Российской Федерации Пермская государственная медицинская академия А. В. Туев, В. Ю. Мишланов бронхиальная астма (иммунитет, гемостаз, лечение) Пермь, 2000
|
|
Скачать 3.37 Mb.
|
|
^
Сохранение биологической индивидуальности для различных видов представителей живого мира имеет первостепенное значение поскольку определяет его выживаемость при изменении условий существования. Человек имеет самую сложную организацию защитных систем. Это система иммунитета, система гемостаза, система фагоцитоза, система комплемента и другие. У организмов, стоящих на низших ступенях эволюционного развития такой сложной дифференцировки не наблюдается. Наоборот, часто одни и те же клетки выполняют разнообразные функции: участвуют в фагоцитозе, свертывании гемолимфы, выполняют регуляторные функции. Оказывается, что системы иммунитета и гемостаза имеют общих предшественников. Например, у приапулид и мечехвоста гранулярные амебоциты (гранулоциты) - единственный тип защитных клеток, способные к фагоцитозу и агглютинации, участвующие в образовании сгустков крови. Эти клетки имеют гранулы, содержащие все факторы, необходимые для свертывания. Кроме этого у иглокожих обнаружены системы белковых молекул крови (гемолимфы), активируемые каскадным путем за счет частичного протеолиза, аналогичные системам свертывания крови и системе комплемента у млекопитающих [41]. Доказано, что полноценная иммунная система формируется у позвоночных. Основу ее составляет лимфоидная ткань, и появляются центральные органы иммуногенеза - тимус и сумка фабрициуса или лимфатическая железа (ее функцию у млекопитающих выполняет костный мозг [232]. Одновременно происходит выделение системы гемостаза, специализированной в отношении защиты организма от потери жидкой фазы внутренней среды организма и отграничения участков пораженной ткани [41]. Тем не менее, в основных патологических процессах (воспаление, травма и другие) иммунная система и система гемостаза действуют вместе, связанные многочисленными общими механизмами реализации их функции через форменные элементы крови и гуморальные факторы. Эти две системы объединены общей задачей - сохранение гомеостаза внутренней среды организма, поэтому на новом уровне организации действуют специализированные рецепторы и сигнальные факторы, обеспечивающие их взаимодействие. Тонкая регуляция этих многочисленных схем кооперации обеспечивается лимфоцитами, вырабатывающими вещества (лимфокины), активирующие клеточные и гуморальные механизмы гемостаза и иммунитета, а также системы обратной связи, тормозящие развитие каскадных реакций [68]. У человека прослеживаются тесные функциональные взаимосвязи между системой иммунитета и гемостаза практически во всех физиологических состояниях и патологических процессах. Сегодня не вызывают сомнения факты, подтверждающие роль тромбоцитов в воспалительных реакциях, а нейтрофилы принимают участие в свертывании крови и фибринолизе. Как реакция стресса, так и воспаление сопровождаются содружественной реакцией всех систем биологической защиты человека - системы иммуниета, гемостаза, комплемента, фагоцитов, кининовой и других. Поэтому причиной разнообразия течения воспалительных реакций является то или иное соотношение активности факторов систем биологической защиты. ТромбоцитыТромбоциты по праву называют воспалительными клетками. Их активная работа не только сопровождает воспаление и иммунный ответ, но способна также изменить течение заболевания. Показано, что активируемые малыми дозами тромбина, АДФ, коллагена, иммунными комплексами, они прилипают к стенкам сосудов с формированием первичного тромба, и запуская каскад свертывания крови и воспалительной реакции (Рис. 12) [10, 68]. В окружающую среду высвобождаются осколки мембраны тромбоцита, содержимое специфических гранул и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - тромбоксан А2 и простагландины. Тромбоциты синтезируют факторы хемотаксиса для лейкоцитов, фактор, повышающий проницаемость сосудистой стенки, фактор, стимулирующий секрецию гистамина тучными клетками и базофилами. Благодаря наличию на клеточной мембране тромбоцита рецепторов к Fc- (константному) и F(ab)2- (связывающему антиген) фрагментам иммуноглобулина класса G, тромбоциты проявляют зависимость от действия циркулирующих иммунных комплексов. Обнаружены также специфические рецепторы к тромбину. Взаимодействие тромбина с рецептором на поверхности тромбоцита позволяет тромбину участвовать в активации системы комплемента по классическому пути. Гранулы тромбоцита содержат серотонин, отвечающий за сосудистые реакции при воспалении и начальных процессах свертывания крови. Катепсин, эластаза, лизоцим, бета-лизины и другие ферменты выполняют бактерицидную роль, защищая тромб от инфицирования. Описана способность тромбоцитов образовывать агрегаты микробных клеток и фагоцитировать частицы бактерий. ^  В последние годы внимание ученых все чаще привлекает проблема участия тромбоцитов в развитии аллергических реакций. Эти процессы связаны с наличием на тромбоцитах рецепторов к иммуноглобулину E [183]. Большая роль отводится стимулирующему влиянию фактора активации тромбоцитов, высвобождаемому многими клетками, включая тромбоциты. Предполагают, что нарушение микроциркуляции способно превратить аллергическую реакцию в локальный васкулит и изменить течение патологического процесса. Эти же механизмы способны включать тромбоциты при бактериальном воспалении и других патологических состояниях [68, 203]. Исходя из перечисленных данных можно сделать вывод о том, что одновременное параллельное включение свертывания крови и иммунного ответа имеет большой биологический смысл, поскольку содружественное участие двух систем позволяет быстро отграничить участок пораженных тканей, изолировать чужеродные объекты любой природы, сохранить постоянство внутренней среды организма и обеспечить процессы репарации тканей. Система комплементаСистема комплемента также играет важную роль регулятора межклеточной кооперации. Система комплемента представляет собой совокупность белковых факторов крови (около 20 белков), объединенных общим механизмом каскадной активации, основанной на частичном протеолизе молекул. Выделяют девять компонентов системы комплемента (С1-С9), которые, будучи активированными, обладают высокой биологической активностью - выполняют функцию хемотаксических факторов (С3а, С5а), опсонинов (С3b), перфоринов (С5-С9) [15, 156]. Отмечено, что система комплемента активируется как при иммунных реакциях, так и при свертывании крови. Факторами классического пути активации могут выступать: иммуноглобулины, С-реактивный белок, фактор Хагемана, тромбин, плазмин, другие растворимые факторы. Альтернативный путь включается: липополисахаридами клеточных стенок бактерий, эндотоксинами, иммуноглобулинами, тромбином, фактором Хагемана и кининами (Рис. 13). Компоненты системы комплемента способны вызывать нарушение сосудистой проницаемости, привлекать в очаг воспаления иммунокомпетентные клетки, облегчать фагоцитоз, регулировать синтез иммуноглобулинов, разрушать микробные клетки, входить в состав патогенных иммунных комплексов, выполнять некоторые другие функции [14]. ^ 
 Классический путь: С4а — Хемокин Иммунные комплексы, Фактор XII (Хагемана), С1 С4b С2a Тканевые протеазы, С3-конвертаза С-реактивный белок С2b — Кинин А  льтернативный путь: С3-ЛПС (бактерии), конвер- C3 С3а — Хемокин Эндотоксины, таза Кинины B,D,P,C3b С3b Опсонин С5 С5а — Хемокин С5b — C9 Мембраноатакующий комплекс ВОСПАЛЕНИЕ Система комплемента влияет на гемостаз: компонент С3а усиливает производство тканевого тромбопластина и активатора плазминогена, а также простациклина сосудистой стенкой. С другой стороны, компоненты системы комплемента ускоряют процессы активации каскада факторов свертывания крови. Компоненты С3а и С3b вызывают высвобождение из макрофагов тромбоксана А2, что по времени совпадает с процессами активного фагоцитоза. Возникновение гиперкоагуляции можно связать с участием системы комплемента при многих клинических состояниях, например при остром гломерулонефрите, артериите, других состояниях. Существует высокая степень корреляции между ускорением свертывания крови и активацией системы комплемента при травматическом шоке [68]. Считается, что система комплемента выступает связующим звеном между иммуногенезом и процессами гемокоагуляции. В этой связи заслуживает внимания способность системы комплемента влиять на функции не только гранулоцитов и макрофагов, но и на лимфоидные клетки. Так, С4 стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов, переключение синтеза иммуноглобулина класса М на синтез иммуноглобулина класса G плазматическими клетками. Компонент С2 стимулирует функцию В-лимфоцитов. Отмечено негативное влияние компонента С3а на способность Т-лимфоцитов продуцировать лимфокины и на синтез антител В-клетками. Возможно, что на баланс факторов системы комплемента влияет способ ее активации - классический или альтернативный [200]. Большое значение имеет также участие иммуноконглютининов, так называют специфические антитела к компонентам комплемента, участвующие в их инактивации [14,68]. Калликреин-кининовая системаВажную роль в обеспечении взаимодействия системы свертывания крови и системы комплемента играют кинины, известные влиянием на сосудистый тонус. Активность кининов регистрируется на самых ранних этапах коагуляции. Причиной этого является влияние фактора Хагемана, вступающего во взамодействие с высокомолекулярным кининогеном - фактором Фицжеральда. В комплексе с фактором Хагемана высокомолекулярный кининоген влияет на образование кинина и способствует превращению плазминогена в плазмин [10, 232]. Предшественник калликреина (прекалликреин) называют фактором Флетчера. Доказано, что последний способен к активации XII и VII факторов свертывания крови, осуществляя связь между внутренним и внешним механизмами свертывания [56]. При этом сам прекалликреин активируется под влиянием фактора Хагемана и высокомолекулярного кининогена. Калликреин способен активировать комплемент по альтернативному пути [192]. Таким образом, калликреин-кининовая система регулирует процессы свертывания крови, фибринолиза и связь гемостаза с иммунными механизмами защиты через систему комплемента. Сосудистый эндотелийСосудистая стенка определяет регуляцию взаимоотношений системы крови и тканей. Прежде всего это касается процессов транспорта питательных веществ, жидкостей, солей, клеточных элементов. При повреждении сосудистой стенки происходит включение механизмов, препятствующих кровопотери и проникновению чужеродных субстанций в кровоток и их диссеминации в организме, т.е. отграничение патологического процесса. Это становится возможным при взаимодействии системы иммунитета и гемостаза. До момента включения активаторы механизмов защиты скрыты в глубоких слоях сосудистой стенки, под эндотелием. Последний является ответственным за обеспечение специфического реагирования и регуляции гемостаза [10, 68]. Известно, что эндотелиоцит выполняет роль антиген-презентирующей клетки. На его поверхности найдены рецепторы 2-го класса гистосовместимости, что позволяет этим клеткам участвовать в презентации чужеродной информации Т-хелперам. Эта реакция требует высвобождения интерлейкина-1, который также синтезируется эндотелиоцитом и секретируется одновременно с высвобождением тромбопластина и активацией свертывания крови. Благодаря наличию в эндотелии сорбированного из плазмы высокомолекулярного кининогена происходит активация, в том числе, и внутреннего механизма свертывания крови [68]. Значительная роль эндотелиоцитов в поддержании жидкого состояния крови обусловлена способностью продуцировать простациклин. Этот продукт обмена арахидоновой кислоты вступает в антагонистические отношения с тромбоксаном А2, преимущественно синтезируемым тромбоцитами. В результате повреждения эндотелия или воздействия медиаторов воспаления (кинины, комплемента С3а, С5а и другие) соотношение простациклин/тромбоксан А2 резко изменяется. Следствием является прилипание тромбоцитов к эндотелию, их агрегация с последующей реализацией тромбогенного потенциала [10]. Эндотелий участвует и в обеспечении фибринолиза, продуцируя активатор плазминогена и тромбомодулин. Эти процессы зависят от влияния лимфокинов, компонентов комплемента (С3а), тромбина и других факторов [68]. Пограничное состояние эндотелия определяет его уникальную роль во взаимосвязи и пересечении всех систем защиты и регуляции. Эндотелиоцит принимает участие как в быстроразвивающихся реакциях (гиперчувствительность немедленного типа, травма и другие), так и в регуляции относительно медленных процессов иммуногенеза, в которых он испытывает существенное влияние со стороны лимфоцитов. Последние вырабатывают факторы, стимулирующие синтез активатора плазминогена, или, напротив, синтез тромбопластина, а также получают информацию от растворимых посредников эндотелиального происхождения. Такая тонкая регуляция позволяет координировать активность эффекторных механизмов защиты и обеспечивать трофику тканей [41, 68]. ЛейкоцитыБелые кровяные тельца, открытые Левенгуком в XVII веке, сегодня считаются основными участниками воспаления, регенерации, пролиферации и атрофических процессов. Первые фундаментальные знания о функциях лейкоцитов были заложены И.И.Мечниковым, раскрывшим в 1892 году роль фагоцитоза в защите организма [113]. За прошедшее столетие изучен сложный популяционный и субпопуляционный состав лейкоцитов, среди которых выделяют полиморфноядерные лейкоциты и мононуклеары. Раскрыта функциональная роль основных субпопуляций. Лейкоциты называют главным звеном иммунной системы [98]. В периферической крови мы чаще встречаем: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы. Лимфоцит выполняет регуляторные и эффекторные функции, обеспечивая самую высокую точность реагирования всего каскада защиты организма. Нейтрофил выступает главным звеном экссудативной фазы воспаления - клеткой "быстрого реагирования", моноцит мигрирует в ткани и превращается в макрофаг. Базофилы и эозинофилы участвую в патохимической стадии воспаления, регулируя этапы взаимодействия защитных систем и определяя изменения в тканях на патофизиологической стадии. Однако до последнего времени данные об участии лейкоцитов в свертывании крови в медицинской литературе были редкостью. Лишь интенсивное изучение регуляторов гемостаза, начатое с конча 60-х годов, позволило сделать важные открытия. Лейкоциты наделены большим прокоагуляционным и фибринолитическим потенциалом. Их активация в воспалительном процессе изменяет соотношение вырабатываемых ими факторов. Лейкоциты высвобождают тромбопластические вещества, тромбоксан А2, тромбоксан В4, вырабатывают активные кислородные радикалы и стимулируют процессы перекисного окисления липидов, секретируют протеазы, способные активировать фактор Хагемана, фактор активации тромбоцитов, который вызывает, в частности, спазм гладкой мускулатуры (бронхов) и увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Процессы синтеза в лейкоцитах приводят к накоплению витамин К - зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), VIII-го фактора и фибриназы. В последнее время показано, что интерлейкин-1, ответственный за инициацию иммунного ответа, стимулирует лимфоциты к высвобождению регулирующих факторов прокоагуляционного потенциала, а также продукцию фибриногена и повышение его содержания в крови [68, 138]. Особая протромбогенная роль принадлежит активированным мононуклеарным фагоцитам. Б.И.Кузник и соавт. (1989) [68] указывают, что тромбопластин является маркером дифференцировки моноцитов, синтез которого усиливается под влиянием лимфоцитов, стимулированных ФГА (фитогемагглютинином), эндотоксином или туберкулином, а также под влиянием иммунных комплексов, компонента комплемента С3b. Считается, что процессы фагоцитоза совпадают с периодом повышенной прокоагулянтной активности моноцитов. Регуляция функции лейкоцитов включает механизмы обратной связи осуществляемые через рецепторы мембраны клетки, например, к компонентам комплемента С3а, С3b, С5а, Fc-фрагменту иммуноглобулинов. Стимуляция фагоцитоза сопровождается повышением высвобождения активатора плазминогена и протеаз, способных расщеплять фибрин и растворять сгустки крови. Описывается также высвобождение мононуклеарными фагоцитирующими клетками простагландина E2. Феномен "лейкотромболизиса" обусловлен внедрением лейкоцитов в образовавшиеся и стабилизированные тромбы, где они дегранулируют с высвобождением химотрипсина, химазы и других гидролитических ферментов. Этот процесс также опосредуется при участии рецепторного аппарата. Стимуляторами лейкоцитов являются активированный фактор Хагемана, активный тромбин, фибронектин, фибрин, фибринопептид В, кининогенин, активатор плазминогена, влияющие на хемотаксис, прилипание клеток, высвобождение лизосомальных ферментов. Они участвуют при помощи лейкоцитов в активации калликреин-кининовой системы и фибринолиза. Тучные клетки, находящиеся в тканях и принимающие активное участие в реакциях гиперчувствительности немедленного типа, являются регуляторами воспаления и свертывания крови. Среди высвобождаемых ими факторов обнаружены гистамин, гепарин, эозинофильный хемотаксический фактор, фактор активации тромбоцитов и другие [183, 275]. Описаны антагонистические отношения гистамина и серотонина, влияющие на активность гемостаза. Как известно, смещение этого равновесия в сторону серотонина, высвобождаемого активированными тромбоцитами, может стать причиной тромбообразования. Гепарин является активным кофактором антитромбина III, проявляет свойства антикоагулянта. Доказано, что регуляторами активности содружественных реакций системы иммунитета и гемостаза являются лимфоциты. Их лимфокины инициируют участие тучных клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов. Лимфоциты высвобождают как прокоагуляционные факторы, например фактор, активирующий тромбоциты, так и активаторы фибринолиза [183]. Многие другие популяции лейкоцитов также вырабатывают фактор, активирующий тромбоциты, протеазы, биологические амины, способные активировать систему гемостаза [250, 275]. Причем данная реакция происходит в соответствии с фазами иммунного ответа и функциями клеток-регуляторов. ЛимфоцитыВ эксперименте удалось показать, что у тимэктомированных крыс возникали состояния гиперкоагуляции и угнетения фибринолиза [68]. Вероятной причиной дисбаланса в данном случае авторы считают гибель Т-супрессоров и преобладание у таких животных Т-хелперного потенциала, что сопровождается высвобождением фактора, стимулирующего образование тромбопластина мононуклеарными фагоцитами. Подобное состояние возникает под влиянием интерлейкина-1, активирующего Т-хелперы при иммунном ответе на Т-зависимые антигены. Описана также способность Т- и В-лимфоцитов потенцировать синтез активатора плазминогена в лейкоцитах и сосудистом эндотелии. Кроме того иммунная система регулирует продолжительность циркуляции активированных факторов свертывания крови с помощью специфических антител. В свою очередь факторы свертывания крови, в частности тромбин, оказывают мощное влияние на функциональную активность лимфоцитов, определяя синтез и выделение ими преактиватора и активатора плазминогена, тромбопластических веществ и антигепаринового фактора. Эти взаимоотношения могут определять взаимосвязь активности Т- и В-лимфоцитов с уровнем фибринолитической активности крови, выявленную у больных пневмонией [147]. Лимфоциты имеют многообразные связи с другими звеньями гемостаза: тромбоцитами, эндотелиоцитами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами. Эти взаимодействия обусловлены функцией цитокинов (лимфокинов) и носят, как правило, фазовый характер. При патологических состояниях спектр вырабатываемых лимфоцитами активных веществ изменяется, что определяет особенности реакции других реагирующих систем при данном заболевании. Напомним, что при бронхиальной астме возможны различные варианты участия клеток в воспалении бронхов, активируемые Т-хелперами 1-го и 2-го типа при высвобождении интерлейкинов. Влияние тромбоцитов на лимфоциты также может иметь различный характер. Так, в результате разрушения тромбоцитов появляются вещества, тормозящие бласттрансформацию лимфоцитов, в то время как серотонин, высвобождаемый тромбоцитами при агрегации, является стимулятором функции лимфоцитов. Растворимые факторы тромбоцитов и эндотелиоцитов стимулируют дифференцировку 0-лимфоцитов в Т- и В-лимфоциты, усиливают антителогенез, бласттрансформацию и одновременно способствуют гиперкоагуляции. Таким образом, лейкоциты и вырабатываемые ими факторы образуют сложную сеть организации всех фаз воспаления, одновременно регулируя тромбообразование и последующее разрушение тромба в зоне повреждения. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям