Пульмонология и фтизиатрия
|
|
Скачать 5.47 Mb.
|
|
5. Существуют ли хронические пневмонии? |
5. Диагностика, клиника, лечение атипичных пневмоний Термин «атипичная пневмония» был введён в клиническую медицину еще в конце 30-х годов (J.C. Scudding et.al.). Имелось в виду, что такая пневмония по своему возбудителю отличается от пневмококковой пневмонии. В конце 40-х годов был выявлен первый возбудитель, определяющий атипичное течение заболевания – Mycoplasma рneumoniae. В последующем этот список пополнили Legionella pneumoniae, Chlamydia pneumoniae , орнитозные пневмонии [1].Учитывая актуальность проблемы рассмотрим некоторые формы атипичных пневмоний. Микоплазменные пневмонии. По последним данным, благодаря современной диагностике этиологическая роль микоплазм при ОРИ выявлена в 21% случаев среди детей 5—14 лет, в 16% — среди молодых людей 15—24 лет и в 20% — у людей 25—60 лет [2—4]. Этиология. Возбудители микоплазменных инфекций относятся к классу Mollicutes семейства Mycoplasmataceae и Ureaplasmataceae. Из числа патогенных для человека микоплазм наиболее часто встречаются M.pneumoniae, M.hominis, M.genitalium, Ur.urealiticum, M.incognitus. Реже выделяют M.buccale, M.fermentans, M.salivarium, M.laidawii и др. Микоплазмы — это самореплицирующиеся прокариоты, стоящие между вирусами и бактериями, разнообразные по морфологии (шаровидные, кольцевидные, коккобациллярные, нитевидные) и варьирующие в размерах от 125 до 250 мкм. Они не имеют ригидной клеточной стенки, покрыты трехслойной цитоплазматической мембраной, что и обусловливает их полиморфизм, пластичность и осмотическую неустойчивость. Хотя по размеру микоплазмы близки к вирусам, они содержат обе нуклеиновые кислоты — РНК и ДНК, обладают собственными системами репликации ДНК, транскрипции и синтеза белка. Микоплазмы окрашиваются по методу Романовского— Гимзы, а также грамотрицательны. Они устойчивы к низким температурам, погибают через 10 минут при 60°С в щелочной среде, через 15 минут — при УФО, через 5 минут — при действии 1%-ного раствора хлорамина или 1%-ного лизола; чувствительны к тетрациклинам, макролидам, линкозаминам, частично к хлорамфениколу, олеандомицину, гентамицину [5]. Микоплазмы — мембранные паразиты, способные к переживанию во внутриклеточных инвагинатах. Это приводит к тому, что клиническое благополучие, наступающее после активной специфической терапии, не всегда сопровождается гибелью возбудителя, а способствует переходу острой формы инфекции в латентную с последующей хронизацией [6,7]. Клинические формы микоплазменных инфекций можно условно разделить на несколько групп: респираторные микоплазмозы; урогенитальные микоплазмозы; суставные формы; смешанные микоплазменно-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации; СПИД-ассоциированный микоплазмоз.. Существует генетическое детерминирование чувствительности организма человека к микоплазмам. Человеческая популяция неоднородна по этому признаку [5,8]. Микоплазмы вызывают как локальные, так и генерализованные процессы. Для этой инфекции типична диссеминация. Так, при патологоанатомических исследованиях детей, погибших от ОРЗ, вызванных M.pneumoniae, в 50% случаев наряду с поражением органов дыхания отмечены изменения в почках, печени, нередко ЦНС. При инфекции урогенитального тракта микоплазмы обсеменяют околоплодные воды, плаценту, их выделяют из тканей легкого мертворожденных детей [9]. Наиболее часто болеют организованные дети 3—14 лет. Инфекция распространяется воздушно-капельным путем, но в основном при длительном тесном контакте (например, в семье или закрытом детском коллективе). Клинические варианты респираторного микоплазмоза включают поражение верхних дыхательных путей (назофарингит, трахеит, бронхит) и легких (пневмонии). Течение заболевания легкое, реже — среднетяжелое. Исследования на добровольцах показали, что инкубационный период составляет 3—11 дней, после которого следует короткий продромальный период продолжительностью до 1 суток и появляются основные симптомы заболевания: сухость, першение и боль в горле, сухой кашель, умеренная головная боль и общее недомогание. Объективно: гиперемия и увеличение фолликулов на задней стенке глотки, субфебрильная температура, редко доходящая до 38°. Кашель, появляющийся в первые дни заболевания, нарастает, становится приступообразным, но остается малопродуктивным в течение 2—3 недель. Если микоплазменная инфекция локализуется только в верхних дыхательных путях, она может самопроизвольно закончиться. В других случаях она может поражать легкие или вызывать ряд внелегочных осложнений. Клинически это проявляется ухудшением состояния, повышением температуры с ознобом и признаками интоксикации: ломотой в суставах и пояснице, головной болью. Часть больных жалуется на разлитую боль в животе, носовые кровотечения, полиморфную сыпь и т.д. При обследовании детей выявляются альбуминурия, микро-гематурия, дистрофические изменения миокарда. В общем анализе крови обнаруживаются нерезко выраженные воспалительные изменения. Микоплазменная пневмония может иметь острое начало с выраженной лихорадкой, продолжающейся до 2 и даже 3 недель, но в большинстве случаев она имеет более вялотекущий характер в сравнении с другими бактериальными пневмониями. Ведущим клиническим симптомом болезни при всех клинических вариантах пневмонии остается длительный, изнуряющий малопродуктивный кашель. Особенность микоплазменной пневмонии — несоответствие физикальных изменений рентгенологическим данным, а также отсутствие эффекта от стартовой антибактериальной терапии, проводимой антибиотиками группы пенициллина или цефалоспоринов. При аускультации лишь на 3—5-е сутки определяется ослабленное дыхание и минимальное количество влажных хрипов. Перкуторно изменения в легких слабо выражены, но рентгенологически пневмония диагностируется легко. Причем микоплазменную этиологию позволяет заподозрить появление тени инфильтрации, которая на всех этапах развития заболевания слабо- или среднеинтенсивная, неоднородная; видна на фоне резко измененного тяжистого легочного бронхососудистого рисунка с диффузным появлением сетчатых и петлевидных элементов [5]. При своевременной адекватной этиотропной терапии микоплазменная пневмония довольно быстро регрессирует клинически, но рентгенологически сохраняется в течение 4—6 недель. Из осложнений респираторного микоплазмоза следует отметить возникновение полиморфной эритемы. Диагностика микоплазменных инфекций. Учитывая неспецифичность клинико-лабораторных данных вышеназванных заболеваний, ведущим в их диагностике следует считать специфическое обследование, цель которого — выявление возбудителя, его антигенов и антител к нему. Для этого используются следующие методы. 1. Микробиологический. Производится посев смывов из носоглотки, мокроты, на специальные питательные среды. 2. Серодиагностика микоплазменной инфекции. Наиболее часто применяется реакция связывания комплемента (РСК). 3. Выявление антигенов микоплазм в биологических средах человека. 3.1. Радиоиммунный анализ — один из самых чувствительных методов иммунологической диагностики. Он выявляет антигены микоплазм в исследуемом материале даже в небольшом количестве. 3.2. Метод прямой, а чаще непрямой иммунофлюо-ресценции используется для быстрого обнаружения антигенов микоплазм в биосубстратах. Результаты учитываются по интенсивности свечения, и ответ может быть выдан через 3—4 ч от момента забора материала. 3.3. В последнее время в экспресс-диагностике появилось новое направление — метод ДНК- и РНК-зондов. Активно разрабатывается также метод полимеразной цепной реакции, который позволяет выявлять микоплазмы даже в тех случаях, когда другими методами возбудитель не обнаруживается. Лечение микоплазменных инфекций. В связи с отсутствием клеточной стенки у микоплазм препараты пенициллинового и цефалоспоринового ряда неэффективны. Для лечения микоплазмоза необходимо использовать макролиды: эритромицин (и его синтетический аналог эрацин): курс лечения не менее 7 дней и еще 2 дня после исчезновения симптомов. Препарат назначается 4 раза в сутки в следующих дозах: детям до 3 мес — 20—40 мг/ кг; от 4 мес до 15 лет (весом до 50 кг) — 30—50 мг/кг; взрослым — 2—4 г; азитромицин (сумамед): курс лечения такой же. Назначается один раз в сутки: в первый день — 10 мг/ кг, в последующие дни — 5 мг/кг. В настоящее время используются и .новые антибиотики этого ряда: аромицин, ровамицин, жозомицин. Кроме того, можно использовать линкозамины, наиболее распространенным из, которых является, клиндамицин (далацин С). Курс — не менее 7 дней и еще, 2 дня после исчезновения симптомов заболевания при микоплазменной пневмонии. Используется в суточных дозировках 8—25 мг/кгв 3~4 приема., В случае острой необходимости при тяжелом течении — до 40 м.г/кг в сутки. У детей старше 8 лет и. взрослых применяют доксициклин. Длительность курса лечения та же. Доксициклин, используется в суточных дозах: в первый день — 4 мг/кг, в последующие дни — 2—4 мг/кг в два приема. Для детей с массой более 50 кг и взрослых: в первый день — 0,4:г, во второй — 0,3 г и еще в течение 6 дней — по 0,2 г., ,: Лечение пневмонии предусматривает проведение поддерживающей терапии, соблюдение постельного режима, прием жаропонижающих средств, поддержание водно-электролитного баланса и другую симптоматическую терапию. При развитии бронхообструктивного синдрома возникает необходимость применять бронхолитики. При выраженных аутоиммунных нарушениях, особенно при развитии бронхиолита, показаны глюкокортикостероиды. Хламидийные пневмонии. В России пневмонии, обусловленные хламидиями, составляют 11% всех непневмококковых пневмоний. В Республике Беларусь 5-15% пневмоний вызваны хламидиями [10,11]. Этиология. Хламидии широко распространены в природе и помимо человека выявлены у более чем 200 видов млекопитающих и птиц. Из рода Chlamydophilia актуальными для человека являются С. trachomatis, С. psittaci и С. pneumoniae. Виды С. trachomatis и С. pneumoniae первично патогенны для человека, С. psittaci - для животных. Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам конъюнктивы, бронхов, бронхиол, легких и мочеполовой системы. Они не являются нормальными представителями микрофлоры человека, их обнаружение всегда говорит об инфекционном процессе. Заболевание, вызываемое С.pneumoniae, получило название пневмохламидиоз. С. pneumoniae обладает рядом свойств, общих для всего рода хламидий, но имеет и некоторые особенности: в РСК дает перекрестные реакции с C.trachomaHs и C.psittaci, но при МИФ отлична от них. Возбудитель малоустойчив во внешней среде. В различных странах антитела к этому виду хламидий выявлялись среди здоровых в 40-70% случаев. Данный вид хламидий обнаруживают примерно у 25% больных ОРЗ [12]. Эпидемиология. Открытие заболеваний, обусловленных С.pneumoniae, было связано с расшифровкой эпидемических вспышек пневмоний, наблюдавшихся в организованных коллективах (интернаты, воинские части) в начале 80-х гг. в Финляндии. Клинические проявления рассматривали как пневмонии пситтакозной этиологии. Вспышки длились несколько месяцев. Заболеваемость отмечалась в возрастной группе 20-49 лет. Источником инфекции служили больные с манифестными и бессимптомными формами патологии. Возбудитель попадает во внешнюю среду с отделяемым из носоглотки при кашле, чихании, разговоре. Механизм передачи возбудителя — воздушно-капельный, заражения – аспирационный. Восприимчивость к инфекции высокая. Существует корреляционная связь между курением и инфицированностью С. pneumoniae. В Финляндии с 1977 по 1985 гг. описаны 4 эпидемические вспышки с заболеваемостью от 60 до 84 на 1000. Инфекция, вызванная С. pneumoniae, наиболее часто регистрируется у мужчин среднего и пожилого возраста, причем заражение происходит в детстве (в густонаселенных районах) или во время службы в армии с дальнейшей тенденцией кхронизации процесса. Через 10-50 лет после первичного инфицирования могут развиться тяжелые осложнения, связанные с поражением сосудов. Входными воротами являются верхние дыхательные пути. В течение 48 часов после заражения полностью обездвиживаются ворсинки эпителия бронхов, чего не наблюдается при поражении респираторного тракта другими хламидиями. Возможно длительное персистирование С.pneumoniae в организме с развитием хронической инфекции в виде бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита [13,14,15]. Клиника. Продолжительность инкубационного периода точно не известна, но исходя из «растянутости» эпидемических вспышек во времени, можно предположить, что он довольно длителен. Заболевания, вызываемые С. pneumoniae, могут протекать в острой и хронической формах. Клинические формы острого процесса: бессимптомная (латентная), назофарингеальная и пневмоническая. Хроническая патология проявляется бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом. Острые формы инфекции чаще встречаются в детском и молодом возрасте, хронические-среди пожилых [16]. Острые формы. Бессимптомная (латентная) форма характеризуется носительством возбудителя при отсутствии клинических проявлений болезни. В первое время процесс можно рассматривать как инапперцептную инфекцию, которая затем переходит в латентную в 70-90% случаев. Это может быть первично-латентное течение, т.е. без предшествующих клинических проявлений, и вторично-латентное - после исчезновения всех клинических и рентгенологических изменений. Продолжительность носительства может быть до года и более. Выделение возбудителя на культуре клеток из носоглоточных смывов возможно даже через год после исчезновения клинических проявлений острых форм болезни. При длительном носительстве возможны рецидивы - как ранние (через 2 недели), так и поздние (через месяцы после нормализации температуры тела), а также формирование хронических форм патологии. Назофарингеальная форма. У 10-15% пациентов инфекция протекает по типу ОРЗ в виде ринита, фарингита. Чаще эта форма встречается у взрослых. Заболевание длится несколько дней, поражение легких при этом отсутствует. Пневмоническая форма начинается остро с повышения температуры тела до 38-39°С, болей в мышцах, суставах, головной боли, иногда першения и болей в горле, насморка. С первых дней появляется сухой кашель, иногда со скудной слизистой мокротой. При аускультации выслушиваются сухие и влажные хрипы. У 85-90% инфицированных рентгенологически определяется мелкоочаговая и/или интерстициальная инфильтрация, которая вначале развивается как односторонняя; в большинстве случаев (около 80%) она прогрессирует в двухсторонний процесс [12,16]. Физикальные признаки поражения легких наблюдаются 7-10 дней; рентгенологические изменения - 12-30 дней. У 25-30% больных отмечается увеличение шейных лимфатических узлов и у 20-25% - явления фарингита. В периферической крови имеет место нейтрофильный лейкоцитоз. Хронические формы. У ряда больных уже в острый период выявляется бронхоспазм. При длительном персистировании возбудителя постепенно развивается хронический астматический бронхит. Аллергизация организма антигенами хламидий при длительном персистировании возбудителя, продукция специфического IgE к C.pneumoniae способствуют возникновению бронхиальной астмы. Установлено, что у 72% больных бронхиальной астмой обнаруживается диагностический титр специфических IgA к C.pneumoniae. При использовании культуральных и серологических методов исследования, а также реакции иммуноблоттинга доказана этиологическая роль C.pneumoniae в развитии бронхиальной астмы, а продукция специфических IgE приводит к возобновлению ее приступов. Не исключается также и влияние вторичной бактериальной флоры на индукцию астматического бронхита или бронхиальной астмы [17]. Из редких заболеваний, причиной которых может быть C.pneumoniae, можно отметить медиастинальный лимфаденит, который успешно поддается лечению макролидами; при этом пациентов рекомендуется обследовать на хламидиоз. Клиническая диагностика заболеваний, обусловленных C.pneumoniae, представляет значительные трудности, так как поражение респираторного тракта другой этиологии имеет сходную клиническую картину. Несколько облегчается дифференциация во время эпидемических вспышек, особенно после этиологической расшифровки первых случаев, тем более что вспышки «растянуты» во времени. Наиболее распространённые методы диагностики — РСК, ИФА, г-ELISA. Следует указать, что чувствительность МИФ составляет 85%, специфичность — 93%; r-ELISA соответственно 98 и 48%. Последний метод определения антител позволяет обнаружить их в самом начале заболевания и может быть использован для ранней диагностики [13]. Для идентификации возбудителя используют культуральные методы, полимеразную цепную реакцию, твердофазный ИФА на основе моноклональных антител, а также микроскопию мазков, окрашенных по Романовскому-Гимзе. Лечение. При бессимптомной форме инфекции (носительство) лечение, как правило, не проводится, и только при возникновении рецидива или формировании хронических форм болезни назначается соответствующая терапия. При легком течении назофарингеальных форм терапию можно ограничить симптоматическими средствами. При средне-тяжелых и тяжелых формах показано этиотропное лечение. Курс должен продолжаться как минимум 10-14 дней, так как короткие циклы не приводят к санации и не препятствуют рецидивированию или хронизации процесса. Препаратами выбора являются макролиды и тетрациклины. Из макролидов рекомендуются макропен (мидекамицин) по 0,4 г 3 раза в сутки (максимальная суточная доза 1,6); рокситромицин (рулид) по 0,15 г 2 раза в сутки, или 0,3 г 1 раз в сутки в течение не менее 12 дней; эритромицин по 0,4-0,5 г 4 раза в день в течение 10-14 дней. Есть сообщения об успешном использовании фторхинолонов — офлоксацина, спарфлоксацина и др. Используют также вибрамицин (доксициклин) по 0,1 г 1-2 раза в сутки; курс лечения — 10-14 дней [11,18,19, 20]. Тяжелый острый респираторный синдром (САРС , «Атипичная пневмония».) Всемирная организация здравоохранения впервые за 10 лет сообщила о появлении "всемирной угрозы" - атипичной пневмонии. По всему миру стали фиксировать заболевших и умерших от этого заболевания, получившего название «серьезного острого дыхательного синдрома», или САРС (severe acute respiratory syndrome – SARS). Чаще всего переносчиками болезни оказывались врачи и туристы. Одной из самых первых жертв стал итальянский доктор Карло Урбани (Dr. Carlo Urbani) - эксперт ВОЗ по инфекционным заболеваниям. Доктор Урбани работал в Юго-Восточной Азии - Камбодже, Лаосе, Вьетнаме. Он идентифицировал новое заболевания у американского бизнесмена, доставленного в больницу, в Ханое. Он впервые быстро распознал, что это заболевание органов дыхания отличается от других известных заболеваний. Постоянно находясь в больнице и исследуя патологический матерал, он способствовал ранней диагностике атипичной пневмонии, что позволило начать глобальный эпидемиологический надзор за заболеванием. Много новых пациентов были диагностированы и изолированы, прежде, чем они могли инфицировать медицинский персонал и других лиц. Доктору Урбани было 46 лет, он был женат и у него осталось трое детей. По мнению специалистов Центров по контролю за инфекционными заболеваниями (CDC, Атланта, США) лидирующая роль в этиологии заболевания принадлежит Coronavirus. Работа по дальнейшей расшифровке этиологического агента, роли других возбудителей в этиологии SARS продолжается. Клиника и лечение . Инкубационный период равен 3-10 дням. Заболевание обычно начинается подостро с недомогания, познабливания, потливости, головной боли, миалгии, першения в горле, сухого кашля, первоначального неустойчивого повышения температуры тела до 38-39°С, реже наблюдается диарея, тошнота, одно-двухкратная необильная рвота. В дальнейшем, в течение нескольких дней указанная симптоматика сохраняется или даже наблюдается кратковременное улучшение с возможной нормализацией температуры тела. При прогрессировании болезни температура тела вновь становится высокой, нарастает слабость, головная боль, у больного появляется чувство «нехватки воздуха», дыхание становится затруднённым, учащённым, больные выражают беспокойство, жалуются на стеснение в груди, сердцебиения. При объективном обследовании в начальном периоде может отмечаться лишь гиперемия слизистых нёба и задней стенки глотки. В период разгара болезни поражаются, главным образом, лёгкие, где обычно в нижне-боковых и задних отделах грудной клетки определяется притупление лёгочного звука при перкуссии, аускультативно на фоне ослабленного дыхания выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы и крепитация. Вследствие нарастающей гипоксии появляется цианоз носо-губного треугольника, отмечается учащение сердечных сокращений, глухость сердечных тонов, возможно падение артериального давления. Больные обычно погибают при явлениях нарастающей лёгочно-сердечной недостаточности. Госпитализация требуется примерно 50% больных, 10-15% нуждаются в искусственной вентиляции лёгких, летальность в среднем составляет 4%. При рентгенологическом исследовании изменения обнаруживаются лишь у части больных в разгаре болезни и характеризуются наличием инфильтратов различной выраженности в периферических отделах лёгочных полей. При прогрессировании болезни инфильтраты увеличиваются, становятся двусторонними. Поражение прикорневых лимфоузлов, распад лёгочной ткани и выпоты в плевральную полость для данного заболевания нехарактерны. При исследовании крови отмечается лейкопения, лимфопения, увеличение относительного числа нейтрофилов, тромбоцитопения, повышение активности лактатдегидрогеназы, аспарагиновой и аланиновой трансаминазы, креатининфосфокиназы, уменьшение концентрации натрия в плазме крови. Напряжение кислорода в крови и насыщение крови кислородом снижается пропорционально тяжести поражения лёгких.Для диагностики первых случаев заболевания решающее значение имеют данные эпидемиологического анамнеза – посещение поражённых районов Юго-Восточной Азии, общение с больными, подозрительными по данной болезни. При обнаружении подозрительного больного его следует госпитализировать в отдельную боксированную палату. Медицинский персонал, обслуживающий больного, должен соблюдать меры защиты от возможного инфицирования – следует пользоваться защитной маской, очками, перчатками и проводить обработку рук дезинфектантами при загрязнении их выделениями больного. Поскольку заболевание относится к числу вновь возникших в самое последнее время, методов его лечения в соответствии с правилами доказательной медицины не существует. Большинство исследователей в очагах болезни рекомендует применение рибавирина (виразол, рибамидил). Препарат не должен назначаться беременным, новорожденным, больным с почечной недостаточностью, лицам с выраженным иммунодефицитным состоянием, декомпенсированными нарушениями гемостаза. Препарат назначается по 8-12 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней. В случаях побочных реакций через 4 дня возможно введение рибавирина в разовых дозах 5-6 мг/кг. В острый период болезни и особенно при тяжёлом течении рекомендуется внутривенное введение рибавирина, тогда как в периоде реконвалесценции и при более благоприятном течении назначается его таблетированная форма. Другие противовирусные препараты (оселтамивир, ганцикловир) применялись лишь в отдельных случаях данного заболевания и их эффект остаётся сомнительным. Исходя из данных литературы препараты интерферона и его индукторов могут оказывать протективное действие при различных короновирусных инфекциях, к которым согласно заключению ВОЗ относится синдром «атипичной пневмонии». Эти препараты при тяжёлом течении могут назначаться одновременно с рибавирином или при отсутствии последнего на местах в качестве основного этиотропного лечения. Показано парентеральное введение альфа-интерферона (реаферон, интрон). Среди индукторов интерферона возможно применение отечественных препаратов – циклоферон, амиксин.В качестве патогенетической терапии больным назначаются кортикостероиды – преднизолон 1мг/кг в день в таблетках или гидрокортизон внутривенно по 4 мг/кг каждые 8 часов в течение одной недели. В случае крайне тяжёлого течения на фоне токсико-инфекционного шока показано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в течение двух дней с последующей гидрокортизонотерапией по вышеуказанной схеме. В отделениях интенсивной терапии с целью дезинтоксикации назначается инфузионная терапия, главным образом кристаллоидными растворами, показано внутривенное медленное введение иммуноглобулинов. При развитии респираторного дистресс – синдрома используются особые режимы искусственной вентиляции, показано интубационное, а в более лёгких случаях и ингаляционное введение препаратов сурфактанта. В процессе интенсивной терапии необходимо контролировать состояние основных параметров гомеостаза и при необходимости применять коррегирующую терапию. Обязательным является проведение кислородотерапии, даже больным, которые не нуждаются в искусственной вентиляции. Китайские врачи обращают внимание на побочные действия аспирина, применяемого в качестве жаропонижающего средства, и не рекомендуют его назначение при температуре ниже 38,5°С. Для поддержания достаточного мочеотделения наряду с оптимальной инфузионной терапией возможно назначение диуретиков, особенно показанных при отёке лёгких. Антибиотики не обладают противовирусным действием на возбудителя «атипичной пневмонии», однако они предотвращают присоединение и активацию собственной бактериальной флоры больного. Их назначение оправдано в случае неясного диагноза и подозрения на пневмонии невирусного происхождения. В очагах «атипичной пневмонии»предпочтение отдавалось антибиотикам широкого спектра действия – бета-лактамам, фторхинолонам, цефалоспоринам, тетрациклинам. В качестве симптоматической терапии больным назначаются противокашлевые и отхаркивающие средства, витамины в повышенных дозах. Больные могут быть выписаны из стационара при условии нормальной температуры тела в течение 7 дней, восстановления функции лёгких, отсутствия в них инфильтратов при рентгенологическом исследовании. Литература. 1. Чучалин А.Г. // Пульмонология. 2000. - №1. - С. 6-11. 2. Байжомартов М. С., Прозоровский С.В., Царевский Л.П. Этиология, патогенез; ускоренная лабораторная диагностика микоплазменной пневмонии,— Алма-Ата: Казахстан, 1988. — 163 с. 3. Войтович Т.Н.,'Рубис И.Г., Тилли Н.А. и др. // Мед. новости. - 1999. - № 1-2. -С. 26-27. 4. Зубков М.Н., Фурлетова Н.М. Микробиологическая диагностика пневмоний. — М.:Агар, 1997. — 13с. 5. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. — М.: Медицина, 1995. — 288 с. 6. Руденко А.В., Кримкевич Е.И., Богдасарова И.В. и др. // Вести. АМН СССР. - 1991. - № 6. - С. 26-30. 7. Hermann R., Gihlmann H:W.H., Regula J.T. et al. //Mikrobielle Evolution und Infektion - 50. Tagung der DGHM und 25. Jahrestagung der DGI. —Einhorn-Presse Verlag GMBH, Reinebek, 1999.- S: 14-18. 8. International organization for inycoplasmology / Intern. Congress (9; 1992). August 2-7, 1992, Ames, Iowa, USA. - Ames, 1992. - 136 P 9. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза. — СПб.: Сотис, 1993. — 231 с. 10. Ремезов А.П., Неверов В.А., Семенов И.В. Хламидийные инфекции (клиника, диагностика, лечение). СПб., 1995. 43 с. 11. Лаптева И.М.// Мед. новости. 2000. №2. С. 44-45. 12. Семенов В.М., Никифоровский Н.К., Томчина А.В. Хланидийная инфекция. Смоленск, 1997.- 171 с. 13. Гранитов В.Н. Хламидиозы. Н.Новгород:НГМА, 2000. 192 с. 14. Karvonen H. et al. The meaning of smoking for Chlamydia pneumoniae seropositivity //Int.J. Epidemical 1994. – V. 23. – №6. - P. 1315 - 1321 15. Sheme-Avni I., Lieterman 0., Chlamydia pneumanial-born with ciliostasis in ciliated bronchial epithelial cells//J. Infecting. Dis. 1995.- V.171. - №5. - P.1274-1278. 16. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю., Чайка И.А. Хламидийная инфекция. СПб., 1996. - С. 48. 17. Mahn D.I., Anttila ]., Saikku P., Assotiation Chlomydia pneumoniae IgA antibodi with resent sumtomatic asthma// Epidemiol. Infecting. 1996. – V.117. - № 3. - P. 513-517. 18. Крыжановский В.Л. Этиотропное лечение респираторного хламидиоза// Инмунопатология, аллергология, инфектология. 2000. №3. С.107. 19. Williams J.D. et al. Comparison of macrolid antibiotics// Y. Antimicrob Chemother. 1993. - P. 11-26. 20. Бова А.А., Крыжановский В.Л. Респираторный хламидиоз//Мед. новости. 2000. №12. С.38-40. ^ Дискуссии о «хронической пневмонии» продолжаются в течение многих лет. В 30-е годы появилась и в течение 40 лет господствовала идея о хронической пневмонии как о стадийно развивающемся заболевании, начинающемуся с острой пневмонии, переходящей в затяжную, затем в хроническую пневмонию. Заболевание постепенно прогрессировало и приводило к тотальному поражению бронхолёгочной системы с возникновением диффузного бронхита, пневмофиброза, эмфиземы, бронхоэктазов и тяжелой дыхательной недостаточности. (И.В.Давыдовский,1944; И.К.Есипова, 1956; Н.С. Молчанов.1967; Ф.Г.Углов,197б). В тот период такое воззрение объяснялось недостатком знаний о сущности многих болезней органов дыхания. Морфологические исследования в ранних стадиях развития патологии производились редко, так как резекционная легочная хирургия находилась на этапе становления. Не обобщен был опыт бронхологических исследований, особенно контрастных. Не было возможности провести клинико-рентгеноморфологические сопоставления, необходимые для накопления опыта по дифференциальной диагностике сходных по клиническому течению болезней. В связи с этим была невозможна современная интерпретация результатов клинических и рентгенологических исследований. Увеличению числа больных с «хронической пневмонией» способствовала также неправильная трактовка острой пневмонии. К ней относили все случаи возникновения воспалительной реакции в паренхиме легкого независимо от предшествовавших патологических изменений в бронхах, легких и других органах. К острой пневмонии относили воспаление не только в анатомически и функционально полноценном легком, но и в паренхиме легкого при хроническом бронхите, гипоплазиях, бронхоэктатической болезни, стенозах бронхов, декомпенсированных болезнях сердца, почек и других органов, т.е. в случаях, когда воспаление в паренхиме являлось следствием прогрессирующего течения основной патологии или одним из признаков ее обострения. В связи с такой трактовкой, переход «острой пневмонии» в хроническую регистрировался у 30-40 % больных (Н.С. Молчанов, 1965. Д.М. Злыдников, 1969). В 60-70 годы широкое развитие получила резекционная легочная хирургия, накопился большой опыт интерпретации данных бронхоскопии и контрастных исследований бронхов, расширились возможности патоморфологов по изучению препаратов резецированных легких в разных стадиях течения болезни. Клинико-рентгено-морфологические и бронхологические сопоставления, проведенные при патологических процессах, сопровождающихся хроническим воспалением в легких, дали возможность выявить критерии их диагностики и выделить нозологические формы. Главным критерием выделения отдельных нозологических форм явилось выявление различий в морфологическом субстрате, который, по мере накопления опыта, стало возможно исследовать не только прямым (гистологическим), но и косвенными методами: клиническими, рентгенологическими, бронхологическими. Был уточнен морфологический субстрат многих процессов, общей особенностью которых является наличие хронического воспаления: хронический об-структивный бронхит, эмфизема, бронхоэктатическая болезнь, хронический абсцесс, гипоплазии легких, врожденные и приобретенные стенозы бронхов. Бронхография явилась основным методом, давшим ясные критерии выделения нозологических форм из «хронической пневмонии». Были сформулированы четкие определения многих болезней, отражающие морфологический субстрат и другие отличительные их признаки. После анализа причин возникновения первичного и вторичного воспаления в паренхиме легкого были даны определения первичной и вторичной пневмонии. Острая первичная пневмония - острый инфекционный неспецифический воспалительный процесс, возникающий в анатомически и функционально полноценной легочной ткани и патогенетически не связанный с патологией других органов и систем. Вторичная пневмония - неспецифический воспалительный процесс, патогенетически связанный с прогрессированием другого легочного заболевания или являющийся одним из проявлений каких-либо заболеваний других органов и систем. Наблюдения за пациентами, перенесшими острую пневмонию, не подтвердили мнения о высокой частоте перехода ее в затяжную и хроническую форму. При ретроспективном анализе материалов обследования больных с «хронической пневмонией» в большинстве случаев не было установлено, что исходным процессом была острая пневмония. Оказалось, что первоначальными процессами являлись чаще всего хронический бронхит и эмфизема, острый абсцесс, бронхоэктатическая болезнь, гипоплазии легких, муковисцидоз, стенозы бронхов. От существовавшего ранее представления о «хронической пневмонии» как о часто встречающемся заболевании пришлось отказаться. Новое представление о «хронической пневмонии» было отражено в определении, сформулированном Н.В. Путовым и З.В. Булатовой (1978), в котором подчеркнуты кардинальные ее признаки, являющиеся основанием для дифференциальной диагностики. К ним относятся: наличие в анамнезе перенесенной острой пневмонии; морфологический субстрат в виде ограниченного пневмофиброза, деформации бронхов и периодически возникающей воспалительной инфильтрации в зоне пневмофиброза; наличие обострений хронического воспалительного процесса. Ограничение понятия «хроническая пневмония» четко очерченным морфологическим субстратом привело к тому, что число больных с этим диагнозом значительно уменьшилось и составило не более 1-2% (А.Н. Губернскова, Е.А. Раков, 1975). Однако имеются основания считать, что даже в узком понимании «хроническая пневмония» как нозологическая форма сохраняет свои позиции только потому, что патогенез этого заболевания интерпретируется не совсем точно. Считается, что дезорганизация морфологических структур в зоне локального пневмофиброза является основным фактором, поддерживающим хронический воспалительный процесс в бронхах и паренхиме. Но для разработки принципов профилактического лечения необходимо установить, какие патогенетические факторы инициируются пневмофиброзом, в какой последовательности они возникают и к каким изменениям приводят. Механизм развития и прогрессирования хронического воспалительного процесса в зоне пневмофиброза удалось проследить детальнее. Нами проанализированы материалы обследования 32 больных, обратившихся повторно с признаками хронического воспалительного процесса в легких через 3-12 месяцев после перенесенных лобарных пневмоний. При рентгенологическом исследовании у всех пациентов в ранее пораженной доле выявлялся выраженный фиброз с уменьшением ее в объеме и нарушением вентиляции. При бронхоскопии в бронхах фиброзно-измененной доли у всех отмечен эндобронхит, который у 21 человека переходил на бронхи соседних долей. При бронхографии у всех 32 больных в фиброзной доле выявлена деформация бронхов, отсутствие мелких бронхиальных ветвей, облитерация («обрубленность») субсегментарных бронхов, у 24 в бронхах фиброзной доли обнаружены цилиндрические бронхоэктазы. Наблюдения показали, что обострения воспалительного процесса и вышеперечисленные патологические изменения не возникают при незначительно выраженных постпневмонических фиброзах с минимальными нарушениями вентиляции. В случаях, когда пневмосклероз и связанное с ним нарушение региональной вентиляции бывают резко выраженными, они становятся пусковыми механизмами, неизбежно вызывающими последовательное присоединение других патогенетических факторов, приводящих к возникновению и прогрес-сированию хронического воспалительного процесса. 1. При нарушении региональной вентиляции прекращается движение воздуха в бронхах пораженных сегментов и выключается главный фактор самоочищения бронхов - кинетическая энергия выдыхаемого воздуха. 2. В бронхах скапливается бронхиальный секрет и активизируется условно-патогенная инфекция. Возникает латентно текущий хронический эндобронхит, который имеет тенденцию к распространению. Воспалительный процесс локализуется в бронхах 3-4-5-6 порядка, так как более мелкие бронхи, как показывают контрастные исследования, облитерируются еще при острой пневмонии (А.Н. Кокосов, З.В. Булатова, 1976). Поэтому хроническое воспаление из бронхов практически не переходит на фиброзную паренхиму пораженной доли. Таким образом, хронический воспалительный процесс, развившийся после неполноценного излечения острой пневмонии, по морфологическому субстрату представляет собой не «хроническую пневмонию», а локальный хронический бронхит. Следовательно, «хроническая пневмония», даже в узком понимании, не существует, она трансформировалась в локальный хронический бронхит. Локальный хронический бронхит в цирротически измененной верхней доле развивается редко, так как из бронхов верхней доли легче происходит отток бронхиального секрета. При нижнедолевой локализации цирроза в пораженной доле в связи с нарушением вентиляции самоочищение бронхов значительно затруднено и хронический локальный бронхит развивается всегда. В развитии учения о «хронической пневмонии» тенденция к сужению этого понятия явилась благоприятной основой для выделения новых нозологических форм и разработки дифференцированных лечебных мероприятий. В этой связи следует отметить, что в трактовке «хронической пневмонии», данной в руководствах по пульмонологии, сделаны ограничения этого понятия лишь в отношении объема поражения легкого. Что касается патолого-анатомического субстрата болезни, то, как и прежде, к нему относят не только пневмосклероз и деформацию бронхов, но, к сожалению, и бронхоэктатические изменения. Действительно, пусковой механизм (фиброз и нарушение вентиляции), поддерживающий хроническое воспаление, не устраним, поэтому хронический локальный бронхит приобретает рецидивирующее, прогрессирующее течение. Происходит постепенное рубцовое перерождение стенок воспаленных бронхов, рубцовая ткань легко подвергается растяжению, неизбежно формируются бронхоэктазы, которые в плохо вентилируемой доле возникают через 2-12 месяцев. Бронхоэктазы представляют собой качественно новый морфологический субстрат. С их появлением отягощается характер течения болезни, ухудшается прогноз, изменяется лечебная тактика. Поэтому на данном этапе должен быть установлен диагноз бронхоэктатической болезни. Следовательно, локальный хронический бронхит - процесс преходящий, через короткий промежуток времени он трансформируется в бронхоэктатическую болезнь. В связи с этим диагноз локального хронического бронхита ставится редко. Больные чаще попадают в поле зрения пульмонолога, когда на фоне прогрессирующего эндобронхита у них уже возникли бронхоэктатические изменения. Чтобы предвидеть развитие локального хронического бронхита и предотвратить возникновение бронхоэктатической болезни, необходимо четко оценивать исходы терапии острой пневмонии и соответственно этому проводить дифференцированное дальнейшее наблюдение и лечение. Существует два исхода излечения острой пневмонии, которые должны быть зафиксированы при выписке в виде диагноза. Первый исход - полное излечение. Такой исход регистрируется в случаях, когда устранены клинические симптомы болезни, при рентгенологическом исследовании воспалительная инфильтрация в легких не определяется, на месте бывшего воспаления уменьшения объема легочной ткани нет, фиброзные изменения отсутствуют или очень незначительны, следовательно, вентиляционная функция восстановилась. При таком исходе отсутствуют патогенетические факторы развития локального хронического бронхита. Второй исход - клиническое излечение. Он регистрируется, когда устранены клинические симптомы, рассосалась воспалительная инфильтрация, но в легком на месте бывшего воспаления сформировался грубый фиброз с уменьшением объема легочной ткани и нарушением вентиляции. При таком исходе в бронхах плохо вентилирующейся доли отсутствует движение воздуха, поэтому нарушаются процессы самоочищения, что приводит к развитию локального хронического бронхита. В педиатрической практике имеются существенные трудности при трактовке характера рецидивирующего воспалительного процесса в бронхах и легких у детей. Отношение площади поверхности тела к массе тела у ребенка значительно больше, чем у взрослого, а способность к контролю за теплорегуляцией снижена, поэтому у детей так велика вероятность переохлаждения и развития респираторных заболеваний, которые часто приобретают рецидивирующее течение. Еесли у ребенка регистрируют многократные эпизоды острого бронхита и неоднократные бронхопневмонии, следует ли ставить диагноз хронического бронхита или хронической пневмонии? Рост и дифференцирование бронхов и паренхимы легкого, продолжающиеся до 18-летнего возраста, являются существенным фактором, препятствующим накоплению необратимых фиброзных изменений при воспалительных заболеваниях органов дыхания. Поэтому можно утверждать, что у ребенка каждое обострение воспалительного процесса происходит в анатомически изменившихся (обновленных) бронхах и паренхиме. Поэтому каждую очередную вспышку воспалительного процесса можно трактовать как острый рецидивирующий бронхит или острая рецидивирующая пневмония. Трактовка характера воспалительного процесса зависит от того, успевают ли регенеративные процессы и возрастная анатомическая дифференцировка компенсировать до очередного обострения последствия предыдущего воспалительного процесса. Если да, что бывает при редких обострениях, то переход в хроническую форму не регистрируется, ребенок со временем «перерастает» свою болезнь, адаптируется и становится здоровым. Если последствия часто возникающих обострений не компенсируются, то воспалительный процесс переходит в хроническую форму, приводит к фиброзной дегенерации бронхов и паренхимы и прогрессирует под воздействием тех же патогенетических механизмов, что и у взрослых и приводит к тем же исходам вплоть до развития бронхоэктатической болезни. Появление признаков фиброза и уменьшение части легкого в объеме у часто болеющего ребенка должно являться показанием к бронхографии, которая даст достаточную информацию об анатомическом состоянии бронхов и поможет в трактовке характера патологии. Локальный хронический бронхит, возникающий после острой пневмонии, закончившейся циррозом и нарушением региональной вентиляции, среди других заболеваний, сопровождающихся хроническим неспецифическим воспалением в бронхах, имеет небольшой удельный вес (1-2%). У большей части больных диагностируются другие заболевания. К ним относятся: хронический обструктивный бронхит; диффузные эмфиземы; бронхоэктатическая болезнь; кистозная или простая гипоплазия; врожденные и приобретенные стенозы бронхов; хроническая гнойная деструкция легких; бронхиальная астма с выраженным бронхитическим компонентом; облитерирующий бронхиолит; муковисцидоз; пневмоциррозы различной этиологии; паракан-крозные воспалительные процессы; внутрибронхиальные доброкачественные опухоли. Характерное для всех перечисленных болезней хроническое воспаление с преимущественным поражением бронхов вызывает появление сходных клинических симптомов: кашель, выделение мокроты, одышка. При рентгенологическом исследовании также выявляются однотипные симптомы в виде уменьшения объема части или всего легкого, пневмосклероза, эмфиземы. Эти клинические и рентгенологические признаки служат показанием для комплексного бронхологического исследования (бронхоскопия и бронхография), которое является основным методом диагностики, позволяющим выявить различия в морфологическом субстрате и установить диагноз. При бронхоскопии могут быть обнаружены патологические изменения в крупных бронхах: эндобронхиты, стенозы, опухоли. При бронхографии выявляется патология в бронхах среднего калибра: бронхоэктазы, кисты, гипоплазия бронхов. При локальных патологических процессах, когда поражение не выходит за пределы одной-двух долей, показано радикальное хирургическое лечение. Однако в связи с несвоевременной диагностикой или изначально обширным поражением более чем у половины больных патологический процесс оказывается распространенным. При всех перечисленных выше заболеваниях хронический воспалительный процесс прогрессирует через распространение воспаления по бронхам снизу вверх. 1. Инфицированный бронхиальный секрет из бронхов пораженной доли забрасывается в бронхи соседней и нижней доли противоположного легкого, вызывая развитие эндобронхита и вторичные пневмонии, которые имеют малосимптомный характер течения с периодическими обострениями. 2. Происходит постепенное фиброзное перерождение паренхимы легкого с нарушением вентиляции, что ведет к выключению процессов самоочищения бронхов и ускоряет прогрессирование. Таким же образом воспаление переходит на бронхи верхних долей. Наблюдения показали, что за 10-15 лет локальный патологический процесс с поражением бронхов одной доли постепенно переходит на бронхи всех долей и становится распространенным. При изначально диффузных процессах воспалительной природы (хронический бронхит, эмфизема; бронхиальная астма) постепенно нарастающие фиброзные и деструктивные изменения возникают одновременно в стенках всех бронхов и в альвеолах, ведут к развитию необратимой обструкции. Следствием этого является нарушение вентиляции и процессов самоочищения бронхов, что также заканчивается присоединением бактериального воспаления и развитием вторичных бронхоэктазов преимущественно в нижних долях. Результатом такого неуклонного прогрессирования хронического воспалительного процесса в бронхах и паренхиме, независимо от характера первоначального заболевания, является тотальное поражение всех бронхиальных и легочных структур обоих легких с развитием тяжелой дыхательной недостаточности. Таким образом, как и в прежние годы, тотальные хронические неспецифические воспалительные процессы с тяжелой дыхательной недостаточностью являются часто встречающейся патологией. Среди учтенных больных с ХОБЛ они составляют 20-30%. Морфологическим субстратом такой патологии является экссудативное и гнойное воспаление в бронхах, облитерация мелких бронхов, бронхоэктазы, выраженный фиброз в стенках бронхов, фиброзная и эмфизематозная дегенерация легочной ткани. На этом фоне часто возникают осложнения в виде плеврита, эмпиемы, гнойно-некротических деструкции легких. Этот патологический процесс и по происхождению, и по морфологическому субстрату ничего общего с «хронической пневмонией» не имеет, поэтому он должен иметь другое название. Анализируя мнения европейских и российских пульмонологов, А.Г. Чучалин (1998) указывает, что для названия этой далеко зашедшей патологии чаще всего используется термин «хроническая обструктивная болезнь легких». Учитывая преимущественное поражение бронхов при этом процессе и наличие необратимой обструкции, этот термин можно считать приемлемым. Но при этом не отражен важнейший субстрат этой патологии - наличие бактериального, прогрессирующего по бронхам гнойного воспаления. Кроме того, этот термин, применяемый во множественном числе («хронические обструктивные болезни легких»), давно уже используется для обозначения группы обструктивных заболеваний в легкой и средне-тяжелой стадиях течения (хронический обструктивный бронхит, диффузные эмфиземы, бронхиальная астма). Поэтому может быть уместно обозначение терминальной стадии прогрессирования всех ХНБОД (локальных и диффузных) термином «хроническая гнойно-обструктивная болезнь легких». Сущность патологического процесса, отраженная в данном термине, ничем не отличается от той, которая подразумевалась под «хронической пневмонией» в IV стадии течения (Минская и Тбилисская классификации). Может сложиться впечатление, что ничего не изменилось, кроме терминологии. С таким утверждением согласиться нельзя. За прошедшие 30 лет сложилось более полное представление о начальных клинических, рентгенологических, бронхологических проявлениях заболеваний, входящих в ХНБОД. Известны причины и патогенез большинства из них. Сформулированы показания к бронхологическим исследованиям, базирующиеся на клинических и рентгенологических симптомах. Определены эпидемиологические, клеточные биомаркеры некоторых заболеваний. Изучены общие патогенетические механизмы развития и прогрессирования хронического воспалительного процесса. Руководствуясь этими данными, пульмонологи получили возможность провести действенные мероприятия по предотвращению развития некоторых заболеваний (локальный хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, бронхоэктатическая болезнь, хронический абсцесс). Пульмонологи научились контролировать течение патологии и не допускать обострений и прогрессирования тех заболеваний, предотвратить развитие которых еще нет возможности (врожденные заболевания легких, бронхиальная астма). В ряду последовательно возникающих, взаимодействующих патогенетических факторов (фиброз и эмфизема, нарушение вентиляции, самоочищения бронхов, задержка бронхиального секрета и его инфицирование, хронический бактериальный эндобронхит, рубцовое перерождение стенок бронхов, бронхоэктазы) имеется только один, на который можно эффективно воздействовать с целью прерывания прогрессирования хронического воспалительного процесса. Это задержка бронхиального секрета в бронхах и его инфицирование. В комплексе применяемых лечебных мероприятий главным при всех ХНБОД должно быть бронхосанационное лечение (интратрахеальные инстилляции, введение санирующих растворов через назотрахеальный катетер), которое должно проводиться 2-3- недельными курсами 4-6 раз в год. Соответственно особенностям патогенеза исходной формы ХНБОД должна назначаться и другая предусмотренная патогенетическая терапия. Опыт профилактичекого бронхосанационного лечения 220 больных в процессе диспансерного наблюдения показал высокую его эффективность. Организация такого профилактического лечения не потребует существенных затрат, она отражена в журнале «Медицинская панорама», 2000, №3. Литература 1. Давыдовский И. В.// Тр. 4 пленума больничного совета Наркомздрава СССР. Горький, 1944. - С. 122-130. 2. Есипова И.К. Вопросы патологии хронических неспецифических воспалений легких. М.: Медгиз, 1956. 3. ЗлыдниковД.М. Хронические пневмони. Л.; Медицина, 1969. 4. Кокосов А. И., Булатова 3.В.// В кн.: Основы пульмонологии. Под ред. А.Н. Кокосова. - М. - 1976. 5. Молчанов Н.С. Острые пневмонии. Л.: Медицина, 1965. 6. Молчанов Н.С. // В кн.: Морфология, физиология и патология органов дыхания. Л .- 1967. - С. 152-157. 7. Полушкина А.Ф., Филимонова Г.П., Гурина Г.П. и др. //Эпидемиология неспецифических заболеваний легких и организация пульмонологической помощи в СССР. Л., 1980. - С. 47-48. 8. Путов Н.В, Булатова З.В. // В кн.; Руководство по пульмонологии. Л. - 1984. 9. Углов Ф.Г. Патогенез, клиника и лечение хронической пневмонии. - М.:- 1976. 10. ЧучалинА.Г. // В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. /Ред. А. Г. Чучалин/. - М. - 1998.- С. 9-10. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям