИБС, ревматоидным артритом и ишемическим инсультом. При этом в группе больных ишемическим инсультом концентрация ЛП (а) в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов коррелировала с величиной ЛВСЛ. В культурах больных ревматоидным артритом концентрация СРП была более чем в 7 раз выше, чем в культурах больных ИБС. Предполагается, что нейтрофилы больных различными нозологическими формами могут преимущественно синтезировать те или иные белки, обладающие способностью связывать холестерин. Мы также определили, что культивируемые в условиях окислительного и метаболического стресса нейтрофилы характеризуются увеличением ферментативной активности в течение 1-х суток, но в дальнейшем многие из них разрушаются, высвобождая белково-липидные комплексы в культуральную среду. Вместе с тем, величина ЛВСЛ была взаимосвязана с количеством выживших нейтрофилов, что заставляет предполагать защитно-приспособительный характер этой функции нейтрофилов, стимулированной условиями окислительного и метаболического стресса. ЛВСЛ регулируется цитокинами. Так ИЛ-2 стимулирует увеличение ЛВСЛ. ИЛ-1β стимулирует увеличение ЛВСЛ у больных ИБС, но не у больных БА или ревматоидным артритом. У некоторых больных бактериальные антигены, в частности гонококковый антиген, могут многократно увеличивать ЛВСЛ, предположительно опосредовано с участием сенсибилизированных лимфоцитов и высвобождением цитокинов. Фагоцитарную активность нейтрофилов мы исследовали традиционными методами с использованием формалинизированных эритроцитов барана в качестве объектов фагоцитоза. Определяли процент фагоцитирующих клеток (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ), а также индекс активности фагоцитов по методу В.Н. Каплина и соавт. (1993 г.). Обследование различных контингентов больных в наших собственных наблюдениях, диссертационных работах В.В. Дубровиной, А.В. Федоровой, выполненных в нашей клинике, показали, что и в группе больных ХОБЛ и в группе больных БА отмечается тенденция к увеличению показателей фагоцитарной активности нейтрофилов параллельно увеличению тяжести течения заболевания. При этом в случаях легкого течения можно выявить депрессию фагоцитарной активности, у большинства больных средней тяжести течения болезни выявляется активация фагоцитоза, при тяжелом течении заболевания изменения могут быть индивидуально изменены как в сторону увеличения, так и в сторону снижения показателей [49, 99, 102, 168]. ЛВСЛ изменяется у больных ХОБЛ и БА противоположным образом. Для ХОБЛ характерным является значительное увеличение показателя с тенденцией к большему увеличению при тяжелом течении. У больных БА чаще выявляется снижение или нормальная величина ЛВСЛ, с явной тенденцией к снижению показателя при тяжелом течении заболевания. Определение операционных характеристик применения теста определения ЛВСЛ для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний, в сравнении с тестом на обратимость бронхиальной обструкции под влиянием ингаляции сальбутамола, было выполнено в диссертационном исследовании В.В. Дубровиной. При точке разделения по концентрации общего холестерина в тесте определения ЛВСЛ – 0,15 ммоль/л, чувствительность теста (Se) составила 75 %, специфичность (Sp) – 77,3 % [49, 102]. Если принять во внимание возможность стимуляции ЛВСЛ под влиянием бактериальных антигенов, то можно предположить, что ЛВСЛ служит важным механизмом палеоиммунитета – древнего иммунитета, смысл которого заключается в попытке замуровать (изолировать) чужеродные вещества и сохранить постоянство внутренней среды организма человека. Однако у больных ХОБЛ эта функция явно гипертрофирована, что может служить еще одним механизмом формирования диффузного пневмосклероза и дыхательной недостаточности, а также атерогенеза [97, 98, 106]. ^ часто включает применение вазодилятаторов, мочегонных препаратов. Сердечные гликозиды используются редко. Несмотря на оптимизм отдельных ученых в отношении безопасности применения небиволола у больных ХОБЛ, незыблемым принципом лечения больных бронхообструктивными заболеваниями остается утверждение о противопоказаниях к β-адреноблокаторам [140, 229, 261]. Наибольшей популярностью пользуются блокаторы медленных кальциевых каналов, но известно, что они не улучшают диастолическую функцию правого и левого желудочков, противопоказаны при нарушении сократительной активности миокарда [14, 80, 137, 140, 286]. Наиболее популярными являются длительнодействующие препараты дигидропиридинового ряда амлодипин и фелодипин. Эти препараты снижают АД, общее периферическое сопротивление сосудов (артериол, в меньшей степени венул), увеличивают сердечный индекс и ЧСС. Блокаторы медленных кальциевых каналов снижают давление в легочной артерии [247], расслабляют гладкие мышцы бронхиального дерева, уменьшают высвобождение биологически активных веществ тучными и другими клетками [261]. На течение заболеваний легких значительное влияние могут оказывать мочегонные средства, особенно петлевые диуретики, так как дегидратация больного вызывает нарушение реологических свойств бронхиального секрета, и усугубляет дыхательную недостаточность. Существует опасение развития нежелательных эффектов при назначении ингибиторов АПФ. У некоторых больных вызывают кашель, увеличивают тяжесть течения бронхо-легочного заболевания [261]. Но некоторые препараты этой фармакологической группы эффективно снижают давление в малом круге кровообращения у больных ХОБЛ и способствуют восстановлению функции эндотелиоцитов (моноприл, спираприл, лизиноприл, квинаприл) [50, 57, 64, 137, 148]. Нитраты могут нарушать проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В последние годы этот класс препаратов практически не рекомендуется для лечения больных с ЛС [33]. Перспективы лечения связывают с новыми селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ1-рецепторов) [140, 261]. Кандесартан (атаканд) заслуживает максимального внимания потому, что получены результаты проспективных исследований, доказавших его эффективность в плане профилактики и лечения сердечной недостаточности [73, 115, 148]. Но в настоящее время нет исследований, доказавших, что применение препаратов этого класса продляет жизнь и улучшает качество жизни больным ХОБЛ. Эти же замечания правомочны в отношении таких новых классов препаратов, как препараты простациклина (эпопростенол, беропрост, айлопрост), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил) и антагонисты рецепторов к эндотелину-1 (бозентан), которые являются новыми эффективными средствами борьбы с легочной гипертензией [19, 247, 286, 330]. Как справедливо заметил M. Hoeper [281], без описательных и неконтролируемых исследований врачи не знали бы ничего об эффективности длительного применения блокаторов кальциевых каналов, комплексного лечения этих больных и эффективности новых лекарственных препаратов при отдельных формах легочной гипертензии, но необходимо стремиться к тому, чтобы были получены презультаты контролируемых исследований, выполненных в различных крупных медицинских центрах. Как правильно лечить сердечно-сосудистую патологию при заболеваниях системы дыхания? Незыблемыми остаются рекомендации о необходимости более интенсивного лечения основного заболевания органов дыхания, вызвавшего легочно-сердечную недостаточность [85, 137]. Необходимо настороженно относится к опубликованным данным о возможности развития инфаркта миокарда у больных ХОБЛ под влиянием короткодействующих β2-агонистов [374]. Однако рациональная терапия ХОБЛ снижает риск поражения сердечно-сосудистой системы [375]. Новые данные о воспалительном патогенезе патологии сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания подсказывают правильное направление лечебной тактики. В настоящее время существуют и успешно применяются в лечении ХОБЛ ряд противовоспалительных препаратов. Возможно, идеальное противовоспалительное средство для лечения ХОБЛ еще не создано, но необходимо тщательно проанализировать эффективность и риск побочного действия существующих препаратов. Например, доказано, что длительный прием системных ГК не улучшает течение ХОБЛ, но сопровождается развитием известных осложнений. В лечении обострений заболевания эти препараты рекомендуются короткими курсами [267, 393]. В исследовании В.В. Дубровиной (2006) выполнен анализ влияния короткого курса (14 дней) системных ГК в дозах около 20 мг преднизолона в сутки перорально при обострении ХОБЛ [49, 102]. Больные имели среднюю тяжесть и тяжелое течение заболевания, но без признаков выраженной сердечно-сосудистой недостаточности. Изучалась динамика клинических проявлений заболевания, показателей спирографии, параметры иммунного статуса, ЛВСЛ. Дизайн исследования был неослепленным, контролируемым и параллельным. Группа контроля получала аналогичную бронхолитическую и кислородотерапию без применения системных ГК. Продемонстрирован положительный эффект в отношении клинических и функциональных критериев тяжести состояния больных, достоверное небольшое увеличение ОФВ1 и скоростных показателей выдоха. Установлено достоверное снижение ЛВСЛ и восстановление измененных параметров системы иммунитета – снижение индекса аллергического воспаления, который характеризует явления дезадаптации системы иммунитета [99, 160]. У больных контрольной группы произошло достоверное улучшение отдельных клинических характеристик – уменьшение количества эпизодов приступообразной одышки, улучшение ночного сна, улучшение отхождения мокроты, а также отдельных показателей функции внешнего дыхания – ОФВ1, средней объемной скорости выдоха, минутной вентиляции легких. Изменений показателей иммунного статуса, ЛВСЛ в контрольной группе не наблюдалось. Индивидуальные изменения клинических признаков заболевания носили менее выраженных характер. Можно предполагать, что ингаляционные ГК могут быть также эффективны у больных ХОБЛ. Но это требует доказательства и дополнительных исследований. Во-первых ингаляционные ГК действуют преимущественно в стенке бронхов, не влияют на циркулирующие в крови клетки-участницы воспаления, не оказывают влияния на системные механизмы воспаления [238]. Во-вторых, у больных ХОБЛ всегда предполагается микробная колонизация дыхательных путей. Микрофлора может активироваться под влиянием иммуносупрессивной терапии, что косьвенно подтверждает увеличение количества пневмоний у больных ХОБЛ, длительно получавших фликсотид и его комбинацию с сальметеролом [195]. В третьих, больные ХОБЛ часто обращаются за медицинской помощью только при критической бронхиальной обструкции, когда проникновение ингаляционных препаратов, назначаемых в форме дозированных порошковых или аэрозольных ингаляторов, резко ограничено. Тем не менее, некоторые положительные результаты применения пульмикорта через небулайзер и комбинированных препаратов ингаляционных ГК и пролонгированных β2-агонистов (Симбикорт) заставляют думать, что большинство противоречий разрешимо, но вопрос о роли инфекции в развитии заболевания нужно решать всегда индивидуально [226, 377]. Ингаляционные ГК часто не мешают успешному лечению инфекционного процесса и даже необходимы у больных бронообструктивными заболеваниями. Наш опыт диагностики таких возбудителей, как Chlamidophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae методом определения антител в сыворотке крови классов IgG и IgA указывает, что роль этих возбудителей может быть установлена более чем в 40 % случаев бронхообструктивных заболеваний. В исследованиях других авторов приводятся и более высокий процент ассоциированного течения ХОБЛ и хламидийной инфекции дыхательных путей. Например, в статье А.И. Шмелева указано, что такое сочетание возможно в 64 % случаев. В наших наблюдениях у больных ХОБЛ несколько чаще выявляется инфекция Chlamidophilla pneumoniae, а у больных БА – Mycoplazma pneumoniae. Такое же соотношение распространенности данных инфекционных процессов при ХОБЛ установлено другими учеными, но с меньшей частотой: 34 % - Chlamidophilla pneumoniae и 14 % - Mycoplazma pneumoniae [393]. В лечении инфекций дыхательных путей Chlamidophilla et Mycoplazma pneumoniae мы всегда использовали комбинированную терапию макролидами, имунофаном, неовиром на фоне применения ингаляционных ГК и пролонгированных β2-агонистов, в том числе на фоне лечения комбинированным препаратом Симбикорт. Лечение 18 случаев такой сочетанной бронхо-легочной патологии было эффективно у всех больных. Это сопровождалось не только нормализацией титров антител, но, главное, значительным уменьшением проявлений заболевания, достоверным увеличением показателей функции внешнего дыхания, в том числе нормализацией показателей у 12 человек при наблюдении до 1 года, постепенной отменой базисной терапии у 10 больных через 6-12 месяцев. Изучается целесообразность применения современных кардиотропных препаратов в лечении больных ХОБЛ. Многие плейотропные эффекты селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II и статинов заставляют внимательно относиться к ним у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией, хроническим ЛС, легочно-сердечной недостаточностью и атеросклерозом [40, 73, 85, 115, 191]. Эффективность комбинированной терапии бронхолитиками (беродуал через небулайзер с переводом на дозированный индивидуальный аэрозольный ингалятор) и селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки) изучалась нами в простом неослепленном контролируемом рандомизированном исследовании в сравнении с комбинированной терапией бронхолитиками и ингибиторами АПФ. Было обследовано 28 больных ХОБЛ в пожилом возрасте (60-80 лет). Через 3-6 месяцев в основной группе были установлены более выраженная положительная динамика физической активности, восстановления ночного сна, самочувствия больных, достоверное улучшение показателей, характеризующих бронхиальную обструкцию, улучшение структурно-функциональных параметров Эхо-КГ, достоверное снижение ЛВСЛ, предупреждение повторных обострений ХОБЛ. В контрольной группе количество обострений заболеваний существенно не изменилось, улучшение физической активности и функции внешнего дыхания было кратковременным (до 3-х месяцев), средняя величина ЛВСЛ не изменилась. Обсуждение проблемы атеросклероза у больных ХОБЛ невозможно без упоминания об эффективности и безопасности применения статинов. Эти препараты доказали свою значимость в лечении больных ИБС, цереброваскулярной болезнью, атеросклероза магистральных сосудов [4, 45, 191]. Результаты нашего исследования особенностей течения ХОБЛ у больных с атеросклеротическими стенозами артерий нижних конечностей, оперированных в отделении сосудистой хирургии, показали, что включение в терапию симвастатина 20-40 мг в сутки (симвогексал) или розувастатина (крестор) 10 мг в сутки вызывало снижение ЛВСЛ, сопровождалось увеличением сроков проходимости артериальных стволов, увеличивало физическую активность, уменьшало ощущение одышки, снижало потребность в бронхолитиках. Результаты этого исследования показали безопасность применения статинов у больных ХОБЛ. Положительный эффект объясняется не только гиполипидемической, но и противовоспалительной активностью статинов. Так, известно, что розувастатин (крестор) проявляет также умеренно выраженный гипотензивный эффект у больных АГ [118]. Учитывая зависимость величины ЛВСЛ от жизнеспособности нейтрофилов, выявленную в наших исследованиях in vitro, следует признать возможность применения препаратов, стимулирующих апоптоз нейтрофилов в лечении больных с поражением сердечно-сосудистой системы. Результаты наших исследований совпадают с данными других авторов и позволяют сделать заключение о целесообразности дополнительного назначения селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки), статинов (крестор) и триметазидина больным ХОБЛ, имеющим признаки поражения сердечно-сосудистой системы [40, 43, 114, 115]. Статистические данные показывают, что среди всех сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ чаще выявляются признаки хронического ЛС (около 77,3 %) [49]. Начальные проявления данной патологии лучше удается регистрировать с помощью Эхо-КГ [20, 46, 86, 87, 138, 151, 192]. Существующая классификация этого состояния предусматривает только выделение стадий компенсации и декомпенсации с учетом проявления сердечно-сосудистой недостаточности. Иногда в практическом здравоохранении появляется термин «субкомпенсация», который не имеет четких критериев. Вместе с тем, нужно учитывать, что первыми проявлениями хронического ЛС являются компенсаторные реакции в виде гипертрофии правого, а в случае формирования артериальной гипертензии и левого желудочка. Нарушения центральной гемодинамики на этом этапе клинически не проявляются. Однако обращение больного ХОБЛ к врачу не соответствует степени снижения показателей функции внешнего дыхания, но чаще соответствует первым проявлениям диастолической дисфункции левого желудочка. По крайней мере, все больные, обратившиеся к врачу, у которых был поставлен диагноз ХОБЛ, уже имели Эхо-КГ признаки дисфункции левого желудочка. Это ставит вопрос о раннем назначении противовоспалительной терапии и кардиотропных препаратов. Предпочтение следует отдать селективным блокаторам рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) как препаратам с противовоспалительным действием, функцией периферических вазодилататоров смешанного типа, способным при длительном применении восстанавливать структуру и сократительную активность миокарда. При выявлении ИБС, нарушений ритма сердца, атеросклероза сонных, бедренных артерий и других регионов, показано назначение статинов. Антагонисты кальция могут быть вариантом терапии в начальных стадиях развития хронического ЛС при нормальных величинах фракции выброса левого желудочка [14, 91, 148, 180, 261]. Но их профилактическое действие и противовоспалительные эффекты менее выражены, чем у современных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Потенциальное снижение инотропной функции сердца требует их замены на селективные блокаторы рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) при наличии признаков декомпенсации и снижениие фракции выброса левого желудочка (сочетании диастолической и систолической сердечной недостаточности) [148]. Нифедипин потенциально может провоцировать нарушения ритма сердца, противопоказан при тахикардии, обычно выявляемой у больных в III и IV стадиях ХОБЛ. Мочегонные средства показаны при наличии отеков или анасарки короткими курсами или длительно для усиления гипотензивного эффекта в сочетании с другими препаратами [261]. По нашим наблюдениям артериальная гипертония чаще соответствует начальным проявлениям хронического ЛС, проявлениям дыхательной недостаточности преимущественно за счет гиперкапнии, возникает под влиянием механизмов системной воспалительной реакции, вызывающей дисфункцию эндотелия сосудов, и выявляется у больных легким, средней тяжести и тяжелым течением ХОБЛ. Причинами ее являются воспалительные механизмы и дыхательная недостаточность. Дальнейшее прогрессирование заболевания (IV стадия – крайней степени тяжести), декомпенсация хронического ЛС тяжелая гипоксемия и гипоксия сопровождаются снижением артериального давления вплоть до гипотензивных состояний. Перспективным является дальнейшее накопление опыта применения различных режимов неинвазивной вентиляции легких, оказывающих положительное влияние как на проявления дыхательной, так и сердечной недостаточности. В частности известно, что метод CPAP-терапии уменьшает поражение сердечно-сосудистой системы у больных обструктивным апноэ сна [237]. Важным замечанием к проблеме лечения хронического ЛС является указание на необходимость внедрения в клиническую практику методов мониторинга легочной гипертензии под влиянием проводимой терапии [46]. Известно, что легочная гипертензия оказывает негативное влияние на исходы сочетанного течения ИБС и ХОБЛ [119]. Определение степени повышения давления в системе малого круга кровообращения позволит уточнить дозы применяемых препаратов, оценить эффективность той или иной программы лечения у конкретного больного и улучшит результаты медицинской помощи больным легочно-сердечной недостаточностью. Среди перспективных методов контроля необходимо назвать эхокардиографическое исследование, контрастную мультиспиральную компьютерную томографию [67], магнитно-резонансную томографию и, возможно, реографический метод, учитывая прогресс, достигнутый в последние годы благодаря развитию вычислительной техники и электроники [8, 20]. В частности необходимо признать целесообразность проведения острого лекарственного теста с оценкой динамики растяжимости легочной артерии, контролируемой методом магнитно-резонансной томографии [295]. Высокоэффективным методом контроля течения заболевания, вызывающего легочную гипертензию считают динамическое наблюдение за величиной сывороточного N-терминального натрийуретического пептида. Нормальная концентрация в сыворотке крови этого показателя составляет около 46 ± 24 пг/мл. У больных легочной гипертензией с неблагоприятным прогнозом величина этого параметра повышается до 1400 пг/мл [254, 338]. Сочетанное поражение бронхо-легочного аппарата и сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ послужили основанием предложить тест 6-минутной ходьбы для оценки функционального статуса больного и прогноза течения заболевания. Данный тест был впервые рекомендован в 1976 году. Суть его заключается в оценке длины дистанции, которую может пройти пациент в максимально быстром темпе в течение 6 минут. В настоящее время доказано, что этот показатель имеет высокую степень соответствия тесту субмаксимальной физической нагрузки и тяжести течения ХОБЛ [228]. Перспективы оптимизации медицинской помощи больным ХОБЛ связаны также с необходимостью оценки тактики ведения больных, подвергнутых различным методам реваскуляризации коронарных, каротидных артерий, и сосудов нижних конечностей. Улучшение качества жизни таких пациентов зависит от примененного метода реваскуляризации, использованного пластического материала для реконструкции сосудистого русла, течения процессов формирования неоинтимы в области анастомозов и на протяжении установленного сосудистого протеза, уровня сосудистого покажения и комплексной терапии [1, 21, 29, 61, 84, 89, ]. Эффективность реваскуляризации зависит от проводимой после нее терапии, направленной на восстановление структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, предупреждение тромбообразования. С этой целью назначаются аспирин, тиенопиридины, антикоагулянты, препараты простагландина E1 и другие средства [34, 134, 273, 292, 294, 344, 379, 381]. Эффективность подобной терапии у больных ХОБЛ нуждается в тщательном изучении. Это обусловлено тем, что пульмонологи опасаются назначать аспирин больным БА, помня о возможности непереносимости салицилатов у части этих пациентов. Препараты простагландинов активно изучаются в терапии легочной гипертензии, но их эффективность остается еще неопределенной у больных бронхообструктивными заболеваниями. Таким образом, факторы системной воспалительной реакции оказывают значительное влияние на течение ХОБЛ и обуславливают облигатное поражение сердечно-сосудистого комплекса при данном заболевании, проявляющееся структурными и функциональными изменениями правых и левых отделов сердца с исходом в сердечную (более правильно – легочно-сердечную) недостаточность. Поэтому лечение больного ХОБЛ – это проблема и пульмонологическая и кардиологическая, требующая соблюдения особых принципов назначения различных классов медикаментов и немедикаментозных методов лечения. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям