Курс II время 1 час Караганда 2011 г. Обсуждены и утверждены на заседании кафедры Протокол №1 от 31. 08. 2011 г
|
|
Скачать 191.52 Kb.
|
|
Ф КГМУ 4/3-04/01 ИП №6 УМС при КазГМА от 14 июня 2007 г. Карагандинский государственный медицинский университетКафедра общей фармакологии Лекция «Противогрибковые средства» Дисциплина: Far-1 2213 Фармакология - 1 Специальность: 051301 – общая медицина Курс II Время 1 час Караганда 2011 г. Обсуждены и утверждены на заседании кафедры Протокол № 1 от 31.08.2011 г. Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор _____________ С.К.ЖаугашеваТема: Противогрибковые средства Цель лекции: ознакомить студентов с основными группами противогрибковых средств, принципами химиотерапии микозов. План лекции:
^ За последние 20 лет количество грибковых инфекций (микозов) резко возросло. Это связано с внедрением новых медицинских технологий и значительным увеличением числа пациентов с иммунодефицитом. Противогрибковые средства (антимикотики) - это вещества химического происхождения, как природного, так и синтетического происхождения, обладающие специфической активностью в отношении патогенных грибов. Классификация противогрибковых средств
^
КЕТОКОНАЗОЛ (НИЗОРАЛ)
^
ТЕРБИНАФИН (ЛАМИЗИЛ) Нафтифин
ГРИЗЕОФУЛЬВИН ^ ЦИКЛОПИРОКС
антибиотики – амфотерицин В, микогептин производные имидазола – миконазол, кетоконазол производные триазола – интраконазол, флуканозол
антибиотики – гризефульвин Аллиламины – нитрофунгин препараты йода – раствор йода спиртовой, калия йодид
Антибиотики – нистатин, леворин, амфотерицин В^ миконазол, клотримазол
Полиены: Для системного применения: Нистатин Леворин Натамицин Амфотерицин В Амфотерицин В липосомальный ^ Нистатин Леворин Азолы: Для системного применения: Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Для местного применения: Клотримазол Миконазол Бифоназол Эконазол Изоконазол Оксиконазол Аллиламины: Для системного применения Тербинафин ^ Нафтифин Препараты разных групп: Для системного применения Гризеофульвин Калия йодид Для местного применения Аморолфин Циклопирокс ПолиеныК полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям. Механизм действияПолиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Спектр активностиПолиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro. Полиены активны также в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P. boydii). ФармакокинетикаВсе полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции^(при системном применении) ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко). (при местном применении) Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. Амфотерицин ВРеакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин). ^ боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина. Почки: нарушение функции — понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС. Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг. ^ гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю. Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю. ^ головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги. ^ сыпь, зуд, бронхоспазм. Амфотерицин В липосомальныйПо сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен. Показания^ Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. (Профилактическое применение неэффективно!)НатамицинКандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. Кандидозный баланопостит. Трихомонадный вульвовагинит. Амфотерицин ВТяжелые формы системных микозов Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз. Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri. ^Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию. Противопоказания^ Аллергические реакции на препараты группы полиенов.Дополнительно для амфотерицина ВНарушения функции печени. Нарушения функции почек. Сахарный диабет. Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям. АзолыАзолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов — кетоконазол — после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно. Механизм действияАзолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14a-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно. Спектр активностиАзолы обладают широким спектром противогрибковой активности. ФармакокинетикаКетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора — натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч. Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%. Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола — 6–10 ч, итраконазола — 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола — 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут. Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%. Нежелательные реакцииОбщие для всех системных азолов ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола). Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха. Дополнительно для итраконазола Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия. Печень: гепатотоксические реакции (редко) Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки. Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов. Дополнительно для кетоконазола Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита. Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин — нарушением менструального цикла. Общие для местных азолов При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера. ПоказанияИтраконазолДерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Отрубевидный лишай. Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.Криптококкоз. Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В). Псевдоаллешериоз. Феогифомикоз. Хромомикоз. Споротрихоз. Эндемичные микозы. Профилактика микозов при СПИДе. ФлуконазолИнвазивный кандидоз. Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит. Криптококкоз. Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Отрубевидный лишай. Споротрихоз.Псевдоаллешериоз.Трихоспороз. Некоторые эндемичные микозы. КетоконазолКандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит. Отрубевидный лишай (системно и местно).Дерматомикоз (местно). Себорейная экзема (местно). Паракокцидиоидоз. ^Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит. Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.Отрубевидный лишай. Эритразма. ПротивопоказанияАллергическая реакция на препараты группы азолов. Беременность (системно). Кормление грудью (системно). Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол). Возраст до 16 лет (итраконазол). АллиламиныК аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относятся тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов являются дерматомикозы. Механизм действияАллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу. Спектр активностиАллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возбудители хромомикоза. Тербинафин активен in vitro также против ряда простейших (некоторые разновидности лейшманий и трипаносом). Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов. ФармакокинетикаТербинафин хорошо всасывается в ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения — 11–17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности. При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина — 4–6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения — 2–3 дня. Нежелательные реакцииТербинафин внутрь ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса. ЦНС: головная боль, головокружение.Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона. Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность. ^ Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость. ПоказанияДерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при ограниченном поражении — местно, при распространенном — внутрь). Микоз волосистой части головы (внутрь). Онихомикоз (внутрь).Хромомикоз (внутрь). Кандидоз кожи (местно). Отрубевидный лишай (местно). ПротивопоказанияАллергическая реакция на препараты группы аллиламинов. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 2 лет. Препараты разных группГризеофульвин Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.Механизм действияОбладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.Спектр активностиК гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы. ФармакокинетикаГризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения — 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Нежелательные реакцииЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты. Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит. Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения. Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит. Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром. ПоказанияДерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Микоз волосистой части головы. Онихомикоз. ПротивопоказанияАллергическая реакция на гризеофульвин. Беременность. Нарушения функции печени. Системная красная волчанка. Порфирия. ^В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен. Спектр активностиАктивен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii. ФармакокинетикаБыстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками. Нежелательные реакцииЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль). Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит. Другие: лимфаденопатия, набухание подчелюстных слюнных желез. При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах. Показания^ПротивопоказанияГиперчувствительность к препаратам йода. Гиперфункция щитовидной железы.Опухоли щитовидной железы. АморолфинСинтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), являющийся производным морфолина. Механизм действияВ зависимости от концентрации может оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное нарушением структуры клеточной мембраны грибов. Спектр активностиХарактеризуется широким спектром противогрибковой активности. К нему чувствительны ^ spp., Cryptococcus spp. и ряд других грибов. ФармакокинетикаПри местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Системная абсорбция незначительна и не имеет клинического значения. Нежелательные реакцииМестные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко). ПоказанияОнихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки). Профилактика онихомикоза. ПротивопоказанияГиперчувствительность к аморолфину. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 6 лет. ЦиклопироксСинтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм действия не установлен. Спектр активностиК циклопироксу чувствительны ^ , Cladosporium spp. и многие другие грибы. Действует также на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады, однако это не имеет практического значения. ФармакокинетикаПри местном применении быстро проникает в различные слои кожи и ее придатки, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие МПК для основных возбудителей поверхностных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч. Нежелательные реакцииМестные: жжение, зуд, раздражение, шелушение или гиперемия кожи. ПоказанияДерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки). Грибковый вагинит и вульвовагинит. Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/или обувь). ПротивопоказанияГиперчувствительность к циклопироксу. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 6 лет. АНТИСЕПТИКИНакоплен многолетний эмпирический опыт применения антисептических препаратов при некоторых разновидностях поверхностных микозов, главным образом при кандидозах и дерматофитозах. В качестве местных противогрибковых средств используются антисептики самых различных групп, таких как красители, кислоты, фенолы, окислители и другие. Они применяются в виде растворов, мазей, паст, пластырей и т.д. (табл. 1). При этом следует отметить, что контролируемых клинических исследований эффективности антисептиков при грибковых поражениях не проводилось. Таблица 1. Классификация антисептиков, применяющихся при поверхностных микозах
Литература:
Контрольные вопросы (обратная связь):
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям