Российской Федерации Пермская государственная медицинская академия А. В. Туев, В. Ю. Мишланов бронхиальная астма (иммунитет, гемостаз, лечение) Пермь, 2000
|
|
Скачать 3.37 Mb.
|
|
^
Прямыми доказательствами воспалительной теории бронхиальной астмы являются данные, полученные с помощью нескольких методик: исследование аутопсийного материала больных, умерших от бронхиальной астмы, биопсийного материала бронхов, а также исследование бронхиальных смывов и жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Они показали, что во всех случаях, даже у больных легкой бронхиальной астмой, выявляются, описанные выше, элементы воспаления бронхиального дерева. При этом было установлено, что степень деструкции мерцательного реснитчатого эпителия, количество дегранулировавших эозинофилов и концентрация биологически активных веществ (гистамина, простагландина F2-альфа, лейкотриенов С4 и D4, эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка и некоторых других) соответствуют тяжести клинических проявлений и функциональным изменениям у больных бронхиальной астмой [239, 261, 279]. Степень активности участников воспаления сильно варьирует, что определяет клиническую картину каждого конкретного случая заболевания. Современные взгляды на механизмы воспалительной реакции и формирования бронхиальной обструкции суммирует схема патогенеза заболевания, представленная на рисунке 1 (схема скопирована из Доклада о Международном Симпозиуме, Осло, март 1992). Новые данные о воспалительных изменениях бронхов при астме позволяют считать, что спазмы гладкой мускулатуры бронхов, вызывающие удушье, являются следствием влияния биологически активных веществ, высвобождающихся из воспалительных клеток. Биологическая роль эозинофильных цитотоксических факторов - эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка, эозинофильного белка Х и эозинофильной пероксидазы, а также ряда других - заключается в повреждении, прежде всего, реснитчатого эпителия дыхательных путей и базальной мембраны, что обнажает субэпителиальные структуры, рецепторы нервных окончаний, способствует ^  прогрессирующей воспалительной реакции, инфильтрации слизистой оболочки воспалительными клетками, приводит к утолщению и редупликации базальной мембраны, отеку слизистой оболочки и пропотеванию тканевой жидкости в просвет бронха. Участие агрессивных факторов эозинофилов определяет формирование гиперреактивности бронхов в позднюю фазу аллергической реакции [264]. Поэтому приходится признать ведущую роль эозинофилов - клеток разрушителей и главных виновных клеток воспаления при бронхиальной астме [57, 233, 239, 244, 245, 261, 291, 292, 294]. Эти данные несколько противоречат прежним представлениям о защитной функции фeрментов этих клеток (арилсульфатаза и гистаминаза) при аллергических заболеваниях [2, 151, 236]. В тоже время, увеличение количества эозинофилов в периферической крови и ранее связывали с тяжестью бронхиальной астмы [294]. Недавно было показано, что в случаях тяжелой астмы выявляются активированные эозинофилы с признаками дегрануляции. Результаты проведенных исследований указывают на значение большого щелочного белка, высвобождаемого эозинофилами, как главного виновника деструкции эпителия бронхов. Доказана корреляционная взаимосвязь концентрации этого фактора в бронхоальвеолярной жидкости и величины гиперчувствительности бронхов к неспецифическим стимулам [239]. Подобная зависимость динамики максимального потока выдоха от содержания эозинофильного катионного белка в сыворотке крови (коэффициент корреляции r=-0.433, p<0.05 до лечения и r=-0.504, p<0.02 после лечения) была выявлена E.Griffin и соавт. (1992) [261], а также другими авторами [244, 245, 246, 256, 279]. Здесь проявляется отличие бактериального воспаления, направленного на элиминацию возбудителя из организма человека, где активная роль принадлежит нейтрофилам - воинам экссудативной фазы воспалительного процесса. При бронхиальной астме главной клеткой воспалительного процесса чаще всего является эозинофил. Его медиаторы разрушают структуры стенки бронха и вызывают воспалительный ответ в области поврежденных тканей. В настоящее время уже сделаны попытки установить причину столь необычного поведения эозинофилов у больных бронхиальной астмой. Почему у определенных людей или в определенных условиях воспалительная реакция протекает не с преобладанием нейтрофилов и макрофагов, а при активации эозинофилов? Где лежат причины активации эозинофилов и тучных клеток, которые играют роль блокаторов дыхательных путей при участии выделяемых ими медиаторов? Ответы на поставленные вопросы раскрывает теория организации воспалительного ответа - как модели кооперации иммунокомпетентных клеток. Центральной фигурой иммунной реакции является лимфоцит - "дирижер оркестра клеточных реакций в воспалительном ответе". Но, как будет показано ниже, воспаление при астме очень коварно, потому, что некоторые другие клетки, такие как базофилы и тучные клетки пытаются "сыграть свою партию", отчего общая ситуация становиться мало управляемой, хаотичной и непредсказуемой. ^  Под "иммунологической моделью бронхиальной астмы" понимают определенное состояние системы иммунитета, при котором воспаление бронхиального дерева становится причиной этого заболевания. Такое состояние определяется закономерностями межклеточной иммунокооперации. ^ (Т-хелпера-индуктора) заключается в восприятии информации о попавшем в организм чужеродном веществе-антигене в комплексе с необходимым стимулирующим медиатором - интерлейкином-1 от макрофага (или другой антигенпрезентирующей клетки). После определения таких сигналов Т-хелпер-индуктор в свою очередь передает инструкции В-лимфоцитам о начале синтеза антител для агрегации чужеродных агентов, опсонизации и поглощения их фагоцитирующими клетками с последующей элиминацией из организма. Сигналами Т-лимфоцита в этом случае выступают другие интерлейкины - 2, 4, 5, 6 типов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6). ^  Представленная схема участия иммунокомпетентных клеток в ответной реакции организма на чужеродный агент очень упрощена и не охватывает всего сложного комплекса событий действия клеток и их растворимых факторов. Но она отражает самые главные, центральные механизмы. Как было установлено, именно в этом звене иммунного ответа у больных аллергическими заболеваниями возникают нарушения. В организме человека присутствуют Т-лимфоциты, выполняющие разные функции. Оказалось, что так называемые Т-хелперы 2-го типа (Тх-2) способны выделять иной спектр интерлейкинов в отличие от Т-хелперов 1-го типа (Тх-1). Интерлейкины способны управлять другими иммунокомпетентными клетками, поэтому у больных бронхиальной астмой под влиянием интерлейкина-4 наблюдается синтез иммуноглобулина класса Е, а действие интерлейкинов 3 и 5 способствует образованию эозинофилов в костном мозге, выходу их в циркуляцию, устойчивости их по отношению к повреждающим факторам и повышению их активности. Следовательно, вместо стимуляции синтеза защитных классов иммуноглобулинов (M, G, A) у больных аллергическими заболеваниями Т-хелперы определяют синтез иммуноглобулина E и стимулируют эозинофилы [243]. Концепция патогенеза бронхиальной астмы предусматривает содружество двух типов аллергических реакций: немедленного типа и отсроченной или поздней фазы аллергической реакции, связанной с воспалением [250]. Немедленная аллергическая реакция развивается по традиционным представлениям - в результате взаимодействия виновного аллергена с иммуноглобулином класса E на поверхности тучных клеток и базофилов, следствием которого является высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции и других биологически активных веществ (Рис.1). Второй тип аллергической реакции развивается по законам аллергического воспаления, которое предусматривает участие большого спектра медиаторов и клеточных элементов в формировании бронхиальной обструкции (Рис. 2). Роль активных лимфоцитов при астме имеет определяющее значение. В дыхательных путях больных астмой отмечается повышенное содержание Т-лимфоцитов в активной форме. Они высвобождают цитокины, которые являются важными медиаторами хронического воспаления и оказывают влияние на природу воспалительного ответа [245, 269, 270]. В сообщении M.Ricci на Международном Конгрессе Интерасма'93 [282] подробно изложены факты участия Т-лимфоцитов в организации межклеточного взаимодействия (Рис. 6). Известно, что атопическая и инфекционно-зависимая формы бронхиальной астмы сопровождаются активацией различных субпопуляций Т-лимфоцитов. Атопическая реакция обусловлена иммунологическими механизмами 1 типа аллергических реакций по классификации Gell и Coombs (1975). Считается, что стимуляция синтеза иммуноглобулина класса E связана с влиянием Т-хелперов 2-го типа (Т4+), продуцирующих интерлейкины 4, 3 и 5 типов. Роль интерлейкина 4 в стимуляции синтеза иммуноглобулина E у больных атопической астмой была доказана в работах многих ученых [77, 272, 274, 290, 297, 299]. Содержание другого маркера активации лимфоцитов - растворимого клеточного маркера CD23 в сыворотке крови имеет корреляционную взаимосвязь с уровнем эозинофильного катионного белка. Аналогичные данные были получены при изучении взаимосвязи содержания иммуноглобулина E и эозинофильного катионного белка в сыворотке крови [246, 252, 257, 259, 269, 272, 280, 285, 295]. У больных с внутренней и профессиональной астмой регулирующей функцией обладают цитотоксические Т8+ лимфоциты, продуцирующие спектр интерлейкинов 2, 3 и 5 типов. Считается, что интерлейкин 5 может служить цитокином, ответственным за селективную активацию эозинофилов при аллергических заболеваниях. Влияние интерлейкина 5 заключается в усилении функциональной активности зрелых клеток, поддержании их жизнеспособности, индукции образования супероксиданиона и стимуляции хемотаксиса эозинофилов, а также в избирательной стимуляции и дифференцировке костномозговых предшественников эозинофилов. Стимуляция костномозговых предшественников эозинофилов происходит также под действием интерлейкинов 1 и 3 [77]. В процессе воспалительной аллергической реакции Тx2-подобную активность могут приобретать другие клетки - базофилы и тучные клетки с высвобождением интерлейкинов 4, 3 и 5 [250, 275]. На значение Т-лимфоцитов при астме указывает мнение, что они являются одними из главных мишеней действия ингаляционной кортикостероидной терапии. Конечно, особенности реагирования Т-лимфоцитов при бронхиальной астме не могут полностью объяснить патогенез заболевания, это только один из предрасполагающих факторов, но нарушения в иммунном ответе у больных бронхиальной астмой не вызывают сомнения. Описанная иммунологическая модель бронхиальной астмы объясняет почему воспаление и участие эозинофилов одинаково выражено проявляется как при экзогенной (атопической) природе заболевания, так и при эндогенной форме. Макрофаги также являются активными клетками, индуцирующими воспаление при астме. Они способны высвобождать широкий ряд медиаторов, включая простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы и цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-8, компонент комплемента С5а, фактор некроза опухоли и другие), которые могут оказывать существенное влияние на природу ^  воспалительного ответа. Известно, что их действие угнетается глюкокортикоидами и не зависит от В2-агонистов [151, 270, 281]. В патогенезе воспалительной реакции при астме принимают участие нейтрофилы и тромбоциты [183, 239, 249, 264, 266, 298]. Их участие тесным образом связано с активацией перекисного окисления липидов и метаболитов арахидоновой кислоты [4, 5, 14, 115, 146, 258, 289]. У некоторых больных бронхиальной астмой нейтрофилы выявляются в значительно повышенном количестве среди инфильтрирующих бронхи клеток. Они также, как эозинофилы, активно генерируют кислородные радикалы в зоне воспаления. Разрушительной активностью обладают ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов - катепсин G, рибонуклеаза, трипсин, эластаза и другие. Активатором нейтрофилов считают Т-лимфоциты, которые синтезируют и высвобождают гранулоцитарный макрофагальный колонии стимулирующий фактор, интерлейкин-8, фактор ингибирующий миграцию лейкоцитов, нейтрофильный хемотаксический фактор. Возможно, что роль нейтрофилов не ограничивается только повреждающей функцией. Они включаются в сложные межклеточные кооперации, тесно взаимосвязаны с эозинофилами и тромбоцитами, привлекая последние в очаг воспаления и активируя их функцию. Особой активностью обладает фактор, активирующий тромбоциты. Он не только стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и высвобождение содержимого их гранул, но самостоятельно может усиливать сосудистую проницаемость и вызывать спазмы гладкой мускулатуры бронхов. Возникающие при этом стаз крови в капилярах и венулах, тромбоцитарные пробки, обнажение субэндотелиальных структур определяют активацию системы гемостаза и блокаду местной микроциркуляции. Большое значение в генерации бронхоспастических реакций имеют продукты обмена арахидоновой кислоты - простагландины и лейкотриены. Причем, ингаляции лейкотриенов С4 и D4 вызывают нарушение бронхиальной проходимости в гораздо меньших концентрациях, чем гистамин и метахолин. Их концентрация, вызывающая бронхоспазм, зависит от реакции бронхов на метахолин [239]. Простагландины и лейкотриены, участвующие в воспалении при астме образуются как эозинофилами, так и другими: тучными клетками, макрофагами, нейтрофилами и другими [14, 151, 270, 275]. ^ в воспалении может быть опосредовано усилением эфферентной иннервации, действием медиаторов нехолинэргической неадренэргической нервной системы, по механизму "аксон рефлекса" или реакцией ЦНС, где происходит синтез интерлейкина-1, фактора, активирующего тромбоциты и фактора некроза опухоли. Показана также способность интерлейкина-1 проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на активность нервных клеток через специализированные рецепторы [183, 233]. В зависимости от причины и действующих факторов клеточной и гуморальной природы в развитии воспаления дыхательных путей описано несколько его вариантов, среди которых можно выделить аллергический, инфекционный, метаболический, токсический, связанный с действием биологически активных веществ, высвобождаемых тучными клетками под влиянием неспецифических стимулов, а также "нейрогенное воспаление". Основные различия между вариантами связаны со значением провоцирующих факторов и соотношением воспалительных клеток и медиаторов [183, 233, 243, 247, 282]. Вместе с тем, проблема зависимости клинической картины заболевания и выбора терапевтической тактики от ведущих факторов патогенеза остается актуальной. Интерес вызывает дальнейшее развитие учения о дифференцированном лечении с учетом клинических и патогенетических особенностей заболевания [25, 183, 187, 188, 189, 191]. ^ Многие авторы выделяют особо астму физического усилия и "аспириновую" астму. В механизмах развития последней принимают участие нарушения обмена арахидоновой кислоты. Причинами клинических проявлений "аспириновой" астмы могут быть циклооксигеназингибирующие и протеинсвязывающие свойства анальгезирующих средств, а также иммуноглобулин E - опосредованная реакция на салицилаты [42, 151, 216, 251, 277,298]. Некоторые особенности патогенетических механизмов, клиники и рациональной терапии выявлены у гормонозависимых пациентов, а именно, увеличение кортизолрезистентной фракции лимфоцитов, изменение микробного пейзажа слизистой бронхов, требующие соответствующей терапевтической коррекции и особой тактики лечения в период обострения заболевания [6, 74, 88, 177, 190, 262]. Большой интерес представляют работы, посвященные изучению механизмов формирования бронхиальной гиперчувствительности на неспецифические стимулы при бронхиальной астме. Долгое время гиперчувствительность считали кардинальным признаком бронхиальной астмы, формирующимся в результате генетической предрасположенности, атопической реакции на неспецифические аллергены или в результате реакции на инфекционные агенты [192]. В период формирования представлений об астме как о воспалительном заболевании было доказано, что гиперчувствительность бронхов является следствием воспалительного процесса и возникает под влиянием биологически активных веществ, продуцируемых воспалительными клетками [239, 282]. Однако, доказана была и возможность развития воспаления бронхов в результате стимуляции метахолином и другими стимулами [247]. Тем не менее, взаимосвязь воспаления бронхов и их повышенной чуствительности к раздражителям не вызывает сомнения. Таким образом, в настоящее время полностью доказана роль воспаления в формировании основных клинических проявлений у больных бронхиальной астмой. Причина его хронического течения определяется условиями организации и функционирования сложного ансамбля взаимодействующих клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, эндотелиоцитов, нервных клеток, и не исключено, что участники начинают выполнять несвойственные им в норме функции все более и более стимулируя друг друга к проявлению активности. Обнаружены корреляционные зависимости факторов воспалительной реакции с уровнем бронхиальной обструкции. Достаточно подробно изучены механизмы формирования аллергической реакции, включая отсроченный тип реакции с участием эозинофилов, тучных клеток, лимфоцитов и других клеточных элементов, а также высвобождаемых ими растворимых факторов, что представляет отличительную особенность воспаления при астме. Доктор P.J.Barnes дал меткое определение такой ситуации - "mediator soup" (медиаторный бульон), подчеркивая перспективы к поиску новых антимедиаторных средств, нацеленных на "тушение пожара" особого вида воспалительного процесса при астме. Кооперация клеток и их растворимых факторов в воспалительной реакции бронхов при астме отражена на рисунке 2 (схема из доклада доктора P.J.Barnes скопирована из Доклада Симпозиума по проблемам бронхиальной астмы, состоявшегося в Осло в марте 1992 года [267]). ^  |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям